mRNA疫苗技术概述及新型冠状病毒肺炎mRNA疫苗的研究进展

mRNA疫苗技术的发展受到分子本身不稳定、自身免疫原性高以及体内递送效率低等因素的限制,经过30多年的研究,近年来随着其稳定性、高效传递系统方面的技术日趋成熟,肿瘤和传染病mRNA疫苗研究进展明显。与传统疫苗技术相比,该技术可诱导机体产生体液免疫和细胞免疫,疫苗生产工艺简单、研发周期短、成本低,便于标准化生产,适用于大流行疾病和传染病暴发流行期间的疫苗开发和生产,是一种应用前景广阔的疫苗。在当前新型冠状病毒肺炎全球大流行的背景下,本文从mRNA疫苗的特征、疫苗递送系统入手,结合新型冠状病毒肺炎mRNA疫苗的研究现状进行了分析和阐述,以期为后续的mRNA疫苗研究开发提供参考依据。     

针对新型冠状病毒的DNA疫苗研究进展

新型冠状病毒肺炎引发的疫情对全球公众健康构成了严重威胁,全球新型冠状病毒疫苗研发正在从多条技术路线向前积极推进。核酸疫苗继传统减毒疫苗、灭活疫苗和基因工程亚单位疫苗之后被行业内称为"第三代疫苗技术",包括DNA疫苗和m RNA疫苗,各有优势。本文回顾了DNA疫苗的发展简史,经过十几年的改进,DNA疫苗递送效率大幅度提升,尤其在应对严重急性呼吸综合征(SARS)、高致病性流感、中东呼吸综合征(MERS)、寨卡热(ZIKA)、裂谷热等突发性传染病方面,DNA疫苗在临床中的初步效果得到了验证。本综述旨在讨论对抗传染病大流行的DNA疫苗的研制,尤其是对新型冠状病毒DNA疫苗的设计、优化、安全性和有效性等方面的考虑,并提出DNA疫苗技术需要提升的方向。     

纳米递送系统在mRNA肿瘤疫苗中的研究进展

肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗中极具发展前景的治疗策略之一,其通过递送肿瘤抗原促进抗原递呈过程,进而激活抗肿瘤免疫反应。信使RNA (messenger RNA, mRNA)疫苗是一种新型疫苗,通过向体内递送特定抗原的mRNA序列并表达相应抗原蛋白,从而激活机体免疫系统达到免疫治疗的目的。mRNA疫苗与传统疫苗相比具有生产周期短、有效性高和免疫原性强等优势,近年来mRNA疫苗在肿瘤免疫治疗中的应用引起广泛关注,但mRNA的不稳定性和低递送效率限制了其应用。纳米递送系统能有效解决mRNA疫苗递送的难题,极大地促进mRNA肿瘤疫苗的研究进程和临床应用,已成为mRNA疫苗研究的热点。本文对mRNA肿瘤疫苗进行介绍,重点对纳米递送系统在mRNA肿瘤疫苗中的应用进行综述,以期为mRNA肿瘤疫苗高效递送及肿瘤免疫治疗提供新思路和新方法。     

应用于mRNA疫苗的非病毒载体递送系统研究进展

核酸疫苗相较传统疫苗,能诱导更加全面、持久的免疫应答反应,且易于快速生产。其中,mRNA疫苗抗原设计精确,耐受性良好,免疫应答强烈,表达机制比DNA疫苗更为安全和简单,具有十分广泛的应用前景。然而,mRNA疫苗稳定性较差,且难以穿过细胞膜,设计能够保护mRNA疫苗并将其运送到靶细胞发挥作用的递送系统至关重要。综述目前应用于mRNA疫苗体内递送的脂质、聚合物、肽类及其他非病毒载体和（或）递送系统的特点及研究现状,并对其研究前景进行展望。     

三款mRNA疫苗制备工艺技术分析

与传统的灭活疫苗相比,mRNA疫苗免疫原性强,可同时激活体液免疫和细胞免疫,另外还具有开发周期短、广谱性、成本低和可大规模快速量产等优势,可有效应对突发性、变异快以及大规模的疫情。作为一种新的疫苗开发路径,mRNA疫苗在技术工艺上有很多新的特色和挑战。该研究以Pfizer/BioNTech公司的mRNA疫苗BNT162b2、Moderna公司的mRNA-1273,以及国内多家单位联合开发的ARCoV这3款新型冠状病毒疫苗为例,从抗原选择、核苷修饰及脂质体纳米颗粒(LNP)制剂制备等方面,对mRNA疫苗的开发设计和制备工艺进行了梳理分析,并讨论了当前面临的挑战和未来的发展方向,旨在为mRNA疫苗技术的开发和应用提供参考。     

基于脂质载体的mRNA疫苗递送系统研究进展

转录信使RNA（mRNA）具有安全有效的蛋白质表达谱,在遗传病新疗法、表达功能性蛋白和抗体、疫苗或基因编辑的开发上具有良好的应用前景。随着病原生物学与免疫学的发展,mRNA疫苗凭借其高效性与稳定性而愈发被重视。目前,有效的体内递送手段是mRNA疫苗所面临的较大挑战,脂质载体的mRNA疫苗递送系统具有靶向性强、包封率高、细胞亲和性好的特点,部分脂质载体能够使mRNA疫苗在体内以非侵入性的方式进行靶向递送。从mRNA疫苗递送的主要难点、脂质载体在mRNA疫苗递送中的研究现状以及针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的mRNA脂质载体疫苗开发进展,共3个方面总结了目前基于脂质载体的mRNA疫苗递送系统研究进展,并对未来的基因疫苗递送系统研究方向进行展望。     

新型冠状病毒肺炎疫苗研究进展概述

摘要：新型冠状病毒（SARS-CoV-2）自发现以来就引起了人们的广泛关注,其感染引发的肺炎（COVID-19）疫情在多国发生,SARS-CoV-2对全球公共卫生安全造成了巨大威胁。目前COVID-19病理机制尚不明确,尚未有治疗COVID-19的特效药物,科学认识SARS-CoV-2和尽快研制针对该病毒的有效疫苗成为近期的研究热点,部分疫苗已进入Ⅲ临床试验阶段。本文主要从SARS-CoV-2的病原学特性、感染机制及其疫苗研究现状等方面进行综述,以便为其后续研究及防治提供参考。     

呼吸道黏膜免疫及其疫苗设计

呼吸道感染是全球公共健康问题,特别是新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）的大流行给全球带来重大生命健康威胁。接种疫苗是预防这一问题的安全、有效且便捷的方式,而经呼吸道黏膜接种疫苗后能在病原体侵入位点提供独特的免疫保护效果。综述将围绕呼吸道黏膜结构及其免疫学机制和呼吸道黏膜疫苗开发的困难,结合COVID-19疫苗开发带来的启示,介绍如何利用佐剂和递送系统设计出效果理想的呼吸道黏膜疫苗。     

新型冠状病毒肺炎疫苗的临床试验研究进展

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大流行推动了COVID-19疫苗的研发速度.目前,已有99个COVID-19疫苗处于临床评价阶段,其中22个已进入临床Ⅲ或Ⅳ期,许多疫苗已获紧急使用授权.本文对COVID-19疫苗的临床试验开展情况进行综述,旨在加深人们对COVID-19疫苗有效性和安全性的认识.     

新型冠状病毒疫苗的研发进展

由新型冠状病毒引起的新型冠状病毒肺炎大流行是严重威胁人类健康的全球重要公共卫生问题,而接种新型冠状病毒疫苗无疑是阻断该病毒传播的有效手段.因此,目前各国均在致力于新型冠状病毒疫苗的研发和/或推广接种.本文就各类新型冠状病毒疫苗的研发现状和今后研究方向作一概述.     

基于mRNA疫苗产品生产技术探讨监管检查关注要点

目的:探讨提升商业化mRNA疫苗生产质量水平以降低风险、提升获益,确保疫苗生产过程符合法规要求,并推进监管领域相关标准、技术指南的完善.方法:通过分析mRNA疫苗生产技术特点,梳理mRNA疫苗产品各个生产环节中的质量风险点,综述相关领域研究进展,并探讨mRNA疫苗生产现场监管检查的一些要点.结果 与结论:mRNA疫苗生...     

新型冠状病毒肺炎疫情视角下全球疫苗扩产模式对我国疫苗监管创新的启示

本研究旨在识别助推我国疫苗产业国际化进程的法规路径,完善现有疫苗乃至生物制品的注册和生产监管法规,促进我国的疫苗产业的发展,助力全球团结抗疫。通过文献调研,分析mRNA、腺病毒载体等疫苗的生产工艺流程特点,对新型冠状病毒肺炎疫苗生产和技术转移的模式进行研究,对美欧法律法规指南支持快速扩大产能的法规路径进行分析。通常在监管体系互认国家或者地区,疫苗上市许可持有人如果需在短期内迅速扩大疫苗产能,一般采取将疫苗原液的生产场地、灌装和包装场地进行全部委托或者部分委托的扩产路径。在监管体系差异较大的不互认国家或者地区,持有人扩产通常选择技术转让路径。我国应尽快建立允许疫苗等生物制品分段生产的法规路径,建立与国际监管规则一致的生产场地变更管理程序,为未来采用更为经济、高效的疫苗产能扩大方式做好法规路径准备。     

不同条件对RiboGreen法检测mRNA疫苗中mRNA含量的影响

目的 探讨RiboGreen法检测mRNA疫苗中mRNA含量可能的影响因素。方法 在不同裂解液浓度、裂解时间、样品稀释浓度和参比品条件下,使用RiboGreen荧光染料法对不同生产工艺的mRNA疫苗的mRNA含量进行检测。结果 在裂解液为0.1%〜2.5% Triton X-100、裂解5〜30 min、样品稀释至mRNA含量0.5〜1.5 μg/ml时,mRNA含量检测结果的差异无统计学意义;不同参比品序列下样品mRNA含量检测结果差异有统计学意义。结论 根据检测样品的mRNA含量的回收率,初步确定了mRNA疫苗中mRNA含量检测的最适条件。     

Difference in the lipid nanoparticle technology employed in three approved siRNA (Patisiran) and mRNA (COVID-19 vaccine) drugs

Nucleic acid therapeutics are developing into precise medicines that can manipulate specific genes. However, the development of safe and effective delivery system for the target cells has remained a challenge. Lipid nanoparticles (LNPs) have provided a revolutionary delivery system that can ensure multiple clinical translation of RNA-based candidates. In 2018, Patisiran (Onpattro) was first approved as an LNP-based siRNA drug. In 2020, during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak, LNPs have enabled the development of two SARS-CoV-2 mRNA vaccines, Tozinameran (Comirnaty or Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine) and Elasomeran (Spikevax or COVID-19 vaccine Moderna) for conditional approval. Here, we reviewed the state-of-the-art LNP technology employed in three approved drugs (one siRNA-based and two mRNA-based drugs) and discussed the differences in their mode of action, formulation design, and biodistribution.     

mRNA vaccines: Past,present, future

mRNA vaccines have emerged as promising alternative platforms to conventional vaccines. Their ease of production, low cost, safety profile and high potency render them ideal candidates for prevention and treatment of infectious diseases, especially in the midst of pandemics. The challenges that face in vitro transcribed RNA were partially amended by addition of tethered adjuvants or co-delivery of naked mRNA with an adjuvant-tethered RNA. However, it wasn't until recently that the progress made in nanotechnology helped enhance mRNA stability and delivery by entrapment in novel delivery systems of which, lipid nanoparticles. The continuous advancement in the fields of nanotechnology and tissue engineering provided novel carriers for mRNA vaccines such as polymeric nanoparticles and scaffolds. Various studies have shown the advantages of adopting mRNA vaccines for viral diseases and cancer in animal and human studies. Self-amplifying mRNA is considered today the next generation of mRNA vaccines and current studies reveal promising outcomes. This review provides a comprehensive overview of mRNA vaccines used in past and present studies, and discusses future directions and challenges in advancing this vaccine platform to widespread clinical use.     

免疫功能紊乱人群接种新型冠状病毒疫苗需注意的问题

免疫功能紊乱人群包括先天性和获得性免疫缺陷、自身免疫性疾病和过敏反应性疾病患者。这类人群不仅对新型冠状病毒更易感,而且感染后更易重症化,病死率更高。因此若无绝对禁忌症,应积极接种新冠病毒疫苗。在中国上市并可及的新冠病毒疫苗包括灭活疫苗、基因重组亚单位蛋白疫苗和腺病毒载体疫苗,它们各有优劣。但从有限的循证医学证据看,灭活疫苗的免疫保护效果和不良反应方面的表现更优,目前似可优先推荐。免疫紊乱人群接种前,应该由多学科医生分别或联合评估;接种疫苗过程中需重点注意几方面的问题,如防护措施不能因为接种疫苗而松懈、基础疾病的治疗不可终止、接种后要严密监测不良反应;另外,照护免疫功能紊乱患者的工作人员或家人应接种疫苗。     

新型冠状病毒疫苗相关的皮肤不良反应分析

目的探讨巢湖市接种新型冠状病毒疫苗(新冠疫苗)后皮肤不良反应( CADRs)的发生情况。方法选取 2021年 1― 12月在安徽医科大学附属巢湖医院就诊的接种新冠疫苗后发生 CADRs病人 270例,并对其临床资料进行统计分析。结果 270例 CADRs病人中男 112例( 41.48%)女 158例( 58.52%)年龄范围为 4~90岁,年龄( 44.04±21.41)岁; CADRs发生时间主要集中在新冠疫苗接种后7d内(216例,8,0.0%); CADRs类型,主要包括荨麻疹( 85例, 31.48%)、接种部位局部红肿( 80例,29.63%)、非特异性皮疹( 78例, 28.89%)等;根据药物不良反应关联度评价,将皮疹表现类型分为很可能、可能及不明确三种,其中很可能的皮疹( 80例, 29.63%)、可能( 177例, 65.56%)、不明确( 13例, 4.81%)。根据引起皮肤不良反应的疫苗种类分为灭活疫苗( 142例, 52.60%)、重组疫苗( 128例, 47.40%);引起 CADRs的新冠疫苗接种剂次以第 1剂次居多( 178例, 65.92%)。结论接种新冠疫苗后发生的 CADRs中,以接种灭活疫苗多见,第 1剂次居多,多见于中年女性,临床症状以荨麻疹表现最常见。所有病人经有效治疗均痊愈,且不遗留后遗症。应正确看待疫苗接种引起的 CADRs,鼓励全员积极接种疫苗,共筑免疫屏障。     

Early clinical trial data and real-world assessment of COVID-19 vaccines: Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists

As of August 2021, there were three COVID-19 vaccines available in the United States for the prevention of coronavirus 2019 (COVID-19). The purpose of this narrative review is to examine the early experience from the Emergency Use Authorization (EUA) of BNT162b2 (Pfizer, Inc./BioNTech), mRNA-1273 (Moderna, Inc.), and Ad26.COV2.S (Johnson and Johnson/Janssen Global Services, LLC) through July 2021. The EUA data from the clinical trials have largely been corroborated by real-world effectiveness investigations post-authorization. These studies indicate that immunity is obtained within 2 weeks post-vaccination and may endure for 6 months. The immunity conferred by the vaccines may also be effective against SARS-CoV-2 variants of concern. Additionally, populations not included in the emergency use authorization studies may also benefit from vaccination. This look back at the initial clinical experience can be used by the global community to inform and develop COVID-19 vaccine programs.