CYP2C9基因多态性对华法林日平均剂量影响的Meta分析

目的:估算CYP2C9基因多态性对华法林日平均剂量(mean daily warfarin dose,MDWD)影响的定量关系,为临床个体化使用华法林提供参考。方法:计算机检索Cochrane Library和Pub Med(²013年12月),根据纳入标准对文献进行筛选和评估,采用Rev Man 5.1软件及Stata 12.0软件对数据进行Meta分析。结果:共纳入包括3 902例患者在内的27个合格英文研究。与CYP2C9*1/*1型相比,*1/*2型、*1/*3型、*2/*2型、*2/*3型和*3/*3型的MDWD分别下降0.20(95%CI:-0.24,-0.16)、0.31(95%CI:-0.35,-0.28)、0.40(95%CI:-0.47,-0.33)、0.52(95%CI:-0.59,-0.46)和0.81个标准单位(95%CI:-0.85,-0.76)。Begg检验未发现明显发表性偏倚。结论:本研究获得了CYP2C9基因多态性与华法林剂量个体间差异相关的定量关系,该定量关系可为临床设计华法林剂量个体化方案提供参考。     

VKORC1基因多态性对汉族静脉血栓栓塞患者服用华法林剂量的影响

目的探讨VKORC11173C>T和3730G>A基因多态性与静脉血栓栓塞患者服用华法林剂量的关系。方法应用扩增受阻突变体系聚合酶链式反应技术(ARMS-PCR)对205例华法林治疗达标患者(INR2-3)的VKORC1的1173C>T和3730G>A位点进行基因分型。结果205例患者中,在VKORC11173位点,CC型患者2例(1.0%),CT型25例(12.2%),TT型178例(86.8%);C等位基因频率7.1%,T等位基因频率92.9%。在VKORC13730位点,AA型2例(1.0%),GA型26例(12.7%),GG型177例(86.3%);G和A的基因频率分别为7.3%和92.7%。VKORC11173位点和3730位点存在着强烈连锁不平衡关系(D’=0.77,r2=0.58)。VKORC1的基因型差异与华法林维持剂量相关,VKORC11173的CC、CT和TT型患者的华法林维持剂量分别为(8.13±0.88)mg.d-1、(5.33±2.03)mg.d-1和(3.86±1.52)mg.d-1。VKORC13070的AA、GA和GG型患者的华法林维持剂量分别为(8.13±0.88)mg.d-1、(5.48±2.05)mg.d-1和(3.83±1.49)mg.d-1。单因素方差分析的结果显示,VKORC1两位点基因型对华法林维持剂量具有显著相关性(P均小于0.0001)。结论VKORC11173和3730位点对VTE患者服用华法林剂量有明显的影响。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响

目的:分析探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响,为进一步指导临床精准合理化用药提供参考.方法:通过医院电子病历系统收集昆明市某三甲医院2019年1月至2020年9月住院期间患者服用华法林抗凝治疗的184例临床信息,并根据是否进行CYP2C9(1075A>C)、VKORC1(1639 G>A)基...     

VKORC1基因多个单核苷酸位点基因多态性对华法林维持剂量的影响

目的探讨维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)基因多个单核苷酸位点基因多态性对中国汉族人华法林维持剂量的影响。方法应用多聚酶链反应-限制性内切酶长度片段多态性(PCR-RFLP)方法对125例长期口服华法林患者的VKORC1-1639G/A、1173C/T、497T/G位点多态性进行检测,其他资料通过临床随访获得。结果 125例中国汉族人检出VKORC1-1639AA(87.2%)、AG(12%)、GG(0.8%)型的频率分别与1173TT、TC、CC型完全相同。VKORC1-1639A/G(1173T/C)的AA(TT)型患者所需华法林维持剂量低于AG(TC)/GG(CC)型[(2.65±0.90)mg/dvs.(4.88±2.12)mg/d](P<0.01);497T/G基因多态性则对华法林维持剂量影响不大。结论 VKORC1-1639或1173位点基因多态性与华法林维持剂量关系密切,且AA基因型或TT基因型占多数可能是中国汉族人群所需华法林剂量普遍较低的重要原因。     

基因多态性对华法林稳态剂量和模型预测剂量的相关性研究

目的：研究扬州地区汉族人群CYP2C9、VKORC1基因型、性别、年龄、身高、体质量与华法林稳态剂量及计算机模型预测剂量的相关性。方法：收集扬州地区汉族人群使用华法林的患者,采用基因测序的方法检测CYP2C9和VKORC1基因型,同时记录患者的年龄、性别、身高、体质量、国家化标准比值（INR）、胺碘酮使用情况临床资料,并对这些临床资料进行相关分析及多元回归分析。结果：CYP2C9基因型检测有102例为野生AA型（91.9%）,8例为杂合子AC型（7.21%）,1例为突变CC型（0.9%）。VKORC1基因型检测有96例为突变纯合子AA型（86.49%）,13例为杂合子GA型（11.71%）,2例为野生GG型（1.80%）,所有基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡。VKORC1 AA型患者华法林剂量明显低于较AG型,CYP2C9*3 AC型明显低于AA型（P<0.05）。对患者年龄、身高、体质量及不同基因型、模型预测剂量及稳态剂量进行相关性分析和多元回归分析,提示患者的年龄、体质量、CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体剂量相关,而相关性分析提示性别和身高对华法林剂量差异无统计学意义。本研究提示模型预测剂量与实际稳态剂量的相关系数为0.732,配对t检验预估剂量与稳态剂量之间无显著性差异。随访显示不良反应发生率为10.81%,均为轻微出血,所有基因型中AC/AA型患者出血发生率最高。结论：扬州地区汉族人群存在CYP2C9和VKORC1基因多态性,应用CYP2C9和VKORC1基因多态性和模型可以准确估测华法林剂量。     

VKORC1基因分型对华法林初始抗凝治疗的 影响和临床指导意义

目的：探索中国人群VKORC1-1639G＞A基因多态性对华法林初始剂量和INR值的影响。方法：纳入2019年1月~6月在阜外医院行人工瓣膜置换术后服用华法林、并进行基因检测的患者,采用匹配病例对照研究的方法,至少携带一个VKORC1-1639G等位基因的患者为突变型组,匹配相同例数的VKORC1-1639AA型患者作为野生型组,评估VKORC1-1639G＞A基因型对初始华法林响应和剂量的影响。两组患者均在华法林治疗前采用PCR-RFLP的方法检测VKORC1和CYP2C9的基因型,首次给予3 mg的剂量后每日根据INR值调整剂量。结果：共纳入患者60人,两组各30人。两组患者人口统计学和临床基线信息无显著性差异;突变型组前2天、前3天、前4天华法林总剂量显著高于野生型组（除前2天两组总剂量差异P＜0.05外,其余P＜0.01）;突变型组第2天、第3天、第4天、第5天INR值显著低于野生型组（P＜0.01）。结论：与VKORC1-1639AA型患者相比,携带至少1个VKORC1-1639G等位基因的患者,前5天服用较大剂量华法林,INR值仍持续较低。     

VKORC1基因分型对华法林初始抗凝治疗的 影响和临床指导意义

目的:探索中国人群VKORC1-1639G>A基因多态性对华法林初始剂量和INR值的影响。方法:纳入2019年1月~6月在阜外医院行人工瓣膜置换术后服用华法林、并进行基因检测的患者,采用匹配病例对照研究的方法,至少携带一个VKORC1-1639G等位基因的患者为突变型组,匹配相同例数的VKORC1-1639AA型患者作为野生型组,评估VKORC1-1639G>A基因型对初始华法林响应和剂量的影响。两组患者均在华法林治疗前采用PCR-RFLP的方法检测VKORC1和CYP2C9的基因型,首次给予3 mg的剂量后每日根据INR值调整剂量。结果:共纳入患者60人,两组各30人。两组患者人口统计学和临床基线信息无显著性差异;突变型组前2天、前3天、前4天华法林总剂量显著高于野生型组(除前2天两组总剂量差异P<0.05外,其余P<0.01);突变型组第2天、第3天、第4天、第5天INR值显著低于野生型组(P<0.01)。结论:与VKORC1-1639AA型患者相比,携带至少1个VKORC1-1639G等位基因的患者,前5天服用较大剂量华法林,INR值仍持续较低。     

基因多态性对华法林剂量影响的研究进展

目的:了解基因多态性对华法林剂量的影响以及其在临床的应用研究,以期为华法林的精准用药提供参考。方法:查阅近年来国内外相关文献,对华法林基因多态性以及其在临床的应用研究进行归纳和总结。结果与结论:影响华法林剂量的主要基因为细胞色素P450(CYP)2C9和维生素K氧化物还原酶复合体1(VKORC1)。华法林主要由CYP2C9酶完成代谢,与其代谢最密切的突变型为CYP2C9*2和CYP2C9*3。携带CYP2C9*2、CYP2C9*3等位基因的患者比野生型CYP2C9*1/*1患者有更高的过度抗凝和出血风险,提示携带CYP2C9*2、CYP2C9*3等位基因的患者所需华法林的剂量低于野生型CYP2C9*1/*1患者。VKORC1的酶活性直接影响华法林的抗凝效果,VKORC1基因与华法林早期治疗的影响较大。CYP4F2、γ-谷氨酰基羟化酶(GGCX)、载体蛋白E(APOE)、微粒体环氧化物水纤酶编码基因(EPHX1)等基因与华法林的剂量均呈现一定的相关性。华法林基因检测的临床应用主要依据FDA建议的基因多态性与华法林初始剂量对照表和剂量计算公式,但与华法林的给药剂量相关的两项临床研究结果并不一致,检测基因并结合计算公式将华法林应用于临床是否具有意义仍存在争议。     

CYP2C9 VKORC1基因多态性指导对非瓣膜性心房颤动患者华法林剂量的影响

目的 探讨CYP2C9、VKORC1基因多态性对非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者华法林应用剂量的影响。方法 选择合肥市第二人民医院2017年11月至2019年10月收治的214例NVAF患者,采用随机数字表法分为基因指导组（69例）与对照组（145例）,基因指导组检测VKORC1、CYP2C9基因多态性,对照组按常规剂量给予华法林,比较两组患者华法林起效剂量、有效剂量、起效时间及第14、21天达稳定剂量患者比例等指标。结果 基因指导组患者在华法林应用初始剂量为（1.67±1.63）mg、稳定剂量为（2.02±0.94）mg,均低于对照组,起效时间为（7.62±2.87）d,短于对照组短,差异有统计学意义（P<0.05）。CYP2C9、VKORC1组华法林应用初始剂量、稳定剂量均低于对照组,起效时间短于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。基因指导组第14、21天达稳定剂量患者比例（76.44%、98.27%）高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 VKORC1、CYP2C9基因多态性检测结合NVAF患者临床特点可为临床精准合理应用华法林提供参考。     

基因多态性对华法林的影响

摘要华法林是抗凝首选药物。由于个体差异大，有效治疗范围窄，影响了药物的使用。该文针对目前研究较为深入的、影响华法林代谢及作用机制的相关基因多态性进行了综述。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性预测老年房颤患者使用华法林的稳定剂量

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对200例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤患者华法林日均稳定剂量的差异。采用多元线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体质量、合并用药建立华法林稳定剂量计算公式。结果:INR稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均使用华法林剂量(3.87±0.71)mg显著高于CYP2C9*3基因型患者(1.05±0.59)mg;VKORC1-1639AA基因型患者日均使用华法林剂量(2.94±1.03)mg显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者(5.76±1.12)mg。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、体质量、合并用药、CYP2C9*3和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约56.5%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性的华法林个体化用药临床研究分析

华法林是目前临床上使用广泛、效果确切的抗凝药,但其治疗时间窗较窄、个体差异较大,故提高华法林个体化用药的合理性具有重要的临床意义。CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林的代谢及敏感性有重要影响。CYP2C9和VKORC1等位基因突变影响华法林抗凝治疗的有效性和安全性。临床基因型检测可用于检查是否存在CYP2C9和VKORC1突变等位基因,预测患者的代谢表型及用药敏感性,并可能有助于指导临床医师调整抗凝治疗方案。经过临床基因检测,可使得达到国际标准化比值的时间明显缩短且出血频率明显降低。本研究综述了基于CYP2C9和VKORC1基因多态性的华法林个体化药物治疗现状,整理了相关指导意见,为抗凝治疗策略的优化提供参考。     

华法林剂量预测公式对其临床使用的安全性和有效性Meta分析

目的:采用Meta分析的方法探讨华法林剂量预测公式对其临床使用的安全性和有效性的影响。方法:计算机检索Cochrane图书馆(1995-2013)、Pubmed(1995-2013)、荷兰医学文摘(EMBASE)(1995-2013)、中国期刊全文数据库(CNKI)(1995-2013)、中国生物医学文献数据库CBM(1995-2013)和万方数据库,按纳入与排除标准选择试验,并按Cochrane系统评价的方法评价纳入的文献质量,提取资料,并采用Review Mananger 5.1软件对符合纳入标准的文献进行Meta分析。结果:共纳入9篇前瞻性研究(3 238患者)。其中英文5篇,中文4篇。Meta分析结果显示:(1)华法林剂量预测公式可以减少临床使用过程中的不良反应发生率[RR=0.56,95%CI(0.44,0.77),P<0.00001],具有统计学意义,敏感性分析显示结果稳定﹑可靠。(2)到达稳定剂量时间:有5篇研究做出评价,但是存在异质性(P<0.00001,I2=97%)。进行敏感性分析去掉2篇低质量研究后,实验组优于对照组[SMD=-0.97,95%CI(-4.36,3.68),P<0.00001],具有统计学意义。(3)调整剂量比较:实验组要少于对照组,具有统计学意义[SMD=-0.74,95%CI(-1.23,-0.26),P=0.003]。结论:华法林剂量预测公式能提高华法林抗凝治疗的疗效,并且能降低血栓栓塞和出血等不良反应发生率。     

NR1I2基因多态性对华法林维持剂量个体差异的影响

目的探讨NR1I2相关单核苷酸多态性对华法林维持剂量个体差异的影响。方法共179名机械瓣膜置换术后患者纳入研究。NR1I2-25385C>T,NR1I2 7635G>A基因型检测采用直接测序法,VKORC1-1639 G>A,CYP2C9*3基因型检测采用PCR-RFLP法;判断患者是否入选的INR值、及华法林维持剂量均通过查阅患者定期复诊的电子病历获得;统计分析NR1I2-25385C>T,NR1I2 7635G>A的基因分布频率,及其与华法林维持剂量的相关性。结果 179名机械瓣膜置换术患者中,NR1I2-25385C>T的基因型频率分布为CC型62.6%、CT型31.3%和TT型6.1%;NR1I2 7635G>A的基因型频率分布为GG型30.7%、GA型49.2%和AA型20.1%。NR1I2-25385 C>T各基因型组的剂量分别为:CC型(3.0±1.2)mg,CT型(3.0±1.2)mg,TT型(2.8±0.8)mg;各组间的剂量无统计学差异。NR1I2 7635G>A各基因型组的剂量分别为:GG型(2.7±1.0)mg,GA型(3.1±1.1)mg,AA型(3.1±1.4)mg;GA与AA型组的华法林维持剂量显著高于GG型(P<0.05)。结论 NR1I2 7635G>A突变后与华法林维持剂量上调相关,患者在制定个体化给药方案时应参考NR1I2 7635G>A基因型。     

中国人群CYP4F2基因多态性对华法林维持剂量影响的系统评价

目的:系统评价中国人群CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量的关系,以为临床治疗提供循证参考。方法:计算机检索Cochrane图书馆、Pub Med、EMBase、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方数据库,收集中国人群CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量关系的研究,提取资料并进行质量评价后,采用Rev Man 5.0统计软件进行Meta分析。结果:共纳入13项研究,合计2 958例患者,基因检测结果分为TT、CT和CC型。Meta分析结果显示,CYP4F2的3种基因型华法林稳定剂量的关系为:TT型>CT型>CC型,各组间比较差异均有统计学意义。结论:中国人群CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量有显著相关性。受纳入研究方法学质量的限制,该结论有待大样本、高质量的研究进一步验证。     

基因多态性对华法林抗凝治疗维持剂量的影响

目的研究中国汉族人群细胞色素P450酶4F2基因(cytochrome P-450 4F2.CYP4F2)多态性分布,并探讨其与华法林抗凝维持剂量的关系。方法采集112例心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝已达稳定剂量、凝血酶原时间国际标准化比值INR在目的范围(1.5-2.5)病人的外周血,采用用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)基因测序的方法检测CYP4F2 rs2108622基因位点的基因型和等位基因频率,探讨华法林抗凝维持剂量与该基因多态性的关系。结果在所有的样本中,CYP4F2 rs2108622基因共检出C(73.1%)和T(26.9%)2种等位基因,检出基因有CC、TT和CT 3种基因型,其基因频率分别为54.1%、41.2和4.7%,人群中CYP4F2 rs2108622基因多态性分布在性别和年龄上无差异;TT基因型患者所需华法林维持剂量最高(4.7±0.99)mg/d,其次为CT基因型患者(3.70±0.85)mg/d,最少的是CC基因型患者(2.46±0.75)mg/d。结论中国汉族人群CYP4F2 rs2108622基因位点具有遗传多态性,其基因型在华法林抗凝治疗中具有重要指导意义。     

基于连接酶反应快速检测华法林相关基因VKORC1、CYP2C9多态性

目的：建立基于连接酶反应检测华法林相关基因分型分布的新方法。方法：设计多重PCR体系,构建多重PCR/连接酶检测方法检测华法林相关基因（VKORC1、CYP2C9）多态性,并用本方法检测207份北方汉族人血样DNA。结果：本研究检测结果未发现rs1799853（CYP2C9＊2）突变。CYP2C9＊3,VKORC1：1173C〉T,VKORC1：3730G〉A,VKORC1：-1639G〉A等4个SNP位点的发生率分别为4.35%、5.80%、5.31%、6.76%。位于CYP2C9第三个内含子的rs4086116发生率为10.14%。结论：本方法可靠、迅速,自动化程度高,检测结果与既往报道相符。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量影响及分析

摘要：目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对195例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤老年患者华法林日均稳定剂量差异。采用多重线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、体表面积（BSA）、胺碘酮建立华法林稳定剂量计算公式。结果:国际标准化比值（INR）稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均华法林剂量（3.10±0.91） mg,显著高于CYP2C9*1/*3与CYP2C9*3/*3基因型患者的（2.10±0.89） mg和（1.25±0.00） mg; VKORC1-1639AA基因型患者日均华法林剂量（2.86±0.88） mg,显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者的（3.68±0.88） mg和（6.38±0.91） mg（P<0.05）。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、BSA、胺碘酮、CYP2C9和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约60.4%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。