STAT3,STAT5靶向肿瘤治疗研究进展

STAT3,STAT5的异常表达和活化,与肿瘤的发生、发展及恶性生物学行为关系密切。STAT3,STAT5靶向治疗是目前肿瘤治疗领域研究的热点之一,并显示出良好的治疗前景。现就该方向研究的最新进展作一综述。     

STAT3研究近况

信号转导及转录活化因子3是一类由750－795个氨基酸组成的DNA结合蛋白，有α，β，和γ三种亚型，信号转导及转录活化因子3广泛表达于不同类型的细胞和组织中，参与细胞生长，恶性转化，凋亡等生理功能的调控，现已在中枢神经系统疾病，肿瘤心血管系统等多种疾病中发现信号转导及转录活化因子3表达及活化异常。     

STAT3与甲状腺癌

信号转导与转录激活因子(STAT)3是STATs家族的重要成员之一,能影响一系列基因的转录和表达,在细胞增殖、分化、衰老和凋亡中发挥重要作用.研究发现,在多种人类肿瘤细胞中均有STAT3持续性激活诱导的相应蛋白高表达,这些蛋白可以促进肿瘤发生、发展、侵袭和转移,并抑制肿瘤细胞凋亡.活化的STAT3与甲状腺癌的发生、发展及恶性生物学行为密切相关,有望成为甲状腺癌治疗的新靶标.     

STAT3与支气管哮喘

STAT3是STAT家族的一员,它是一类参与信号转导与转录激活蛋白质,介导细胞因子的胞内信号传导通路,激活靶基因,从而产生生物学效应的蛋白质。STAT3对哮喘的作用日渐受到广大研究者们的关注[1]。本文介绍了近年来STAT3在哮喘中的一些研究进展。     

STAT6与支气管哮喘

信号转导和转录激活因子-6(STAT-6)是一种能被IL-4等细胞因子激活，从而促进多种基因转录的转录因子。它能调节TH2优势应答，促进B细胞分化和IgE的类型转换，介导支气管哮喘的气道炎症和气道高反应性，在支气管哮喘发病中起重要作用。干扰STAT-6的信号转导是防治哮喘的有效方法。     

STAT蛋白与肺部疾病

STAT蛋白家族是一族DNA结合蛋白,它们是JAK的底物,与酪氨酸磷酸化耦联,发挥转录调控作用,介导细胞因子的多种生物学效应,在疾病的发生发展过程中起着重要作用。本文将阐述STAT蛋白家族的成员、结构、活化和生物学作用,及其与特发性肺纤维化(IPF)、支气管哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性肺损伤(ALI)、肺癌等肺部疾病关系的研究进展。     

STAT3与心肌重构

心肌重构的细胞内信号转导机制非常复杂,其中信号转导因子和转录激活因子3(STAT3)参与心肌细胞肥大及细胞保护。STAT3由多种受体激活,并广泛参与机体调节。细胞质内JAK和Tyk-2通过gp130受体系统激活STAT3。STAT3直接影响线粒体的能量代谢,GRIM-19可与STAT3相互作用,抑制其转录活性,提示STAT3作为线粒体定位蛋白参与能量调控。STAT蛋白与血管紧张肽原激活物相互作用,经JAK/STAT途径参与心脏自分泌。另外,STAT3具有转导抗炎信号作用。STAT3通过受体糖蛋白gp130促进心脏肥大;在妊娠过程中,具有保护心脏的作用。STAT3对梗死心肌也具有保护作用,并具防止心力衰竭的发生。     

STAT6与支气管哮喘

信号转导和转录激活因子 6 (STAT 6 )是一种能被IL 4等细胞因子激活 ,从而促进多种基因转录的转录因子。它能调节TH2 优势应答 ,促进B细胞分化和IgE的类型转换 ,介导支气管哮喘的气道炎症和气道高反应性 ,在支气管哮喘发病中起重要作用 ,干扰STAT 6的信号转导是防治哮喘的有效方法。     

STAT3与甲状腺肿瘤

信号转导和转录激活因子(STAT)3是一种癌基因调节蛋白,通过细胞因子受体/Janus激酶(JAK)/STAT信号发挥多重生理学效应.STAT3表达于正常甲状腺及甲状腺肿瘤组织中,研究显示,甲状腺癌中STAT3的表达高于良性肿瘤与正常组织,并且与肿瘤侵袭及淋巴结转移密切相关.可见,STAT3在甲状腺肿瘤的发病机制中具有重要作用.另外发现,STAT3蛋白抑制剂能够抑制甲状腺肿瘤细胞的生长,促进细胞凋亡,并且明显抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移,提示STAT3可作为甲状腺癌潜在的治疗靶点.     

STAT1与STAT3在肝细胞癌及肝衰竭发病机制中的作用

肝细胞癌(HCC)及肝衰竭为我国常见的肝脏疾病,其发病率及病死率极高,相关研究虽多但具体发病机制仍不详。通过介绍STAT1及STAT3磷酸化蛋白在HCC及肝衰竭发病机制中的多种作用,如:抗病毒防御、急性期反应、肝损伤、修复、炎症、转化等,了解其在HCC及肝衰竭发病机制中的具体作用,并以其为分子靶标研制相关药物,应用于临床,对于降低患者病死率具有重要意义。     

BCG-CpG-DNA对支气管哮喘小鼠肺组织STAT4、STAT6表达的影响

目的 观察BCG-CpG-DNA干预对支气管哮喘(简称哮喘)小鼠信号转导和转录激活因子4(STAT4)、STAT6的影响,探讨其对小鼠哮喘的作用机制.方法 将30只BALB/c小鼠随机分为3组:正常对照组(A组)、哮喘模型组(B组)、BCG-CpG-DNA治疗组(C组).其中B、C组小鼠于第0天、第13天分别给予卵清白蛋白(OVA)和佐剂液态铝混悬液致敏,于第25天至第30天每天给予雾化OVA建立哮喘模型,C组于致敏后以BCG-CpG-DNA腹腔注射,A组以生理盐水代替OVA致敏和激发.所有动物于第31天处死,采用Western blot技术检测小鼠肺组织中STAT4、STAT6的蛋白表达水平.结果 与A组比较,B组STAT4、pSTAT4表达降低(P值均＜0.01),STAT6、pSTAT6的表达升高(P值均＜0.01);与B组比较,BCG-CpG-DNA治疗后小鼠哮喘症状和肺组织的炎症病理变化减轻,STAT4、pSTAT4表达增加,STAT6、pSTAT6表达降低,差异具有统计学意义(P值均＜0.01).结论 BCG-CpG-DNA可能通过抑制STAT6、促进STAT4的表达,调节Th1/Th2细胞因子平衡,从而起到抑制气道炎症的作用.     

STAT3在消化系统恶性肿瘤研究进展

信号转导与转录活化因子3(STAT3)是信号转导和转录活化因子家族(STAT)的重要成员,是许多致癌途径的焦点,在多种癌肿中异常活化。由于它对关键蛋白的调控失常而促进癌肿进展,包括肿瘤细胞对增殖失控、抑制凋亡、诱生血管形成,且侵袭远处器官,逃逸免疫监视和耐药。此文着重对其在消化系统恶性肿瘤中的异常活化、促进癌肿发生发展可能的机制和肿瘤分子治疗的靶位等研究的新进展做一综述。     

STAT4和STAT6对日本血吸虫发育生殖及虫卵肉芽肿形成的影响

目的观察STAT4或STAT6缺陷对日本血吸虫发育生殖及宿主虫卵肉芽肿形成的影响。方法设正常BALB/cJ小鼠及遗传背景相同的STAT4-/-、STAT6-/-小鼠3组,每组10只,每只感染日本血吸虫尾蚴25条。于感染后第42天剖杀小鼠,收集虫体,计数总虫荷及雌、雄虫荷;另取小鼠肝组织,计数肝内虫卵;制作肝组织切片,观察虫卵肉芽肿病理学变化,测量单个虫卵肉芽肿直径。结果 STAT4-/-和STAT6-/-小鼠体内总虫荷、雌雄虫配对数及肝组织中每对虫体平均产卵数与正常BALB/cJ小鼠无明显差异（P均〉0.05）。STAT6-/-小鼠肝脏中单个虫卵肉芽肿直径为（213.3±68.6）μm,与感染组BALB/cJ小鼠（319.5±71.9）μm比较,差异有统计学意义（P〈0.05）,且虫卵肉芽肿较不典型、纤维化较不明显。STAT4-/-小鼠肝脏单个虫卵肉芽肿直径及其病理学改变与正常BALB/cJ小鼠相比无明显差异。结论 STAT4或STAT6缺陷对日本血吸虫发育生殖无明显影响。STAT6缺陷不利于虫卵肉芽肿的形成及纤维化,STAT4缺陷对虫卵肉芽肿的形成无明显影响。     

IL-2诱导类风湿关节炎与骨关节炎T淋巴细胞STAT3 STAT5酪氨酸磷酸化状态的比较

目的观察白细胞介素(IL)-2作用于类风湿关节炎(RA)与骨关节炎(OA)外周血T淋巴细胞前后,T淋巴细胞中STAT3及STAT5的酪氨酸磷酸化活化状态,并进行比较.方法从RA与OA患者的外周血中分离培养单个核细胞,继而纯化得到T淋巴细胞,静息后,用重组人IL-2刺激,在各时相裂解细胞,收获提取蛋白,进行Western blot分析.结果在静息后,RA与OA的外周血T淋巴细胞中STAT3与STAT5均处于极低水平磷酸化的状态;在IL-2作用后,T淋巴细胞中STAT3和STAT5发生时相性的酪氨酸磷酸化,而RA的T淋巴细胞磷酸化程度较OA显著增高.结论IL-2对RA患者T淋巴细胞的STAT3和STAT5过度激活,引起T淋巴细胞中IL-2信号传导的异常放大效应,可能在RA的发病过程中发挥重要作用.     

益生菌VSL#3治疗大鼠溃疡性结肠炎的疗效观察及对STAT6、STAT4的影响

目的观察益生菌VSL#3对葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱导大鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的疗效和对信号转导与转录活化因子STAT4、STAT6蛋白表达的影响,了解益生菌VSL#3治疗大鼠实验性结肠炎的可能作用机制。方法采用5%DSS溶液诱导建立UC模型,32只SD大鼠随机分为4组:正常对照组、模型组、美沙拉嗪组、益生菌组,每组8只。模型组、美沙拉嗪组、益生菌组均采用5%DSS溶液造模,正常对照组正常饮食,美沙拉嗪组给予美沙拉嗪混悬液灌胃,益生菌组给予益生菌VSL#3灌胃;采用组织损伤学评分及HE染色检测各组干预疗效,免疫组化及Western blotting法检测大鼠大肠组织中STAT4和STAT6的表达。结果模型组大鼠组织病理损伤最重,明显高于正常对照组、美沙拉嗪组和益生菌组(P0.05)。与模型组比较,美沙拉嗪组和益生菌组大鼠结肠黏膜组织破坏明显减轻,破坏程度介于正常对照组和模型组之间。与模型组比较,益生菌组、美沙拉嗪组STAT4蛋白和STAT6蛋白表达均降低(P0.05)。结论益生菌VSL#3对大鼠UC有治疗作用,其部分机制可能是通过抑制STAT4和STAT6的表达水平而发挥治疗作用。     

STAT6及其基因多态性与支气管哮喘

支气管哮喘是一种常见的疾病，近年来随着大气的污染加重，哮喘在世界各国的发病率呈上升趋势。1950～1997年，日本的哮喘的病死率升高；而美国儿童哮喘的流行率从1980～1996年平均每年增长4．3%，疾病负担亦加重，哮喘已经严重威胁人类的健康。目前认为，哮喘主要是气道慢性非特异性炎症，是一种多基因病，其发病由环境和遗传共同作用所致。