消化道肿瘤组蛋白乙酰化与甲基化的研究进展

组蛋白乙酰化、甲基化及磷酸化等共价修饰以及染色质的其他改变如DNA甲基化和ATP依赖的染色质重组在肿瘤形成的多阶段过程中发挥重要作用。消化道肿瘤是我国的常见肿瘤。主要探讨组蛋白共价修饰中乙酰化和甲基化在消化道肿瘤形成过程中的作用。对了解消化道肿瘤的发病机制、细胞免疫与防御、细胞分化以及预防治疗等方面具有十分重要的意义。     

循环核小体中组蛋白修饰与结直肠癌

结直肠癌的发生机制尚未完全清楚。近年研究表明,组蛋白修饰尤其是乙酰化和甲基化在结直肠癌的发生、发展中发挥重要作用。本文综述组蛋白乙酰化、甲基化与结直肠癌的关系以及循环核小体中组蛋白修饰模式是否能作为检测结直肠癌发生发展的候选标志物。     

卵巢癌表遗传学研究进展

表遗传学的分子机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质改型和RNA干涉等,它们在基因转录调控过程中起重要作用。DNA甲基化和组蛋白乙酰化是表遗传学调控基因表达的两种主要方式,DNA低甲基化和组蛋白乙酰化可促进基因表达,DNA高甲基化和组蛋白去乙酰化可抑制基因表达,DNA甲基化和组蛋白乙酰化相互影响。DNA甲基化在卵巢癌的发生、发展中起重要作用,若干肿瘤抑制基因启动子区异常甲基化与卵巢癌的形成密切相关,包括RASSF1A、BRCA1、p16、hMLH1和CDH1等。多个抑癌基因异常甲基化作为一种分子生物学指标可能用于卵巢癌临床诊断、肿瘤分型及预后判断,而且DNA甲基化异常可能用于卵巢癌化疗疗效判断。DNA去甲基化制剂及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可能用于卵巢癌的临床治疗。     

表观遗传修饰在白血病中的作用

 在过去几年里,人们对表观遗传疾病的机制有了新的认识。人类疾病与DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、RNA相关性沉默的表观遗传修饰有关。表观遗传修饰与细胞生长、分化、凋亡、转化及肿瘤进展相关基因的转录密切相关。长期以来人们一直认为基因突变参与肿瘤的形成,近年来越来越多的证据表明,肿瘤的形成受遗传学修饰和表观遗传修饰的影响,表观遗传修饰在肿瘤的形成中也具有非常重要的作用。现阐述了DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰异常及小分子干扰（siRNA）对白血病形成的影响,为白血病治疗提供新的前景。     

组蛋白密码与胶质母细胞瘤关系的研究进展

组蛋白密码由组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型构成。目前研究发现组蛋白密码与胶质母细胞瘤（glioblastoma ,GBM）密切相关。GBM细胞中各种效应蛋白与组蛋白修饰后相应靶位点的结合效应控制着染色质的状态,进一步影响GBM细胞DNA 复制及基因表达调控等表观遗传现象。GBM组蛋白密码信息存在于包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等翻译修饰过程中。组蛋白密码与GBM关系的研究为GBM的发生发展、临床诊断和治疗研究提供了更多分子靶点。     

食管癌TACSTD1基因启动子区甲基化与组蛋白修饰对其表达的影响

目的:研究食管癌组织中肿瘤相关钙信号转导蛋白1(tumor-associated calcium signal transducer 1,TACSTD 1)基因的表达,以及基因启动子区甲基化状态和组蛋白修饰对其表达的影响.方法:应用免疫组织化学、甲基化特异性PCR(methylation specific PCR,MSP)、染色质免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)的方法对正常食管黏膜组织和食管癌组织进行检测,分析TACSTD1基因编码蛋白EP-cam的表达、基因启动子区甲基化状态和组蛋白修饰情况的差异.结果:EP-cam蛋白在食管癌组织中表达的阳性率为95%, 而正常食管组织中未见阳性表达(P<0.001);正常食管和食管癌组织中TACSTD1基因启动子区的检测位点均为非甲基化状态;甲基化的组蛋白H3K4和乙酰化的组蛋白H3与TACSTD1基因启动子区的结合水平在正常食管组织和食管癌组织中存在明显差异,食管癌组织明显高于正常组织(P<0.001).结论:食管癌组织中TACSTD1基因编码的蛋白高表达,组蛋白的甲基化和乙酰化修饰作用在其高表达过程中可能起重要作用.     

丙戊酸抗肿瘤作用的研究进展

乙酰化修饰是染色质重塑中最重要的机制之一。组蛋白乙酰化状态主要取决于组蛋白乙酰基转移酶与组蛋白去乙酰化酶之间的活性竞争。越来越多的证据表明在组蛋白乙酰化的失衡与癌症发生之间存在着密切的联系。近年来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂单用／联合其他药物治疗对肿瘤具有诱导分化、促凋亡等作用，并能提高恶性肿瘤细胞对化疗药物的敏感性等。丙戊酸是临床上常用的一种广谱抗癫痫药物。目前研究发现，单用／联合属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂之一的丙戊酸也可以诱导肿瘤细胞分化、细胞周期阻滞和细胞凋亡；在动物实验中抑制动物肿瘤生长等等。因此丙戊酸很可能是一类具有广泛应用前景的化疗新药。     

组蛋白乙酰化与白血病

  核心组蛋白N-末端的乙酰化修饰引起的染色质结构的改变在真核细胞基因表达调控中起重要作用,组蛋白乙酰化酶使染色质处于相对松散的结构可以促进基因的表达,组蛋白去乙酰化酶则使染色质结构致密抑制基因的表达。组蛋白乙酰化酶或去乙酰化酶功能紊乱导致的基因表达异常与白血病发生、发展密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种新型的白血病化疗药物,体内和体外试验均显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂能抑制白血病细胞增生,阻滞细胞周期,诱导肿瘤细胞分化和凋亡。     

表观遗传学修饰与非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌（ NSCLC）中,基因异常甲基化是其主要特征。原癌基因的低甲基化有致癌潜能,而抑癌基因的高甲基化也可诱发肿瘤。此外,组蛋白乙酰化和去乙酰化修饰的平衡与肿瘤的形成密切相关。组蛋白乙酰化酶能直接乙酰化增生相关基因,导致细胞的增殖转化;而组蛋白去乙酰化酶也能改变某些基因组蛋白的乙酰化水平,影响NSCLC的发生与发展。由此可见,这些表观遗传学的异常在NSCLC的形成和发展中起到了极为重要的作用。     

组蛋白乙酰化修饰在基因表达调控中的作用机制

表观遗传学是指 DNA序列变化以外的可遗传的基因表达改变,这种影响基因转录活性而不涉及DNA序列改变的基因表达调控方式称为表观转录调控,组蛋白乙酰化修饰是基因表观转录调控的重要机制.组蛋白翻译后修饰所引起的染色质结构重塑在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用.组蛋白乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶 （histone acetylases, HATs） 和组蛋白去乙酰化酶（ Histone deacetylases, HDACs） 催化完成,HATs 通过在组蛋白赖氨酸残基乙酰化,激活基因转录,而HDACs 使组蛋白去乙酰化,抑制基因转录.组蛋白乙酰化和去乙酰化与基因的表达调控密切相关,HATs和HDACs之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达,组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生密切相关.最近有研究发现,肿瘤细胞的组蛋白大部分呈低乙酰化状态.组蛋白乙酰化修饰对基因表达调控及其在肿瘤发生发展中的作用具有重要意义.因此,基于细胞内组蛋白乙酰化调控机制设计开发抗肿瘤药物成为研究热点.组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强细胞内组蛋白乙酰化状态,从而改变肿瘤的生物学特性,而且去乙酰化酶抑制剂作用靶点是整个基因组而不是单个基因,所以去乙酰化酶抑制剂在肿瘤治疗中具有较好的应用前景.     

Epigenetic regulation by selected dietary phytochemicals in cancer chemoprevention

The growing interest in cancer epigenetics is largely due to the reversible nature of epigenetic changes which tend to alter during the course of carcinogenesis. Major epigenetic changes including DNA methylation, chromatin modifications and miRNA regulation play important roles in tumorigenic process. There are several epigenetically active synthetic molecules such as DNA methyltransferase (DNMTs) and histone deacetylases (HDACs) inhibitors, which are either approved or, are under clinical trials for the treatment of various cancers. However, most of the synthetic inhibitors have shown adverse side effects, narrow in their specificity and also expensive. Hence, bioactive phytochemicals, which are widely available with lesser toxic effects, have been tested for their role in epigenetic modulatory activities in gene regulation for cancer prevention and therapy. Encouragingly, many bioactive phytochemicals potentially altered the expression of key tumor suppressor genes, tumor promoter genes and oncogenes through modulation of DNA methylation and chromatin modification in cancer. These bioactive phytochemicals either alone or in combination with other phytochemicals showed promising results against various cancers. Here, we summarize and discuss the role of some commonly investigated phytochemicals and their epigenetic targets that are of particular interest in cancer prevention and cancer therapy.     

Linking the epigenetic 'language' of covalent histone modifications to cancer

Covalent modifications of histones, such as acetylation, methylation, and phosphorylation, and other epigenetic modulations of the chromatin, such as methylation of DNA and ATP-dependent chromatin reorganisation, can play a major part in the multistep process of carcinogenesis, with far-reaching implications for human biology and human health. This review focuses on how aberrant covalent histone modifications may contribute to the development of a variety of human cancers, and discusses the recent findings with regard to potential therapies.     

骨髓增生异常综合征的治疗新策略——-表观基因调控

 表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门学科。肿瘤中表观遗传学的改变包括影响基因差异表达的DNA甲基化、组蛋白乙酰化/组蛋白去乙酰化和染色质重塑等几个方面。在骨髓增生异常综合征（MDS）中也能观察到这种表观遗传学改变,这一领域在临床和实验中都有极大的研究价值。重点阐述了表观基因调控在MDS治疗中的进展,主要涉及DNA去甲基化和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等药物。