神经内分泌分化与前列腺癌关系的研究进展

随着越来越多的目光投向前列腺癌的神经内分泌分化,人们在认识前列腺癌的发生和进展方面取得了较大的进步。由于神经内分泌细胞缺乏雄激素受体并可能导致前列腺癌的雄激素非依赖性的发生,使之与肿瘤的进展密切相关。晚期前列腺癌激素治疗主要是通过抑制雄激素的产生并阻断其受体的功能,但这并不能减少神经内分泌分化的癌细胞。相反,这些癌细胞可能通过旁分泌网络刺激前列腺癌雄激素非依赖性分化的发生,使其更多地增殖,从而导致肿瘤的进展。现回顾神经内分泌细胞在前列腺癌中的作用,包括可能的分子机制及其与前列腺癌恶性演进的关系,同时展望前列腺癌在该领域治疗和研究。     

去势抵抗性前列腺癌形成机制的研究进展

前列腺癌是男性最常见的恶性实体肿瘤之一,去势治疗是其主要的初期治疗手段,但其中大部分患者仍会复发、转移及进展为去势抵抗性前列腺癌。机体通过多种途径再激活雄激素受体(AR),如AR基因扩增及过度表达、AR的突变、AR共抑制因子及共激活因子的相互作用、生长因子及细胞因子介导的信号通路的加强、AR剪接变异体的作用等确保了AR在持续低水平雄激素的环境下仍能发挥重要功能。肿瘤干细胞可能是前列腺癌耐药、转移、复发及出现放射性耐受的主要原因。前列腺癌细胞发生神经内分泌分化可能是肿瘤细胞对药物抵抗的一种自身反应,而神经内分泌化分细胞的过度增殖导致神经内分泌前列腺癌的发生。     

microRNA-148a对前列腺癌细胞系LNCaP神经内分泌分化的影响

目的探讨microRNA(miRNA)-148a对前列腺癌细胞系LNCaP神经内分泌分化的影响。方法采用实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)验证miRNA-148a在雄激素依赖性与雄激素非依赖性前列腺癌细胞系中的差异表达。采用miRNA-148a及其抑制物(anti-miRNA-148a)改变LNCaP细胞中miRNA-148a的表达量,观察LNCaP细胞神经内分泌分化的差异程度,并检测神经内分泌分化标志物神经元特异性烯醇化酶(NSE)的差异表达。结果 LNCaP-AI细胞中的miRNA-148a相对表达量显著低于LNCaP细胞(P<0.05)。下调miRNA-148a在LNCaP细胞中的表达量,可明显促进LNCaP细胞神经内分泌分化。结论 miRNA-148a可以抑制LNCaP细胞的神经内分泌分化,可能成为前列腺癌生物治疗的新靶点。     

神经内分泌分化与前列腺癌生物学行为的相互关系研究

目的 探讨前列腺癌中神经内分泌细胞分化(NED)与抗雄激素治疗抵抗的关系.方法 对55例行间歇性抗雄激素治疗的前列腺癌标本(TURP术)做单克隆嗜铬黏蛋白(CgA)抗体免疫组化染色,定期行血清PSA值及影像学检查.结果 前列腺癌CgA的表达率为47.3%,神经内分泌(NE)细胞在Gleason≥7肿瘤中以巢状分布为主,而在Gleason<7肿瘤中以单个散在分布为主,NED与Gleason分级明显相关(P<0.05);Ⅲ、Ⅳ期肿瘤的NED(分别为67%、71.4%)明显高于Ⅱ期肿瘤(25%)(P<0.05);NED与术前PSA无明显相关(P>0.05).中位随访时间25(5～85)个月,30例在中位治疗18(5～79)个月后转为非依赖性(A组),而25例在中位治疗31(17～85)个月后未发生疾病进展(B组),A组NED明显高于B组(P<0.05);单因素分析显示NE阳性、Gleason≥7、pT4期、有骨转移的肿瘤为患者PSA复发或临床进展的影响因素(P<0.05),多因素Cox回归分析显示,NED和术前PSA值为无骨转移病例疾病进展的独立风险因素.结论 NED与前列腺癌的不良生物学行为密切相关,是前列腺癌内分泌治疗产生雄激素抵抗的独立预测因子.     

前列腺癌神经内分泌分化与雄激素非依赖性转化的相关性研究

目的探讨前列腺癌神经内分泌分化(neuroendocrine differentiation,NED)与雄激素非依赖性转化的关系。方法收集有临床随访资料的70例前列腺癌患者的穿刺活检标本,以免疫组化方法检测嗜铬粒蛋白A(Chromogranin A,CgA)和突触素(Synaptophysin,Syn)在前列腺癌组织中的表达情况,并比较发生雄激素非依赖性转化阳性病例与阴性病例之间表达差异。结果 70例前列腺癌标本中21例NED表达阳性(30%),雄激素非依赖性转化组NED的阳性率为81.8%,明显高于未发生雄激素非依赖性转化组的阳性率(6.3%),差异有统计学意义(P<0.01)。结论前列腺癌的神经内分泌分化与雄激素非依赖性转化密切相关,监测CgA和Syn的表达情况,对前列腺癌的治疗方案的选择和预后判断有一定的临床指导意义。     

前列腺癌新型内分泌治疗药物开发的价值与展望

雄激素受体(androgen receptor, AR)信号通路的激活在前列腺癌的发生、发展中起着重要作用,阻断雄激素信号通路是前列腺癌内分泌治疗的关键。以阿比特龙和恩杂鲁胺为代表的新型内分泌治疗药物,具有靶向抑制雄激素-AR信号轴的功能,是去势抵抗性前列腺癌的一线治疗药物。然而,随着治疗时间的延长,药物耐受不可避免,其中雄激素-AR信号轴在不同疾病阶段的功能变化是药物耐受的主要原因之一。明晰前列腺癌不同疾病阶段雄激素的合成途径,关注药物耐受后雄激素-AR信号轴的相关变化,寻找耐药后进一步治疗的潜在靶点,将为疾病的治疗提供方向。     

前列腺癌神经内分泌分化的研究进展

神经内分泌(neuroendocrine,NE)细胞又称内分泌-旁分泌细胞或amine precursor uptake and decarboxylation(APUD)细胞,正常的前列腺组织中存在着散在的NE细胞,参与构成弥散性神经内分泌调节系统,分泌多种生物活性物质,对前列腺上皮生长、分化及外分泌的调节发挥着重要作用。前列腺癌(PCa)组织内的神经内分泌分化(neuroendocrine differentiation,NED)现象与PCa的进展、雄激素非依赖性转化和不良预后等有重要关系,可为PCa的诊断、治疗及预后判断提     

前列腺腺癌转化为神经内分泌肿瘤1例报道并文献复习

前列腺神经内分泌肿瘤是一种罕见的恶性肿瘤。为了提高对前列腺神经内分泌肿瘤的认识,本研究回顾性分析湖北省肿瘤医院收治的1例前列腺腺癌转化为神经内分泌肿瘤患者资料。结合相关文献复习前列腺神经内分泌肿瘤的临床、病理特征、诊疗方法及预后。前列腺神经内分泌肿瘤临床罕见,部分为前列腺腺癌雄激素剥夺治疗后转化为神经内分泌肿瘤,确诊依据临床及病理诊断,前列腺神经内分泌肿瘤恶性程度高,治疗以化疗为主,预后差。     

雄激素非依赖性前列腺癌发生机制的研究进展

在我国,前列腺癌的发病率和病死率逐年上升。早期前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌(ADPC),且大多数前列腺癌患者起初对内分泌治疗有效,但经过14~30个月治疗后,ADPC逐渐变为对内分泌治疗无效的雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)。AIPC的形成机制非常复杂,目前尚未阐明,大体涉及肿瘤的异质性、雄激素受体变异、分泌环路形成、基因突变以及信号转导通路的改变和前列腺癌肿瘤干细胞等。     

调强放疗加内分泌治疗前列腺癌60例临床分析

目的分析调强适形放射治疗(IMRT)联合内分泌治疗对中晚期前列腺癌的治疗效果。方法回顾性分析IMRT联合内分泌治疗中晚期前列腺癌60例的临床资料。内分泌治疗采用去势加抗雄激素治疗的联合雄激素阻断治疗,30例放射治疗前接受双侧睾丸切除,5例行睾丸放疗去势,25例应用抑那通药物去势。抗雄激素治疗药物应用氟他胺,与去势治疗同时应用。放疗采用IMRT技术,1.8～2.0Gy/次,5次/周,肿瘤量(DT)68～72Gy,平均剂量70Gy。结果1例治疗过程中突发心肌梗死死亡,1例因为急性阑尾炎而中断治疗,58例完成放射治疗。放疗结束后31例患者排尿困难等症状均不同程度改善,55例患者治疗6个月后血清PSA降至正常。平均随访30个月(6～75个月),3年和5年生存率分别为82.6%和71.1%,5年肿瘤特异生存率为83.4%,1、2、3级急性胃肠道反应发生率分别为33%、8%和3%,1、2级急性泌尿生殖系统反应发生率分别为33%、5%。结论IMRT联合内分泌治疗前列腺癌疗效满意,副反应小,是中晚期前列腺癌综合治疗的有效手段。     

神经内分泌前列腺癌生物标志物与治疗靶点研究进展

神经内分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate cancer, NEPC)是晚期前列腺癌治疗耐药的重要原因，目前临床对其早期诊断与治疗的认知仍存在不足。针对这一现状，本文回顾了NEPC近年来新出现的诊断、治疗靶点，拟为今后相关临床工作提供更加全面的诊疗参考。     

前列腺癌神经内分泌分化及其与Ki-67的关系

目的 研究前列腺癌神经内分泌分化(neuroendocrine differentiation,NED)及Ki-67与前列腺癌预后的关系. 方法 收集有完整临床和随访资料的40例前列腺癌手术切除标本,应用免疫组化Polymer conjugate法检测嗜铬素A(CgA)、神经特异性烯醇化酶(NSE)、突触素(SYN)及增殖指标Ki-67表达情况,同时分析NED与增殖指标Ki-67及Gleason积分的关系.单因素Cox风险模型分析前列腺癌NED与患者术后生存的关系. 结果 40例前列腺癌患者中有11例伴有神经内分泌分化(27.5%),且这组患者的3年生存率明显低于同时期不伴有神经内分泌分化的前列腺癌组(P<0.05).前列腺癌伴NED患者中Ki-67表达水平与不伴有NED的前列腺癌患者比较差异有统计学意义(P<0.05),且NED表达水平与Gleason积分成正相关.单因素Cox回归分析显示前列腺癌术后生存时间与Gleason积分(P<0.05)、NED阳性密切相关(P<0.05).结论 前列腺癌NED与患者术后生存有关,联合检测前列腺癌NED与Ki-67的表达可能能更好地判断前列腺癌的预后.     

胃癌伴神经内分泌分化临床诊治及预后分析

目的比较两组伴或不伴神经内分泌细胞分化（neuroendocrinecelldifferentiation,NED）胃癌患者的临床病理特征和预后差异。方法对174例胃癌资料进行回顾性分析,免疫组化检测神经内分泌标记物嗜铬素（CgA）、突触素fSyn）、神经元烯醇化酶（NSE）在肿瘤组织中的表达。结果174例中37例表现为伴神经内分泌细胞分化（21．3％）。肿瘤发生部位、浸润深度、远处转移、TNM分期与胃癌是否伴有神经内分泌细胞分化具有明显相关性。伴NED的胃癌患者1年生存率43％、3年生存率23％明显低于不伴NED的1年生存率58％、3年生存率44％,χ2=4．359,P=0．037。结论胃癌伴NED患者较不伴NED的患者术后生存时间短,预后较差。胃癌伴NED可能是预后不良的重要因素之一。     

肥大细胞通过上调p21促进前列腺癌神经内分泌分化及增加对多西他赛化疗的抵抗性

目的探索肥大细胞浸润对前列腺癌细胞神经内分泌分化（NED）及多西他赛化疗敏感性的影响。方法利用Transwell小 室将人前列腺癌细胞系（LNCaP和C4-2）与人肥大细胞系（HMC-1）进行共培养,通过sh-AR慢病毒沉默C4-2细胞AR的表达, 通过sh-p21质粒（pLKO.1-sh-p21）和p21过表达质粒（pCMV-p21）转染分别沉默和过表达前列腺癌细胞p21,倒置显微镜观察 LNCaP和C4-2细胞的形态变化,MTT实验及克隆形成实验检测LNCaP和C4-2的细胞增殖能力,CCK8实验检测C4-2在多西 他赛化疗下的细胞活性,RT-qPCR实验及Western blot实验分别检测前列腺癌细胞细胞神经内分泌标志物、AR、p21的mRNA 及蛋白表达量。结果HMC-1细胞共培养可以增加LNCaP和C4-2细胞的NE表型表达,抑制LNCaP和C4-2细胞的增殖能力, 并上调p21的表达（P<0.05）。P21通过不依赖AR的信号通路正向调控前列腺癌细胞NED,敲除p21表达可部分逆转HMC-1共 培养促进NED的作用。同时,肥大细胞共培养后的前列腺癌细胞对多西他赛化疗的抵抗性增加（P<0.05）,敲除p21部分逆转了 肥大细胞提高多西他赛化疗抵抗性的作用。结论肥大细胞可以部分通过上调p21表达促进前列腺癌细胞NED以及增加对多 西他赛化疗的抵抗性。     

乳腺癌伴神经内分泌分化与预后因素的相关性

目的：通过观察雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Her-2、Ki67在乳腺癌伴神经内分泌分化（nueroendocrine differen-tiation,NED）中的表达,探讨乳腺癌伴NED的预后。方法：选取2000年1月至2009年8月温岭市第一人民医院乳腺癌根治术或改良根治术确诊病例55例,2008年8月-2009年8月温州医学院附属第一医院乳腺癌改良根治术确诊病例35例,根据CgA和Syn免疫组织化学染色结果,分为乳腺癌伴NED阳性和阴性两组。分析两组患者发病年龄、肿块大小、组织学分级、淋巴结转移状态、ER、PR、Her-2、Ki67的表达情况之间的差异。结果：90例患者中NED阳性组33例（占36.67%）。NED阳性组ER、PR阳性表达分别为24例（占72.73%）、21例（占63.64%）,明显高于阴性组（P〈0.05）。NED阳性组Her-2、Ki67阳性表达分别为11例（占33.33%）、15例（占45.45%）,与NED阴性组比差异有统计学意义（P〈0.05）。NED阳性组组织学分级为II～III级的患者比例为78.79%,低于NED阴性组92.98%（P〈0.05）。NED阳性组淋巴结转移≥1枚的为7例（21.21%）,明显低于NED阴性组24例（42.11%,P〈0.05）。NED阳性组与NED阴性组间发病年龄及肿块大小的差异无统计学意义（P〉0.05）。结论：与不伴NED的乳腺癌相比,乳腺癌伴NED的侵袭性较小,预后好。     

Unusual prostate carcinoma characterized by extensive metastasis, significantly increased serum level of prostatic-specific antigen,and neuroendocrine differentiation: a case report

Some rare variants of prostate carcinoma have been described in recent years. In this article we report a man with uncommon prostate carcinoma with the following three pathological characteristics: (a) extensive metastasis to bone and lymph nodes of the abdomen, pelvis, and supraclavicular area;     

EGF诱导结肠腺癌HCT-116细胞神经内分泌分化实验

目的 利用表皮生长因子 (EGF) 及表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂西妥昔单抗 (Cetuximab) 诱导和阻断诱导结肠腺癌HCT-116细胞神经内分泌分化 (NED) , 探讨诱导和阻断诱导后肿瘤细胞生物学变化特点及相关因素.方法 通过HE和免疫组化染色, 观察肿瘤细胞裸鼠种植成瘤后及NED诱导前后肿瘤细胞形态变化特点和免疫组化表达情况;低密度平板克隆实验检测肿瘤细胞克隆形成率;流式细胞术检测肿瘤细胞生长周期;MTT法绘制肿瘤细胞生长曲线.结果 结肠腺癌HCT-116裸鼠种植后成肿瘤细胞明显异型;经EGF及EGFR作用前后HCT-11肿瘤细胞形态无明显变化;EGF组克隆形成率增加 (P>0.05) , 肿瘤细胞Cg A、Ki-67、Bcl-2表达增强, 增殖活性增高, EGF作用后肿瘤细胞与其它各组相比差异有显著统计学意义 (P<0.01) .而CEA、CA19-9、CDX2、COX2、Syn、NSE在各组表达差异无统计学意义 (P>0.05) .结论 EGF可诱导结肠腺癌细胞HCT-116 NED;肿瘤细胞增殖活性增加、抗凋亡能力增强;EGFR可阻断EGF诱导HCT-116 NED及相应生物学特性变化;而CEA、CA19-9、CDX2、COX2对肿瘤细胞NED和增殖凋亡无明显调节作用.     

冬凌草甲素对PC3细胞增殖及神经内分泌分化抑制作用研究

目的 研究冬凌草甲素(Oridonin,Ori)对前列腺癌细胞增殖及神经内分泌分化的影响.方法 用Ori处理PC3细胞,利用CCK8检测Ori的半抑制浓度IC50及对PC3细胞增殖的时间依赖性;然后用Ori和NF-κB抑制剂咖啡酸苯乙酯(CAPE)处理PC3细胞,通过Western blot检测神经内分泌分化标志物(NSE,CgA)的蛋白表达情况.结果 Ori作用PC3细胞48 h时IC50约为15 μmol/L,且随浓度和时间的增加,抑制作用越显著.Western blot检测结果显示,Ori能显著抑制PC3细胞pp65、pp50和神经内分泌分化标志物NSE、CgA的表达.给予NF-κB抑制剂CAPE处理PC3细胞,抑制pp65表达时,能显著下调神经内分泌分化标志物NSE、CgA的表达.结论 Ori可以抑制PC3细胞增殖,并能通过抑制NF-κB信号通路抑制PC3细胞神经内分泌分化,为临床治疗前列腺神经内分泌癌提供了理论依据.