乙酰肝素酶与肿瘤转移研究进展

乙酰肝素酶（heparanase，HPA）是一种葡萄糖醛酸内切酶，它既存在于正常组织，如胎盘和淋巴器官，对胚胎形成，神经系统发育，新生血管形成，炎症反应发挥着正常的生理功能；也表达于多种恶性肿瘤细胞，促进细胞侵袭和转移，诱导肿瘤血管生成。HPA抑制剂的研究可望为抗肿瘤治疗开辟新的途径。     

乙酰肝素酶与肿瘤侵袭转移及肿瘤缺氧对其的调控

乙酰肝素酶是一种内源性糖苷内切酶,能特异性地水解位于细胞表面、细胞外基质及基底膜的硫酸乙酰肝素蛋白多糖为小分子片段。乙酰肝素酶普遍存在于转移性恶性肿瘤细胞中。乙酰肝素酶参与肿瘤血管生成,与肿瘤的侵袭、转移密切相关。研究表明肿瘤微环境缺氧与乙酰肝素酶的表达或活性具有密切的关系。     

乙酰肝素酶在食管癌中的表达及其与食管癌浸润、转移、血管生成和PCNA指数之间的相关性

目的：恶性肿瘤的浸润与转移是其难以治愈的主要原因。近年发现降解细跑外基质的酶与肿瘤的浸润和转移密切相关。乙酰肝素酶是降解细胞外基质中多糖成分的酶，具有促进肿瘤浸润、转移和血管生成的作用。该实验通过在食管癌组织中对乙酰肝素酶的检测，探讨乙酰肝素酶与食管癌浸润、转移、血管生成和食管癌增殖之间的关系。方法：我们用逆转录聚合酶链式反应(RT—PCR)在47例食管癌组织标本和其相应的正常食管黏膜个对乙酰肝素酶mRNA表达情况进行检测，分析乙酰肝素酶在食管癌组织和正常食管黏膜中的表达差异，对乙酰肝素酶与食管浸润、转移的相关性进行分析；同时应用免疫组织化学的方法对食管癌组织进行FVⅢ相关抗原和PCNA的染色，了解食管癌组织中微血管密度和肿瘤细胞增殖情况，分析二者与乙酰肝素酶表达之间的相关性。结果：乙酰肝素酶主要在食管癌组织中表达；乙酰肝素酶的表达与食癌管的浸润和转移具有明显的相关性(P＜0．001)；乙酰肝素酶与食管癌的最大微血管密度密切相关(P＝0．002)，而且乙酰肝素酶mRNA表达的量与最大微血管密度计数之间呈线性相关(R＝0．52)；乙酰肝素酶与PCNA指数之间具有明显的相关性(P＝0．03)。结论：乙酰肝素酶可促进食管癌的浸润、转移和血管生成，并与肿瘤的增殖活性有关，有可能成为一项反映食管癌生物学行为的有用指标。     

乙酰肝素酶在肿瘤转移和血管生成中的作用

乙酰肝素酶(heparanase,Hpa)是Vlodavsky等[1]1999年克隆分离出的一种葡糖苷酸内切酶,可以裂解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)和细胞基底膜(basement membrane,BM)中的乙酰硫酸肝素盐蛋白聚糖(heparan sulphate proteuglycan,HSPG)和乙酰硫酸肝素盐(heparan sulphate,HS),并促进肿瘤新生血管生成,对肿瘤的侵袭和转移具有重要作用.     

RNA干扰抑制乙酰肝素酶的表达对乳腺癌细胞侵袭转移的影响

目的探讨RNAi沉默人乙酰肝素酶基因对乙酰肝素酶表达及肿瘤侵袭转移的影响,为研发抗肿瘤侵袭转移药物提供理论基础。方法设计合成siRNA片段;以lipo2000作为siRNA的载体转染MCF-7细胞;RT-PCR和Western Blot筛选出有效干扰乙酰肝素酶表达的siRNA片段;肿瘤细胞侵袭实验检测MCF-7细胞侵袭转移能力。结果 siRNA片段不同程度地下调乙酰肝素酶的表达,其中siRNA片段Ⅰ抑制效果最明显,并能有效地抑制MCF-7细胞的侵袭和转移。结论 siRNA能有效干扰MCF-7细胞乙酰肝素酶的表达,并抑制了MCF-7细胞的侵袭和转移。     

乙酰肝素酶和CD105在胃癌中的表达及其相关性

目的:探讨乙酰肝素酶和CD105在胃癌中的表达以及它们之间的关系。方法:应用免疫组化SP方法检测乙酰肝素酶和CD105在90例胃癌组织中的表达,记数肿瘤微血管密度(microvessel density,MVD),分析乙酰肝素酶mRNA表达与胃癌浸润、转移和血管生成之间的关系。结果:90例胃癌组织中,乙酰肝素酶mRNA阳性表达46例(51.11%),MVD平均值为(71.3±18.6),阴性表达44例(48.89%),MVD平均值为(40.1±11.8)。乙酰肝素酶阳性组MVD表达与阴性组相比有显著性差异(P<0.01)。结论:乙酰肝素酶可促进胃癌的浸润、转移和血管生成,可作为反映胃癌生物学行为的客观指标。     

低分子肝素在抗恶性肿瘤中的应用进展

肝素由不同成分组成的具有广泛的生理作用,低分子肝素是由肝素酶解或化学解聚而成,它是预防静脉血栓疾病的基础。尽管低分子肝素扮演着抗凝的作用,但近年来的基础和临床研究却关注其抗肿瘤作用。首先,它可以抑制恶性肿瘤细胞的增殖,干扰恶性肿瘤细胞的细胞周期,进而诱导其凋亡。其次,它通过作用于血管内皮生长因子,干涉肿瘤新生血管的形成。此外,还能作用于肿瘤细胞的乙酰肝素酶、选择素来抑制恶性肿瘤细胞的转移、浸润。     

乙酰肝素酶与头颈部鳞癌的关系研究进展

肿瘤细胞的浸润和转移是恶性肿瘤的标志性生物学行为，也是肿瘤难以攻克的最大障碍。乙酰肝素酶（heparanase，HPA）是一种能降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中多糖的酶，在肿瘤浸润和转移中发挥重要作用。HPA通过降解ECM中的硫酸乙酰肝素多聚糖蛋白和释放其结合的生长因子如碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factors，bFGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和各种酶等加速肿瘤浸润和新生血管形成这二个肿瘤发展的关键环节，从而促进肿瘤的浸润和转移。现就HPA在头颈部鳞癌中的研究进展综述如下。     

RNA干扰沉默乙酰肝素酶基因对卵巢癌微血管内皮细胞的影响

目的 探讨RNA干扰沉默乙酰肝素酶基因对卵巢癌微血管内皮细胞的影响.方法 实验组为乙酰肝素酶 siRNA转染组(转染组),实验对照为正常组和siRNA空白转染对照组(空白转染组),观察时间为转染后2、4、6、8d .观察血管内皮细胞乙酰肝素酶 siRNA转染效率,用MTT法检测细胞活力,流式细胞仪检测细胞周期变化,免疫荧光、RT-PCR法及WB法检测内皮细胞乙酰肝素酶表达.结果 转染组细胞生长受抑制,增殖指数显著下降,乙酰肝素酶mRNA水平和蛋白水平显著下降,细胞凋亡率显著增加.结论 RNAi可有效沉默卵巢癌微血管内皮细胞乙酰肝素酶表达,提示RNAi可为卵巢癌治疗提供新的途径.     

乙酰肝素酶对肿瘤转移调控机制研究进展

乙酰肝素酶是目前发现的哺乳动物细胞中唯一能切割细胞外基质中硫酸乙酰肝素蛋白多糖的一种葡萄糖醛酸内切酶。在肿瘤细胞浸润和转移中起重要作用。本文就乙酰肝素酶一般概况、功能和调控、与肿瘤转移的关系及吴临床应用前景进行综述。     

Clinicopathologic and prognostic implications of progranulin in breast carcinoma

Background  Progranulin is a newly discovered 88-kDa glycoprotein originally purified from the highly tumorigenic mouse teratoma-derived cell line PC. Its expression is closely correlated with the development and metastasis of several cancers. However, no immunohistochemical evidence currently exists to correlate progranulin expression with clinicopathologic features in breast carcinoma biopsies, and the role of progranulin as a new marker of metastatic risk and prognosis in breast cancer has not yet been studied. The aim of this study was to investigate the clinicopathologic and prognostic implications of progranulin expression in breast carcinoma and its correlation with tumor angiogenesis.

Methods  Progranulin expression was determined immunohistochemically in 183 surgical specimens from patients with breast cancer and 20 tissue samples from breast fibroadenomas. The tumor angiogenesis-related biomarker, vascular endothelial growth factor was assayed and microvessel density was assessed by counting vascular endothelial cells in tumor tissues labeled with endoglin antibody. The relationship between progranulin expression and the clinicopathologic data were analyzed.

Results  Progranulin proteins were overexpressed in breast cancer. The level of progranulin expression was significantly correlated with tumor size (P=0.004), lymph node metastasis (P <0.001) and TNM staging (P <0.001). High progranulin expression was associated with higher tumor angiogenesis, reflected by increased vascular endothelial growth factor expression (P <0.001) and higher microvessel density (P=0.002).

Conclusion  Progranulin may be a valuable marker for assessing the metastasis and prognosis of breast cancer, and could provide the basis for new combination regimens with antiangiogenic activity.

     

血管内皮生长因子与肺癌的相关性

肿瘤生长依赖于新生血管的形成,肿瘤血管生成及侵袭是肿瘤转移的必要条件。血管内皮细胞生长因子(VEGF)是重要的血管生成因子,是肿瘤血管新生的核心和关键因子。VEGF与肿瘤血管生成、生长和转移密切相关,VEGF能增强肿瘤的血管生成能力及侵袭能力。血清VEGF与肺癌患者的病程进展及生存期相关。非小细胞肺癌血清VEGF水平能反映肺癌的转移情况,是一种有用的预后判断指标。     

血管内皮生长因子与肝癌

实体性肿瘤在其发展过程中都有大量的肿瘤新生血管形成,血管形成是肿瘤细胞生长、侵袭和转移的基础。血管内皮生长因子(VEGF)诱导肝癌肿瘤血管形成。阻断VEGF血管形成通路靶向治疗能抑制肝癌的生长和转移,实验与临床研究均已取得一定疗效,是治疗肝癌的新途径。     

Heparanase antisense oligodeoxynucleotide inhibits angiogenesis and metastasis of human mammary carcinoma cell xenografts in nude mice

Objective： To evaluate the inhibitory effect of heparanase antisense oligodeoxynucleotide （AS-ODN） on the angiogenesis and metastasis of human mammary carcinoma cell xenografts in nude mice. Methods： The AS-ODN complementary to the start codon region of heparanase mRNA and its control, scrambled nonsense oligodeoxynucleotide （NS-ODN） were designed and synthesized. A subcutaneous growth model and an acute hematogenous metastasis model of human mammary carcinoma were established in nude mice and were treated with ODNs. The heparanase expression in tumor was evaluated by RT-PCR and Western blot. The microvessel density （MVD） was measured by immunohistochemistry for factor VS. The tumor volume was calculated and lung metastatic nodules were counted. Results ： The heparanase expression, MVD, tumor volume and lung metastatic nodules in AS-ODN treated group were significantly decreased compared with that in NS-ODN treated group and that in PBS group （P〈0.01）. Conclusion ： Heparanase AS-ODN has significant inhibitory effect on the angiogenesis and metastasis of human mammary carcinoma cell xenografts in nude mice.     

血管内皮生长因子及其受体在食管癌研究中的进展

实体瘤的生长、浸润和转移必须有肿瘤血管的形成,而血管形成是在一系列血管生长因子的调控下实现的。血管内皮生长因子是血管生成的主要调控因子,通过与内皮细胞表面上的特异性受体结合而发挥其生物学活性,其在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用。现就血管内皮生长因子及其受体的生物学特性和在食管癌中的研究进展进行综述。     

色素上皮衍生因子在肿瘤治疗中的研究进展

目前,抗血管生成疗法已被广泛证明为一种有效的抗肿瘤治疗方法。PEDF是一种能有效抑制新生血管形成的蛋白,是已知最强的血管生成抑制剂,在不同类型肿瘤细胞的体内外实验中已证实其具有抗肿瘤的作用,可作为一种潜在的新型抗肿瘤药物。本文就色素上皮衍生因子在肿瘤治疗中的研究现状做一综述。     

VEGF、OPN在胰腺癌中的研究进展

胰腺癌为临床较常见的恶性肿瘤,早期难以发现,晚期常有周围组织、血管神经的浸润和淋巴结转移。肿瘤的发生、发展和转移与肿瘤组织内血管壁的通透性增加以及新生血管生成密切相关。血管内皮生长因子是最主要的血管生成因子,可直接作用于血管内皮细胞而增加血管通透性、促进血管内皮细胞增殖。骨桥蛋白是近年来发现的一种糖磷酸化蛋白,是一种转移相关蛋白,能够促进肿瘤组织细胞的生存、增殖和迁移,参与肿瘤组织中毛细血管床的形成,在肿瘤的发展及转移过程中发挥着重要作用。     

Angiogenesis: a curse or cure?

Angiogenesis, the growth of new blood vessels is essential during fetal development, female reproductive cycle, and tissue repair. In contrast, uncontrolled angiogenesis promotes the neoplastic disease and retinopathies, while inadequate angiogenesis can lead to coronary artery disease. A balance between pro-angiogenic and antiangiogenic growth factors and cytokines tightly controls angiogenesis. Considerable progress has been made in identifying these molecular components to develop angiogenesis based treatments. One of the most specific and critical regulators of angiogenesis is vascular endothelial growth factor (VEGF), which regulates endothelial proliferation, permeability, and survival. Several VEGF based treatments including anti-VEGF and anti-VEGF receptor antibodies/agents are in clinical trials along with several other antiangiogenic treatments. While bevacizumab (anti-VEGF antibody) has been approved for clinical use in colorectal cancer, the side effects of antiangiogenic treatment still remain a challenge. The pros and cons of angiogenesis based treatment are discussed.     

血管内皮生长因子在肝癌血管中的作用

原发性肝癌是常见的一种恶性肿瘤,血供丰富是其主要特点,根治性手术为首选的治疗手段。血管内皮生长因子(VEGF)作为一种血管新生诱导剂,可以诱导肿瘤血管的形成,增加血管通透性,促进肿瘤的侵袭及转移。VEGF在肝癌组织中表达显著高于肝脏疾病和正常人,其可促进肿瘤血管的形成,与患者的预后密切相关。现就VEGF在肝癌血管中的作用予以综述。