心脏移植术后环孢素A血药浓度监测与临床疗效关系的研究

 目的 研究心脏移植患者术后环孢素A血药浓度与临床疗效之间的关系,提高患者用药的有效性和安全性。方法 回顾性分析27例心脏移植受者458例次血药浓度监测结果,将心脏移植患者分为3组：正常组、毒性组、排斥组,统计各组间血药浓度的差异,并以是否发生排斥反应及毒性反应分组讨论术后不同时期在患者发生急性排斥反应或药物毒性时血药浓度的变化。结果 术后初期体内环孢素A血药浓度变化趋势具有不可预测性;正常组与毒性组、排斥组间平均谷浓度（ρ₀）和峰浓度（ρ₂）比较均有显著性差异;毒性组与非毒性组间、排斥组与非排斥组间的ρ₀在心脏移植术后多数时间段比较均无显著性差异,而ρ₂在术后多数时间段各组间比较均有显著性差异,且ρ₂能够预测吸收不良的病例,表明监测ρ₂比ρ₀更具临床价值。结论 环孢素A血药浓度监测可以指导临床合理用药,以ρ₂为监测点能更有效地预防急性排斥反应、毒性反应及调整给药剂量,比ρ₀更具有科学性和敏感性,同时应结合患者的临床表现,实施个体化用药方案,使心脏移植术后患者能获得满意的免疫抑制治疗效果。     

有限采样法估算口服环孢素微乳剂的生物等效性

 目的建立有限采样法估算环孢素(CsA)的药动学参数ρ_max和AUC_0-t,并对两种CsA微乳制剂进行生物等效性评价。方法采用2周期双交叉的试验设计,20名健康志愿者po CsA微乳参比制剂和受试制剂500 mg。高效液相色谱法测定各采样时间点CsA的血药浓度。以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,以稀疏血药浓度数据点建立多元回归数学模型,估算ρ_max和AUC_0-t。内部验证采用Jacknife法,外部验证以受试制剂数据和MonteCarlo法生成的模拟数据进行。最后采用参数的模型估算值进行生物等效性评价,并与经典方法比较。结果2个和3个血药浓度数据点预测的药动学参数回归模型的线性关系较好(r²>0.85),内部和外部验证表明,给药后1.5和6 h血药浓度(ρ_1.5,ρ₆)估算ρ_max的准确性较好,ρ_1.5,ρ₆,ρ₁₂估算AUC_0-t的准确性较好(平均预测误差<4%、平均绝对误差<8%、标准差<10%),有限采样法评价生物等效性与经典生物等效性研究方法的评价结果无显著性差异(P<0.05)。结论有限采样法估算口服CsA微乳制剂生物等效性是可行的,为该法应用于体内药动学个体差异较大的药物生物等效性研究提供有利的证据。     

2小时环孢素A血药浓度是预测移植肾排异反应的敏感指标

 目的探讨环孢素A服药后2 h的血药浓度(c₂)与临床排异及生化指标的关系。方法 选择本院58例初次肾移植术患者,在术后0-3个月内同时监测全血环孢素A的c₀和c₂各170次,并对手术前后常规生化指标进行统计学分析。结果环孢素A在非排异组和排异组的c₀与c₂分别是(371±127),(263±88)ng·mL^-1(P>0.05)和(1102±422),(727±304)ng·mL^-1(P<0.05)。结论肾移植术后c₂监测是预测和判断急性排异反应的敏感指标,术后尽早使c₂水平达到1000-14 00 ng·mL^-1,临床效果比较理想。     

年龄、体重及合并用药对丙戊酸清除率的影响

 目的探讨影响儿童体内丙戊酸清除率的因素。方法对156例接受丙戊酸单药或联合用药治疗的门诊癫痫患者进行血药浓度监测。分析不同年龄组、体重组及合并用药组稳态血药浓度ρ_ss与剂量的比值(ρ_ss/D)的变化趋势。结果随着年龄、体重的增加,丙戊酸清除率呈下降趋势,联合使用卡马西平和苯巴比妥可使丙戊酸清除率增加。结论年龄、体重及合并用药等因素显著影响丙戊酸的清除速率。     

半定量RT-PCR检测钙调磷酸酶抑制剂对IL-2,IL-4,IFN-γ mRNA表达的影响

 目的利用半定量逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)技术,测定细胞因子白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、干扰素-γ(IFN-γ)mRNA表达水平,研究其在肾移植患者术后,钙调磷酸酶抑制剂治疗的疗效评价中的应用。方法取肾移植后患者外周血分离淋巴细胞,提取总RNA,进行RT-PCR反应,通过光密度扫描进行半定量分析;结合治疗药物监测结果分析。结果他克莫司(FK506)组3种细胞因子表达显著低于环孢素(CsA)组,且离散程度小。血药浓度谷值(ρ₀)与细胞因子表达相关性不强。CsA组3种细胞因子之间的相关性比FK506组好。尿蛋白阳性的患者较阴性患者血清肌酐(Cr)显著升高,且IL-4表达显著升高。结论钙调磷酸酶抑制剂的个体敏感性差异很大。IL-2,IL-4,IFN-γmRNA的表达可以作为血药浓度的重要补充,为个体化给药提供依据。     

CYP3A5*3和MDR1 G2677T/A基因多态性对肾移植患者环孢素A血药浓度及疗效的影响

 目的 研究CYP3A5*3和MDR1 G2677T/A基因突变对肾移植术后患者服用环孢素A浓度/剂量×体表面积（C/D′）、不良反应和急性排斥反应的影响。方法 采用聚合酶链反应（PCR）和限制性内切片段长度多态性（RFLP）方法检测141例肾移植患者CYP3A5*3和MDR1 G2677T/A基因型,比较不同基因型患者之间环孢素A的C/D′值、不良反应和急性排斥反应发生率的差异。结果 CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者术后7、14、30 d的C₀/D′值明显低于CYP3A5*3/*3型患者(P<0.01),组间不良反应和急性排斥反应发生率却无显著性差异(P>0.05);MDR1 2677位点野生型(GG)、突变杂合型(GT﹢GA)、突变纯合型(TT﹢AA﹢AT)3组基因型患者术后7、14、30 d的C₀/D′值及7、30 d的C₂/D′值存在显著性差异(P<0.05),突变型C/D′值高于野生型,3个月内的急性排斥反应发生率低于野生型(P<0.05),组间不良反应发生率无显著性差异(P>0.05)。结论 CYP3A5*3和MDR1 G2677T/A基因多态性与C/D′值显著相关,且MDR1 G2677T/A与肾移植患者的急性排斥反应存在联系,用药前检测两种基因型有助于环孢素A的个体化给药。     

五酯片对同种异体肾移植术后普乐可复血药浓度影响的观察

 目的评价同种异体肾移植术后患者应用五酯片对普乐可复(FK506)血药浓度的影响,并观察其体内细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)活性的变化情况。方法选取我院肾移植术后患者,33例作为试验组,30例作为对照组。患者均服用FK506胶囊4周,随后在不同时间点测定FK506血药浓度,计算其药动学参数,检测各项血液学指标,并留取尿液,测定其CYP3A4活性。随后试验组患者加用五酯片,对照组患者则不应用五酯片;21d后再次测定上述项目。结果试验前后,对照组患者FK506各项药动学参数的差异没有显著性(P>0.05)。试验组患者应用五酯片21d后,其FK506药动学参数的变化情况为:AUC_0～12大约增加了31.06%,ρ_max大约增加了20.99%,tmax延迟约0.6h,其差异均有显著性(P<0.05),CYP3A4的活性显著下降(P<0.05),而各项血液学检测指标之间没有差异性(P>0.05)。结论应用五酯片后,患者CYP3A4活性水平下降,使FK506的代谢减慢、血药浓度升高,导致其曲线下面积增大、峰浓度升高,达峰浓度的时间延长。     

霉酚酸酯在肾移植患者的药动学研究

 目的研究肾移植患者口服麦考酚酸酯(MMF)达稳态后其活性代谢产物霉酚酸(MPA)的药动学。方法肾移植患者22 例(男14例,女8例),术后按每次1 g,每12 h 1次的给药方案用药7 d后采血检测,用固相萃取-高效液相色谱法测定MPA血药浓度,血药浓度数据用3P87药动学软件,按非房室模型拟合并计算药动学参数。结果MPA稳态后的药动学参数t_max为(1.27±1.06)h,ρ_max为(20.83±11.71)mg·L^-1,AUC_0→12为(49.81±13.57)mg·h·L^-1,MRT为(3.37±0.73)h,CL为(17.79±9.02)L·h^-1。结论霉酚酸个体间药动学差异大,药动学参数与国内外文献报道基本一致。     

肝移植患者霉酚酸酯的应用与环孢素A监测

 目的探讨肝移植术后免疫抑制剂的应用及环孢素A血药浓度监测。方法特异性单克隆荧光偏振免疫法(mAFPIA)测定环孢素A血药浓度,肝移植术后免疫抑制方案：环孢素A+霉酚酸酯+泼尼松。结果霉酚酸酯与环孢素A对排异有协同作用，减少环孢素A的用量并减少环孢素A引起的肝、肾毒性；环孢素A的全血谷浓度在(160±30) ng·mL^-1可作为肝移植术后环孢素A剂量调整的依据。结论有霉酚酸酯的新三联免疫抑制方案对肝移植术后是安全、有效的，对临床治疗效果有重要意义。mAFPIA法对应用环孢素A患者的血药浓度监测简便、快速、稳定。     

造血干细胞移植受者环孢素稳态药动学研究

 目的研究造血干细胞移植受者环孢素(CsA)的临床药动学。方法采用荧光偏振免疫法测定10例造血干细胞移植受者服用CsA后不同时间点的血药浓度,计算药动学参数。结果CsA呈一室模型。达峰时间t_max为(2.40±0.86)h,峰浓度ρ_max为(882.78±509.15)μg·L^-1,0～12 h药时曲线下面积AUC_{0-12 h}为(7 234.56±2 595.33)μg·h·L^-1。结论造血干细胞移植受者CsA参数个体差异大。     

环孢菌素群体药动学的研究及应用

 目的以环孢菌素(CSA)为模型药物,在NONMEM程序构建的群体药动学模型的基础上,通过EXCEL实现个体化给药。方法以群体药动学模型为基础,采用1～2个实测的血药浓度点在EXCEL中运用最小二乘法估算每位病人个体间差异值。根据给药剂量、病人个体信息、个体间差异值和残留随机效应值进一步计算得出预测血药浓度值和预测血药浓度变异范围。结果由实测的ρ₀(谷浓度)为基础估算个体间差异值,进而得到的预测血药浓度与观测值拟合较好,优于采用ρ₂(给药后2h浓度)、或ρ₀加ρ₂时所得的结果。结论在群体药动学系统分析的基础上,运用EXCEL通过1个血药浓度实测值可以实现个体化给药。     

单剂量静脉滴注米屈肼注射液在健康人体中的药代动力学及安全性研究

目的 研究中国健康志愿者单剂量静脉滴注250、500、1 000 mg米屈肼注射液后的药动学行为,并评价药动学参数在250~1 000 mg内剂量相关性。方法 12名健康志愿者,随机三交叉试验,分别单剂量静脉滴注米屈肼注射液250、500、1 000 mg;测定给药后24 h内的血药浓度和尿药浓度,用DAS2.0软件计算药动学参数。结果 单剂量静脉滴注250、500、1 000 mg米屈肼注射液后,米屈肼的消除半衰期大约为5~6 h,血浆药物浓度(ρ_max)随剂量增加呈线性增加。另外,曲线下面积（AUC）在250~1 000 mg内也呈线性增加。24 h 尿药排泄率分别为（30.19±7.63）%、（39.64±5.02）%和（58.10±10.21）%。结论 静脉滴注米屈肼在250~1 000 mg内呈线性药动学,ρ_max、AUC的升高与剂量成正比。不同剂量组t_max、尿药排泄率有统计学差异。除500 mg剂量组尿药排泄率性别间存在显著性差异,其他剂量组t_max、ρ_max、t_1/2、AUC_0-t、CL、Vd、MRT_0-t、尿药排泄率性别间均无统计学差异。     

盐酸纳美芬注射液在健康人体中的药动学研究

 目的 研究中国健康志愿者单剂量静脉推注0.25、0.5、1.0 μg·kg-1盐酸纳美芬注射液后的药动学行为,并评价药动学参数在0.25~1.0 μg·kg-1内剂量相关性。 方法 12名健康志愿者,随机三交叉试验,分别单剂量静脉推注盐酸纳美芬注射液0.25、0.5、1.0 μg·kg-1;测定给药后48 h内的血药浓度。结果 单剂量静脉推注0.25、0.5、1.0 μg·kg-1盐酸纳美芬注射液后,纳美芬的消除半衰期大约为13~15 h,血浆药物浓度(ρ_max)随剂量增加呈线性增加[（104.4±61.9)~(330.6±152.5) pg·mL-1]。另外,曲线下面积（AUC）在0.25~1.0 μg·kg-1内也呈线性增加[AUC_0-t（301.4±86.8）~（1 023.1±214.2）pg·h·mL-1, AUC_0-∞：（337.1±82.7）~（1 115.2±302.3） pg·h·mL-1]。结论 在0.25~1.0 μg·kg-1内纳美芬呈线性药动学,ρ_max、AUC的升高与剂量成正比。t_max、t1/2、AUC_0-t、CL/F、V_d/F性别间无统计学差异,但是ρ_max有明显统计学差异。     

Effect of Wuzhi Tablet (Schisandra sphenanthera extract) on the Pharmacokinetics of Cyclosporin A in Rats

In our previous reports, Wuzhi tablet (an herbal preparation of ethanol extract of Wuweizi (Schisandra sphenanthera)) can significantly increase the blood concentration of tacrolimus and paclitaxel in rats by inhibiting the CYP3A‐mediated metabolism and the P‐gp‐mediated efflux. Cyclosporin A (CsA), a well‐known immunosuppressant agent, is also a substrate of CYP3A and P‐gp. Therefore, this study aimed to investigate whether and how WZ affects pharmacokinetics of CsA in rats. The AUC_0–48h and C_max of CsA were increased by 40.1% and 13.1%, respectively, with a single oral co‐administration of WZ and high dose of CsA (37.8 mg/kg). Interestingly, after a single oral co‐administration of WZ and low dose of CsA (1.89 mg/kg), the AUC_{0–36 h} and C_max of CsA were dramatically increased by 293.1% (from 1103.2 ± 293.0 to 4336.5 ± 1728.3 ng.h/mL; p < 0.05) and 84.1% (from 208.5 ± 67.9 to 383.1 ± 92.5 ng/mL; p < 0.05), respectively. The CL/F was decreased from 1.7 L/h/kg to 0.5 L/h/kg. Thus, the effect of WZ on high dose of CsA was not significant, but pharmacokinetic parameters of CsA at low dose were significantly influenced by co‐administration of WZ. The herb–drug interaction should be taken into consideration at this situation. Copyright © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.     

ARCHITECT与TDx测定环孢素A血药浓度相关性研究

 目的 研究ARCHITECT与TDx两种方法测定环孢素A（CsA）血药浓度结果相关性。方法 利用ARCHITECT和TDx两种方法同时测定CsA血药浓度,以TDx测定值为X,ARCHITECT测定值为Y,进行线性回归,评价其相关性。结果 ARCHITECT测定值均比TDx低,ρTDx/ρARCHITECT为（1.29±0.22）,两种方法的线性相关性较好,回归方程为Y=-26.26+0.993 9X（n=65,r=0.966 5）。结论 ARCHITECT测定CsA血药浓度结果较TDx偏低,两种方法相关性好,可以进行方法间切换。     

注射用比阿培南的健康人体药动学研究

 目的研究中国健康受试者单剂量静滴比阿培南后的药动学过程。方法30名健康受试者(男性15名,女性15名)按体重指数和性别随机分为3组,单剂量(0.15,0.3,0.6g)静滴比阿培南后,于不同时间分别从受试者肘静脉取血3mL,离心分离血浆,采用高效液相色谱法测定血浆中比阿培南浓度。用DAS(ver2.0.1)药动学软件进行房室模型判断并计算药动学参数。结果比阿培南的体内经时过程符合二房室模型,静滴低、中、高3个剂量比阿培南后的t_1/2分别为(1.08±0.21),(1.04±0.09)和(1.12±0.08)h;ρ_max分别为(8.02±0.94),(17.84±4.32)和(35.77±5.86)mg·L^-1;AUC_0-6h分别为(13.05±1.89),(26.33±4.93)和(52.02±8.55)mg·h·L^-1;ρ_max和AUC_0-6h与给药剂量呈正相关,回归方程分别为ρ_max=0.0614X-0.9505,r=0.9436(P<0.001)和AUC_0-6h=0.0865X-0.2090,r=0.9467(P<0.001)。结论健康人单剂量静滴0.15,0.3和0.6g比阿培南后,体内药动学呈二房室模型,比阿培南在0.15～0.6g内药物呈一级消除动力学,ρ_max和AUC与给药剂量线性相关;男、女性受试者静滴注射用比阿培南后的体内药动学过程无明显差异。     

唑尼沙胺片在健康志愿者体内的药动学

 目的建立血浆唑尼沙胺浓度的测定方法,并研究健康志愿受试者单剂量及多剂量po唑尼沙胺片后的药动学,计算出相应的药动学参数,为临床用药提供依据。方法30名健康志愿受试者(男女兼有)分3组分别单剂量po唑尼沙胺片200,300,400mg;300mg剂量组受试者单剂量试验结束后继续进入多剂量研究,每天1次,每次300 mg,连续17 d多次po唑尼沙胺片。用HPLC-UV测定唑尼沙胺血药浓度。结果高、中、低3个单剂量组唑尼沙胺的AUC_0-300和ρ_max与剂量呈线性关系,t_max,tMRT及V_d/F差异无统计学意义(P>0.05);200与400 mg剂量组,除P_max在性别间比较分别存在统计学差异外(P<0.05),其余药动学参数差异无统计学意义(P>0.05)。中剂量组多次给药后主要药动学参数如下:ρ_ss(20.87±5.31)mg·L^-1,t_max(3.80±1.40)h,DF(0.26±0.05),t_1/2(69.20±11.43)h,MRT(99.86±16.49)h,V_d/F(76.25±16.84)L,AUC_ss (500.90±127.46)mg·h·L^-1。结论剂量在200～400 mg时,唑尼沙胺在健康受试者体内呈线性药动学特征,多剂量给药后除ρ_ss与AUC_ss明显大于单剂量给药时的ρ_max与AUC_0-∞其他主要药动学参数相似。ρ_max在性别间比较差异有统计学意义。