HPLC法测定人血浆中盐酸二甲双胍的浓度及其在药动学研究中的应用

目的:建立了人血浆中盐酸二甲双胍浓度的反相离子对高效液相色谱测定法,研究复方盐酸二甲双胍片在中国男性健康志愿者体内盐酸二甲双胍的药动学行为,评价其生物利用度和生物等效性.方法:血浆样品经高氯酸沉淀蛋白,二氯甲烷脱脂后直接进样.流动相为甲醇-0.015mol·L-1磷酸二氢钾溶液(含0.001mol·L-1十二烷基磺酸钠,0.02mol·L-1氢氧化钾调节pH 5.2)(40:60),检测波长232nm,流速1mL·min-1.采用双交叉随机实验设计,20例受试者交叉口服复方盐酸二甲双胍试验片2片(每片含盐酸二甲双胍250mg和格列本脲1.25mg)或对照制剂盐酸二甲双胍片(每片含盐酸二甲双胍500mg)与格列本脲片(每片含格列本脲2.5mg)各1片,服药后0.5～24h内间隔取血.结果:HPLC测定盐酸二甲双胍在20～2 000μg·L-1范围内线性关系良好(r=0.999 8),最低定量限20μg·L-1,日内及日间精密度均小于10%.口服试验和对照制剂后,盐酸二甲双胍的t1/2,Tmax,Cmax分别为(3.84±0.61)h和(4.26±0.96)h,(2.0±0.7)h和(2.1±0.9)h,(1402.4±349.2)μg·L-1和(1 329.7±315.4)μg·L-1.以等剂量的盐酸二甲双胍与格列本脲片为对照,由AUC0～24计算,复方盐酸二甲双胍片中盐酸二甲双胍的相对生物利用度为(101.1±28.5)%.结论:本方法专属性强,灵敏度高.药动学试验结果表明试验复方片与联合使用的对照片盐酸二甲双胍生物等效.     

复方盐酸二甲双胍片的人体相对生物利用度

目的研究国产复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍和格列本脲)与盐酸二甲双胍片和格列本脲片的人体相对生物利用度。方法采用随机交叉、自身对照试验设计,18名健康男性志愿者单剂量口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍500 mg,格列本脲2.5 mg)或同时口服盐酸二甲双胍片500 mg和格列本脲片2.5 mg,在不同时间点取静脉血,盐酸二甲双胍血药浓度采用HPLC-UV测定,格列本脲血药浓度采用HPLC-MS测定。以方差分析对主要药动学参数进行差别检验,以双单侧t检验进行生物等效性判定。结果单剂量口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍500 mg,格列本脲2.5 mg)或同时服用盐酸二甲双胍片500 mg和格列本脲片2.5 mg后,盐酸二甲双胍的药动学参数:AUC0~24分别为(6 252.9±2 628.3)、(6 270.6±2 202.6)ng.h.mL-1,AUC0~∞分别为(6 764.4±2 895.2)、(7 195.1±4 153.1)ng.h.mL-1,Cmax分别为(1 082.4±348.2)、(1 111.0±343.3)ng.mL-1,tmax分别为(1.5±0.5)、(1.7±0.6)h。试验制剂中盐酸二甲双胍的相对生物利用度为99.72%±13.59%。格列本脲的药物动力学参数AUC0~36分别为(533.5±247.0)、(495.7±223.3)ng.h.mL-1,AUC0~∞分别为(578.8±263.8)、(525.4±253.5)ng.h.mL-1,Cmax分别为(94.1±19.1)和(87.39±20.72)ng.mL-1,tmax分别为(1.8±0.4)和(1.9±0.4)h。与参比制剂相比,试验制剂中格列本脲的相对生物利用度为103.83%±12.94%。方差分析结果表明试验制剂与参比制剂的主要药物动力学参数之间无明显差异,双单侧t检验结果表明试验制剂与参比制剂为生物等效制剂。结论复方盐酸二甲双胍片与同时口服相同剂量的盐酸二甲双胍片和格列本脲片生物等效。     

复方盐酸二甲双胍胶囊人体生物等效性研究

目的评价国产的复方盐酸二甲双胍胶囊(试验制剂)与市售的盐酸二甲双胍片联合格列本脲片(参比制剂)的人体相对生物利用度。方法18名健康男性志愿者随机交叉口服试验制剂2粒(每粒含二甲双胍250mg,格列本脲1.25mg)或参比制剂盐酸二甲双胍片(250mg)2片、格列本脲片(2.5mg)1片。二甲双胍的血药浓度采用离子对高效液相色谱法(HPLC)测定,格列本脲的血药浓度采用高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)测定,计算两者的药动学参数并评价试验制剂的相对生物利用度。结果受试者单次服用试验制剂或参比制剂后,二甲双胍的主要药动学参数如下:AUC0-24分别为(5.90±1.36)和(5.95±1.35)μg·h·mL-1,AUC0-∞分别为(6.17±1.36)和(6.28±1.36)μg·h·mL-1,Cmax分别为(0.82±0.21)和(0.82±0.14)μg·mL-1,tmax分别为(1.43±0.88)和(1.54±0.98)h,相对生物利用度为(100.21±14.10)%;格列本脲的主要药动学参数如下:AUC0-16分别为(270.28±61.82)和(268.70±61.99)ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为(287.13±61.97)和(284.17±67.85)ng·h·mL-1,Cmax分别为(62.83±10.89)和(61.44±12.11)ng·mL-1,tmax分别为(2.53±0.79)和(2.81±0.75)h,相对生物利用度为(101.67±14.54)%。结论经统计学分析,试验制剂与参比制剂的主要药动学参数之间差异无统计学意义,试验制剂与参比制剂生物等效。     

复方盐酸二甲双胍片的人体生物等效性

目的研究试验制剂国产复方盐酸二甲双胍片与参比制剂格列本脲片、盐酸二甲双胍片的人体生物等效性。方法健康志愿者20名,随机双交叉单剂量口服2种制剂,2次服药间隔为2 wk。分别于服药后24 h内多点抽取静脉血,用RP-HPLC测定血浆中格列本脲和盐酸二甲双胍的浓度。血药浓度经3P97程序处理,用非房室模型估算药动学参数。结果试验制剂和参比制剂血浆中格列本脲的ρmax分别为(190.91±45.01)(、175.71±27.47)μg.L-1,tmax分别为(2.60±0.87)、(2.35±0.71)h,AUC0→24分别为(1 110.85±275.12)(、1 074.77±202.76)μg.h.L-1,AUC0→∞分别为(1 187.91±275.55)(、1 168.52±168.65)μg.h.L-1;二甲双胍的ρmax分别为(3.06±0.63)、(3.06±0.55)mg.L-1,tmax分别为(1.57±0.37)(、1.65±0.37)h,AUC0→12分别为(12.05±1.92)、(12.05±1.79)mg.h.L-1,AUC0→∞分别为(12.47±1.97)(、12.51±1.80)mg.h.L-1。以格列本脲和盐酸二甲双胍计算的人体相对生物利用度分别为(103.8±17.9)%和(100.7±13.0)%。结论2种制剂具有生物等效性。     

盐酸吡格列酮胶囊的人体相对生物利用度

目的:评价盐酸吡格列酮胶囊的人体生物等效性.方法:18名男性健康志愿者随机交叉口服受试制剂盐酸吡格列酮胶囊和参比制剂盐酸吡格列酮片30 mg,采用反相高效液相色谱-紫外检测法测定血浆药物浓度.结果:受试制剂和参比制剂的Tmax分别为(1.9±0.5),(2.1±0.6)h;Cmax分别为(1 480.0±234.9),(1 436.5±206.4)μg·L-1;t1/2β分别为(6.0±1.4),(6.4±1.4)h;AUC0→24分别为(8 893.6±1979.9),(8893.2±1913.8)μg·L-1·h;AUC0→∞.分别为(9 706.4±2 394.5),(9928.3±2512.4)μg·L-1·h,盐酸吡格列酮胶囊的相对生物利用度为(101.4±17.5)%.结论:经统计学分析,盐酸吡格列酮胶囊与盐酸吡格列酮片具有生物等效性.     

复方二甲双胍胶囊在健康受试者体内的药物动力学和相对生物利用度

目的 :研究复方二甲双胍胶囊在健康受试者体内的药物动力学和相对生物利用度。方法 :2 0名男性志愿者随机交叉口服复方二甲双胍胶囊 (试验药 )或合用二甲双胍片 格列本脲片 (参比药 ) ,HPLC 紫外法和LC MS法测定人血浆中二甲双胍和格列本脲浓度 ,计算药动学参数和相对生物利用度。结果 :口服试验药和参比药后二甲双胍的Cmax 分别为1.87± 0 .36和 1.77± 0 .35mg·L-1;Tmax为 1.7± 0 .6和 1.8± 0 .5h ;AUC0 -∞ 为 8.13± 1.32和 8.6 2±1.4 7mg·L-1·h-1,格列本脲的Cmax分别为 12 9.2±5 1.4和 12 3.9± 5 0 .7μg·L-1;Tmax 为 2 .3± 0 .7和2 .6± 0 .9h ;AUC0 -∞ 为 0 .6 90± 0 .2 2 8和 0 .6 32±0 .2 11mg·L-1·h-1,以上参数在试验药和参比药之间皆无显著性差异。试验片中二甲双胍和格列本脲相对于参比药的生物利用度分别为 95 .0 %±11.5 %和 10 9.6 %± 8.8%。结论 :复方二甲双胍胶囊中二甲双胍和格列本脲与参比药相比皆生物等效     

复方格列本脲片人体药物动力学及生物等效性研究

目的研究复方格列本脲片在健康人体内的药物动力学及评价复方格列本脲片相对于格列本脲片与二甲双胍片联用是否具有生物等效性.方法采用随机自身交叉双周期设计方法,将18名健康男性受试者随机分为2组,分别单次交叉口服等剂量供试制剂或参比制剂(格列本脲2.5 mg,二甲双胍500 mg)后,采用HPLC法测定不同时间点的血药浓度,计算其主要药物动力学参数,评价两制剂的生物等效性.结果供试制剂和参比制剂格列本脲AUC0～10分别为(150.13±54.64)ng·h·mL-1和(158.85±59.15)ng·h· mL-1,cmax分别为(46.23±14.29)ng·mL-1和(44.16±15.16)ng·mL-1,tmax分别为(2.40±0.30)h和(2.40±0.30)h,t1/2分别为(1.73±0.71)h和(1.70±0.49)h.供试制剂和参比制剂二甲双胍AUC0～12分别为(7.79±2.17)μg·h·mL-1 和(8.11±2.06)μg·h· mL-1,cmax分别为(1.47±0.44)μg·mL-1和(1.54±0.43)μg·mL-1,tmax分别为(2.10±0.50)h和(2.00±0.70)h,t1/2分别为(2.93±0.44)h和(2.83±0.48)h.上述结果经统计学分析无显著性差异(P>0.05).供试制剂中格列本脲和二甲双胍相对于参比制剂的生物利用度分别为(96.4%±15.8%)和(96.9%±16.2%).结论单剂量口服复方格列本脲片与口服相当剂量的格列本脲片和二甲双胍片具有生物等效性.     

复方盐酸二甲双胍片在健康志愿者体内的药物动力学和生物等效性

目的:研究复方盐酸二甲双胍片在健康志愿者体内的药物动力学和生物等效性。方法:18名男性健康志愿者随机交叉单次口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍1000 mg,格列本脲5 mg,受试制剂)或联合服用盐酸二甲双胍片1 000 mg和格列本脲片5 mg(参比制剂)后,采用HPLC法分别测定盐酸二甲双胍和格列本脲的经时血药浓度,用3P97软件计算其药物动力学参数和相对生物利用度,评价两种制剂的生物等效性。结果:单次口服受试制剂和参比制剂后,盐酸二甲双胍主要药物动力学参数C_(max)分别为(1.60±0.55)μg·ml~(-1)和(1.46±0.46)μg·ml~(-1),t_(max)分别为(2.1±0.7)h和(2.5±0.8)h,t_(1/2)分别为(4.9±1.7)h和(4.3±1.6)h,AUC_(0→24)分别为(10.47±2.89)μg·ml~(-1)·h和(9.22±2.56)μg·ml~(-1)·h,AUC_(0→∞)分别为(10.95±3.13)μ·ml~(-1)·h和(9.53±2.73)μg·ml~(-1)·h,受试制剂的相对生物利用度F_(0→24)为114.8%±17.6%。格列本脲主要药物动力学参数C_(max)分别为(117.70±28.38)μg·L~(-1)和(106.92±33.76)μg·L~(-1),t_(max)分别为(4.1±2.7)h和(3.8±1.8) h,t_(1/2)分别为(7.6±4.1)h和(8.8±3.9)h,AUC_(0→30)分别为(899.97±296.76)μg·L~(-1)·h和(902.64±353.82)μg·L~(-1)·h,AUC_(0→∞)分别为(943.00±290.09)μg·L~(-1)·h和(989.82±399.90)μg·L~(-1)·h,受试制剂的相对生物利用度F_(0→30)为104.91%±28.31%。结论:两制剂两组分的AUC、C_(max)对数值,经F分析、双单侧t检验和(1-2α)%置信区间法统计分析。表明两种制剂具有生物等效性。     

国产格列本脲和二甲双胍复方制剂在健康志愿者的药代动力学和生物等效性

目的　研究国产复方格列本脲和盐酸二甲双胍胶囊单剂量人体的药代动力学特性和生物等效性。方法　以国产格列本脲片和进口盐酸二甲双胍片为标准参比制剂,入选的20名受试者随机交叉口服单剂量试验与参比制剂,用液相色谱-质谱法测定血浆中格列本脲和二甲双胍的浓度。结果　格列本脲的药代动力学参数分别为:AUC0-t为(603.32±196.61)和(581.70±195.01) ng.h.mL-1,Cmax为(123.46±27.03)和(128.28±3.67) ng.mL-1,tmax为(2.8±0.7)和(2.6±0.6 ) h,t1/2为(6.54±1.24)和(6.89±1.73) h。二甲双胍药代动力学参数分别为:AUC0-t为(7832.97±2603.38)和(7765.52±2870.85) ng. h.mL-1,Cmax为(1377.55±476.60)和(1367.40±551.19 )ng.mL-1,tmax为(2.7±0.9)和(2.0±0.5 ) h,t1/2为(5.72±1.24)和(5.81±1.51) h。试验制剂中格列本脲的相对生物利用度为(104.82±19.27)%,二甲双胍的相对生物利用度为(107.30±46.40)%。结论 试验制剂与参比制剂具有生物等效性。     

消糖灵颗粒中格列苯脲的人体生物等效性

目的:建立测定人血浆中格列本脲的高效液相色谱(HPLC)法,研究中成药消糖灵颗粒中格列本脲在男性健康志愿者体内的药动学行为,评价其生物利用度和生物等效性.方法:20名健康成年男性志愿者采用随机分组自身交叉对照试验设计,单剂量口服参比制剂消糖灵胶囊(6粒,含格列苯脲4.2 mg)或试验制剂消糖灵颗粒(2袋,合格列本脲4.2 mg),用HPLC法测定血浆中药物浓度.结果:试验制剂和参比制剂的主要药动学参数tmax分别为(2.0±0.8)h和(1.8±0.6)h,Cmax分别为(100.6±26.8)μg·L-1和(114.5±28.6)μg·L-1,AUC(0-36)分别为(567.2±270.9)μg·L-1·h和(537.6±255.5)μg·L-1·h;t1/2分别为(5.3±4.8)h和(4.1±4.0)h;以AUC(0-36)计算的试验制剂的相对生物利用度为(115.7±54.9)%.结论:建立的分析方法准确灵敏,测得的数据可靠,统计学分析表明两种制剂生物等效.