脑胰岛素抵抗致糖尿病认知功能障碍与海马神经可塑性改变的研究进展

脑胰岛素信号在维持海马神经干细胞生态位及神经元活动中发挥重要作用。鉴于海马是参与学习、记忆、认知等功能形成与调节的重要脑区, 该脑区胰岛素抵抗(IR)可能是2型糖尿病(T2DM)发生认知异常甚至认知障碍的关键因素。该文就胰岛素信号在成人海马神经发生和海马突触活性分子机制中的正常/异常调节对认知功能的影响进行总结, 以期为糖尿病认知功能损害的预防及治疗提供思路。     

胰岛素与认知功能

胰岛素是人体胰岛分泌的重要激素,不仅参与能量代谢的调节,对神经细胞还具有营养支持和抗凋亡的作用。胰岛素与中枢的学习和记忆功能密切相关,胰岛素-胰岛素受体信号通路的功能异常、胰岛素抵抗和(或)胰岛素缺乏导致的认知损害可能参与脑老化、Alzheimer病和糖尿病脑病的病理过程。     

胰岛素与认知功能

胰岛素是人体胰岛分泌的重要激素，不仅参与能量代谢的调节，对神经细胞还具有营养支持和抗凋亡的作用。胰岛素与中枢的学习和记忆功能密切相关，胰岛素-胰岛素受体信号通路的功能异常、胰岛素抵抗和(或)胰岛素缺乏导致的认知损害可能参与脑老化、Alzheimer病和糖尿病脑病的病理过程。     

利用基因敲除鼠模型研究胰岛素受体在2型糖尿病发病中的作用

2型糖尿病的发病机制包括两方面:一是外周胰岛素抵抗,二是胰腺β细胞分泌受损[1].这些异常既由遗传因素决定,也由环境因素所致.胰岛素在维持葡萄糖稳态中起重要作用.肌肉、肝脏、脂肪组织是胰岛素作用的主要靶器官.从分子水平看[2],胰岛素通过与胰岛素受体(IR)结合刺激受体磷酸化并同时激活内在的酪氨酸激酶活性,使胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化并结合、活化含SH2结构域的蛋白(如磷酸肌醇-3激酶PI3K),然后发挥一系列的生物学效应.由此可见,胰岛素与受体结合后通过一系列的信号传导通路发挥作用.在其通路中任何一个环节发生障碍都可以弓起胰岛素生物学效应的减低,并参与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生.而胰岛素受体是这一信号传导通路的起始部位.1971年Roth等人首先发现了胰岛素受体,提出了胰岛素受体是胰岛素作用的基础.从此引发了许多关于胰岛素受体在胰岛素作用中的研究,但是仍有许多确切的分子生物学机制尚不明了[4].基因敲除鼠模型为我们从分子水平探讨胰岛素信号传导通路中的作用提供了可能,本文主要探讨胰岛素受体缺陷在2型糖尿病中的作用.     

神经生长因子与糖尿病周围神经病变研究进展

神经生长因子(NGF)是神经系统最重要的生物活性分子之一,对于神经系统的正常发育、分化及再生有重要的生物学作用.NGF合成减少、逆向轴浆运输障碍、NGF受体表达异常等均可影响神经损伤后再生,参与糖尿病周围神经病变(DPN)的发生、发展.NGF作为DPN治疗药物的一个潜在靶点正日益成为人们研究的重点.     

胰岛素抵抗和认知功能障碍

近年来阿尔茨海默病(AD)已被学术界称为"3型糖尿病",这是由于AD具有和糖尿病相似的发病机制,即大脑胰岛素缺乏和胰岛素抵抗.糖尿病通过"肝-脑轴"将外周胰岛素抵抗向中枢"传递",从而促进认知功能障碍的发生,是AD重要的危险因素,而这种"传递"作用甚至可能在糖尿病前期--葡萄糖调节受损状态就已经存在.在认知功能障碍的防...     

生长激素/胰岛素样生长因子-1轴与糖尿病研究进展

糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征,是由于胰岛素缺乏和(或)胰岛素生物作用障碍导致的糖代谢紊乱,同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等代谢障碍,并可并发眼、肾、神经、心血管等多脏器慢性损害[1].近年的研究表明[2,3],糖尿病时存在生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)轴的异常,表现为循环中GH升高、IGF-1水平低下,并伴有胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)的改变,这些异常改变与胰岛素缺乏、GH分泌调节紊乱、高血糖等有关.GH/IGF-1轴的异常不仅加重糖尿病时糖、脂肪与蛋白质代谢的紊乱,而且对糖尿病慢性并发症的发生发展具有重要作用,纠正该轴的异常可使糖尿病及其慢性并发症有不同程度的恢复[3].     

阿尔茨海默病与胰岛素信号通路

近年来的研究发现,胰岛素及其受体在中枢神经系统内广泛存在并与阿尔茨海默病的发病关系密切,胰岛素信号通路障碍很可能是阿尔茨海默病多种病理变化的基础因素,β淀粉样蛋白和tau蛋白的代谢是胰岛素信号级联系统调控的两个相互关联的过程,脑老化伴随该信号系统功能紊乱会导致中枢神经内β淀粉样蛋白的积聚和tau蛋白的异常磷酸化,从而导致散发性阿尔茨海默病的发生.研究胰岛素信号系统与阿尔茨海默病的关系对探讨阿尔茨海默病发生、发展的病理过程及其防治途径具有重要意义.     

糖尿病认知功能障碍生物标志物的研究进展

糖尿病认知功能障碍是糖尿病重要的中枢神经系统并发症。随着人口老龄化进程的加快, 糖尿病及认知障碍患病率增加, 社会经济负担日益加重。目前2型糖尿病认知功能障碍的发病机制尚不十分清楚, 疾病的诊断尚缺乏特异性生物学标志物。该文围绕糖尿病认知功能障碍的发病机制, 主要从阿尔茨海默病病理、胰岛素信号通路、血管病理、糖脂代谢异常、炎症与氧化应激、脑实质损害等方面回顾相关的潜在生物学标志物, 以期为该病的诊断及治疗拓展新思路。     

非特异性免疫与胰岛素抵抗及2型糖尿病

越来越多的研究表明,非特异性免疫系统激活参与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生、发展.糖尿病患者存在细胞因子介导的慢性低度炎性反应状态,伴随着非特异性免疫系统的上调.非特异性免疫参与胰岛素抵抗和2型糖尿病发病的作用途径包括:遗传变异、巨噬细胞的促炎作用、慢性感染、Toll样受体(TLR)途径、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)水平增高等.通过锻炼或药物干预非特异性免疫系统有可能改善胰岛素抵抗及2型糖尿病.     

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B与2型糖尿病

研究证实,蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)主要通过以下几方面参与2型糖尿病的发病(1)可与胰岛素受体及其底物相作用,减弱胰岛素信号转导,引起胰岛素抵抗。(2)参与对胰岛β细胞数量的调节。(3)与瘦素抵抗及脂代谢异常关系密切,由此引发并加重2型糖尿病。目前已合成各种类型的PTP-1B抑制剂,有良好的降糖等疗效,临床应用前景广阔。     

血清髓过氧化物酶、低密度脂蛋白表达与缺血性脑卒中后认知功能障碍的相关性分析

目的 探讨血清髓过氧化物酶(MPO)、低密度脂蛋白(LDL)表达与缺血性脑卒中后认知功能障碍的相关性。方法 选取2017年6月—2019年3月河北省廊坊市人民医院收治的86例缺血性脑卒中后认知障碍病人及86例缺血性脑卒中后无认知障碍病人。检测病人MPO、LDL水平,并分析MPO、LDL水平与缺血性脑卒中后认知障碍[蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分]的相关性。结果 缺血性脑卒中病人认知功能障碍组糖尿病病史、高血压病史比例高于无认知障碍组(P<0.05);有认知功能障碍组血清MPO、LDL水平较无认知障碍组明显升高(P<0.05);MPO、LDL为缺血性脑卒中后认知功能障碍发生的独立危险因素(P<0.05);缺血性脑卒中后认知功能障碍病人血清MPO、LDL水平与MoCA评分均呈负相关(P<0.05)。结论 缺血性脑卒中后认知功能障碍病人较缺血性脑卒中后无认知功能障碍病人血清MPO、LDL水平明显升高,血清MPO、LDL水平与MoCA评分均呈负相关,其水平升高为缺血性脑卒中后认知功能障碍发生的独立危险因素,可影响认知功能障碍程度。     

抵抗素参与血管内皮细胞功能障碍的研究进展

抵抗素是脂肪细胞分泌的一种多肽类激素,早有研究证明抵抗素通过影响胰岛素信号转导参与了胰岛素抵抗,与2型糖尿病的发生发展密切相关.越来越多研究表明抵抗素可以促进肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎症标志物的表达,诱导血管炎症反应的发生,从而损伤血管内皮细胞并影响其功能.内皮细胞功能异常又是动脉粥样硬化及糖尿病血管并发症病理过程的始动环节,提示抵抗素可能在心血管疾病的发生发展中起重要作用.本文就有关抵抗素参与血管内皮细胞功能障碍的研究进展作一综述.     

阿尔茨海默病与脑内胰岛素信号转导通路的关系

阿尔茨海默病(AD)是一种严重的慢性神经退行性疾病,主要神经病理变化为老年斑、神经原纤维缠结(NFT)、脑萎缩和选择性神经元丢失.近年研究发现,脑组织胰岛素缺乏和胰岛素抵抗与AD的发病密切相关,因此AD也被认为是“3型糖尿病”.葡萄糖是中枢神经系统能量的主要来源,胰岛素是中枢葡萄糖代谢和能量代谢的主要调节物质.胰岛素信号转导通路在中枢神经系统内广泛存在,其通路异常可影响脑内葡萄糖的代谢水平,因而影响AD的发生、发展.本文结合文献就AD与脑内胰岛素信号转导通路的关系综述如下.     

神经生长因子与糖尿病周围神经病变研究进展

神经生长因子(NGF)是神经系统最重要的生物活性分子之一，对于神经系统的正常发育、分化及再生有重要的生物学作用。NGF合成减少、逆向轴浆运输障碍、NGF受体表达异常等均可影响神经损伤后再生，参与糖尿病周围神经病变(DPN)的发生、发展。NGF作为DPN治疗药物的一个潜在靶点正日益成为人们研究的重点。     

NADPH氧化酶源性活性氧在糖尿病及其血管并发症发生中的作用机制

2型糖尿病的发病机制为胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损.最新的研究结果显示,氧化应激在糖尿病及其并发症的发病机制中起重要作用.在高游离脂肪酸(FFA)条件下,由于活性氧(ROS)产生过多引起的氧化应激可造成胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能丧失,导致糖尿病的发生,而血糖升高进一步加重氧化应激,引发大血管和微血管病变,产生糖尿病并发症.通过研究氧化应激在糖尿病及其并发症发病中的作用机制,为防治糖尿病及其并发症提供新的理论依据.机体内多种酶体参与了ROS的生成,如NADPH氧化酶(NOX)、黄嘌呤氧化酶、线粒体呼吸链酶复合体、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)及脂氧合酶(LOX)等.本研究旨在探讨NOX源性ROS在糖尿病及其血管并发症发生中的作用机制.     

游离脂肪酸与胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能障碍述要

游离脂肪酸在糖耐量异常和2型糖尿病发生中发挥着重要作用.现就游离脂肪酸增多与胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍关系进行综述.     

肿瘤坏死因子-α与胰岛素抵抗和2型糖尿病

近年大量证据表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与了胰岛素抵抗的发生,并在与肥胖相关的2型糖尿病胰岛素抵抗的发生中起重要作用。TNF-α致胰岛素抵抗的主要机制有:(1)直接作用于胰岛素信号转导系统,减少酪氨酸磷酸化。(2)降低葡萄糖转运子4的表达及转运从而减弱胰岛素的作用。(3)与过氧化物酶体增殖物激活受体γ相互拮抗,负性调节与胰岛素敏感性有关的核转录因子。(4)通过促脂解作用介导游离脂肪酸增加。     

肝细胞核因子与2型糖尿病

肝细胞核因子 (HNF)是一类转录因子 ,参与调节肝脏内葡萄糖代谢、脂代谢相关基因的表达。HNF在胰岛也有表达 ,对 β细胞胰岛素基因转录的活化有重要作用。其家族中各成员对维持胰岛 β细胞正常功能及调节葡萄糖代谢都起着十分重要的作用。HNF基因突变可致其表达或功能异常 ,引起胰岛素基因表达下降或葡萄糖代谢异常 ,从而参与了 2型糖尿病 (2TDM)发病。目前HNF在 2TDM发病机制中的作用已成为研究热点     

高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠肝脏固醇调节元件结合蛋白-1c mRNA的表达

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要病理生理基础之一,近年来,人们发现一些重要的转录因子也参与了胰岛素抵抗的发生,如过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、肝X受体、固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol-regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)等.SREBP-1c是核转录因子SREBPs的一个亚型,是脂肪代谢中重要的转录调节因子,在维持脂质代谢平衡中发挥着非常重要的作用.