共济失调毛细血管扩张症四例临床表型及基因突变分析

目的报道4例经基因检测明确诊断的共济失调毛细血管扩张症患者,结合文献总结该病临床表型和基因突变特点。方法采集3个共济失调毛细血管扩张症家系共4例患者临床资料,并提取患者及其父母外周静脉血,采用全外显子测序和Sanger测序进行ATM基因突变分析。结果 4例共济失调毛细血管扩张症患者均表现为儿童期发病的进行性进展的小脑共济失调、球结膜和皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷导致反复感染,血清甲胎蛋白水平升高,头部MRI显示小脑萎缩。ATM基因检测显示,例1和例2存在已知复合杂合突变c.8287CT(p.Arg2763X)和c.9139CT(p.Arg3047X),均为无义突变;例3存在2种未报道的复合杂合突变,包括无义突变c.8911CT(p.Gln2971X)和缺失突变c.7141_7151del AATGGAAAAAT(p.Asn2381Glufs X18);例4存在纯合突变c.1402_1403del AA(p.Lys468Glufs X18)。结论 4例患者具有典型共济失调毛细血管扩张症临床表现。变异型共济失调毛细血管扩张症患者神经系统受累较轻,头部MRI通常正常,神经系统以外受累少见,明确诊断仍依靠ATM基因检测。     

CTNNB1基因突变致神经发育障碍临床表型及基因突变分析

目的探讨CTNNB1基因突变致发育障碍患儿临床表型及基因突变情况。方法收集2017年5月复旦大学附属儿科医院厦门医院收治的1例CTNNB1基因突变患儿的临床资料, 应用全外显子测序技术对该例患儿及其父母进行家系验证, 并对突变位点进行致病性分析。结果患儿男性, 6岁1个月, 临床表型包括智力障碍、运动发育障碍、言语障碍、视觉障碍(内斜视)、小头畸形及行为问题(社交退缩、过分依赖等), 还出现惊恐综合征表现(即在听觉和视觉刺激下发生突发性惊叫、身体伸直性僵直等, 随后短周期出现全身伸直性僵直状态)。全外显子测序结果显示患儿存在CTNNB1基因新发突变c.283(exon4)C>T, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南, 判读c.283(exon4)C>T突变为致病性突变(PVS1+PS2+PS1+PM2+PM)。父母家系验证未发现相关基因变异。结论 CTNNB1基因突变c.283(exon4)C>T可致神经发育障碍, 包括智力障碍、运动发育障碍、言语障碍、视觉障碍、小头畸形及行为异常。     

CLN5基因复合杂合突变致青少年型神经元腊样脂褐质沉积症的临床特征及基因分析

目的报道及分析CLN5基因复合杂合突变致青少年型神经元腊样脂褐质沉积症(JNCL)患者的临床特征和基因突变类型。方法观察分析1例JNCL病人的临床表现、影像学、脑电图改变,进行全外显子组基因测序,并对其家庭成员进行相关基因检测和临床检查。结果患者于6岁开始视力减退及智力倒退,9岁出现肌阵挛发作、行走不稳。头颅MRI显示小脑明显萎缩,大脑皮质和脑干轻度萎缩。视频脑电图显示弥漫性2.5~3.5 Hz慢活动及颞区尖波。全外显子测序发现患者CLN5等位基因上1个来源于父亲的错义突变:exon2 c.376TC,以及1个来源于母亲的无义突变:exon3 c.595 CT。患儿父亲及弟弟均有c.376 TC突变,两人体查均发现水平性及旋转性眼震,该位点突变目前尚未见报道。结论 CLN5基因c.376TC和c.595CT的复合杂合突变可以引起JNCL临床症状、影像学和脑电图改变。对于NCL可疑病例应该对患者及家族成员及早进行相关基因测序明确其基因型,并实施生育指导。     

PRF1突变致家族性嗜血细胞综合征二例

目的 探讨PRF1基因突变致家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症2型(FLH2型)临床症状和基因型特点。方法 报道2例河北省儿童医院神经内科住院一家系患儿的临床资料,提取患儿及其父母基因组DNA,采取靶向外显子捕获测序技术检测致病突变,并对检测到的突变进行Sanger测序验证。结果 该家系2例患儿均以共济失调为首发症状,病情反复,查脑脊液白细胞数升高,头颅MRI提示多发脱髓鞘改变。基因检测显示为PRF1基因突变c.1189-1190dupTG (p.H398Afs*23)和c.394G>A(p.G132R)的复合杂合子,前者来自于父亲,后者来自于母亲。妹妹给予干细胞移植治疗,目前病情缓解。结论PRF1基因突变致FLH2型符合基因杂合变异遗传学特点。儿童可以中枢神经系统受累为首发症状,表现为共济失调、周围性面神经瘫痪,基因可早期诊断,干细胞移植治疗是获得长期生存的方法之一。     

短链烯酰辅酶A水合酶1基因突变导致线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症1例

目的总结1例短链烯酰辅酶A水合酶1(ECHS1)基因导致线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症(ECHS1D)患儿的临床特征及基因突变特点。方法回顾性分析2021年1月就诊于徐州市儿童医院神经内科的1例ECHS1D患儿的临床特点及基因检测结果, 并通过检索国内外相关文献对该疾病的临床特征进行复习。结果患儿男性, 年龄6个月4 d, 急性起病, 临床以肢体活动障碍为主要表现。患儿运动发育迟缓, 竖头尚可, 不能翻身、独坐, 不能追视, 不能逗笑出声, 四肢肌张力增高。入院检查示血乳酸水平升高至6.2 mmol/L, 提示代谢性酸中毒。头颅磁共振成像(MRI)示双侧基底节区异常信号, 左侧大脑半球脑膜异常强化。全外显子组测序发现该患儿ECHS1基因存在复合杂合突变, 分别为c.563C>T(p.A188V)和c.5C>T(p.A2V), 患儿父亲携带c.563C>T突变, 母亲携带c.5C>T突变, 均为错义突变。结论 ECHS1基因以错义突变为主, 大部分为复合杂合突变, 少部分为纯合突变。ECHS1基因突变导致线粒体ECHS1D常累及婴幼儿, 发病相对较早, 临床表...     

晚发型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症临床及分子遗传学特点研究

目的分析1例晚发型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症家系的临床及分子遗传学特点并对相关文献进行复习。方法采用Sanger测序对收集的1例以精神症状为首发症状的该病家系进行MMACHC基因突变的检测并总结分析相关文献。结果测序发现先证者MMACHC基因2号外显子的1个新错义突变(c.160AC)和4号外显子的一个已知错义突变(c.482GA)。通过文献复习提示,在该病中临床症状以认知障碍和精神行为异常最常见,MMACHC基因突变以c.609GA和c.271dup A最常见。结论 MMACHC基因的c.160AC和c.482GA复合杂合突变是本例患者的病因,MMACHC基因在该病具有致病作用;该疾病属于罕见疾病,临床异质性很高,临床上容易漏诊误诊,当出现不明原因的精神行为异常时宜考虑该诊断。     

DMD基因新发错义突变致Becker型肌营养不良症一家系临床表型及基因突变分析

目的总结DMD基因新发错义突变导致的Becker型肌营养不良症一家系临床表型及基因突变特点。方法与结果采用第二代测序技术对1例25岁男性Becker型肌营养不良症患者进行基因检测,Sanger测序进一步验证患者之母和妹DMD基因c.4449T G(p.Asn1483Lys)位点,并结合患者及其家族成员的临床资料进行分析。结果显示,患者及其两位舅父具有相同的临床表型,双小腿肌肉呈假性肥大,双下肢近端肌萎缩和肌无力,血清肌酸激酶水平升高。患者基因检测DMD基因外显子34c.4449T G(p.Asn1483Lys)为错义突变,经检索为新发突变,其母和妹为携带者,结合患者两位舅父临床表现,确诊为Becker型肌营养不良症,该家系为Becker型肌营养不良症家系且存在该基因突变位点的共分离现象。结论 DMD基因外显子34 c.4449T G(p.Asn1483Lys)为新发错义突变,丰富了DMD基因突变谱,为该家系遗传咨询和产前诊断提供了有价值的信息。     

SNAP29基因新变异致CEDNIK综合征临床表型与基因型特征分析

目的探讨1例CEDNIK综合征患儿的临床表型及遗传学特征, 提高临床医生对该病的认识。方法收集2020年6月就诊于西安市儿童医院内分泌遗传代谢科的1例CEDNIK综合征患儿的临床资料, 应用全外显子组测序分析患儿的致病基因, 确定可疑变异位点后对家系成员行Sanger测序验证, 分析其临床表型及基因突变特点。结合已报道的CEDNIK综合征病例进行文献复习。结果患儿男性, 1岁4个月, 临床表现为精神运动发育落后、小头畸形、喂养困难、重度营养不良、反复呼吸道感染、双眼内斜视、感音神经性耳聋、皮肤鱼鳞病及角化病、左侧隐睾。头颅磁共振成像提示先天发育异常。全外显子组测序发现患儿SNAP29基因存在c.383dupT(p.E129Rfs*5)纯合变异, Sanger测序证实其父母均携带上述杂合变异, 符合常染色体隐性遗传规律, 根据美国医学遗传学与基因组学学会指南评级为致病性变异。文献检索发现目前共报道了29例CEDNIK综合征患者, 包含8种SNAP29基因突变类型, 目前尚无中国病例报道。本例患儿携带的c.383dupT(p.E129Rfs*5)变异为未报道的新变异。结论本例患儿的临床表型...     

6q25.3缺失致Coffin-Siris综合征1型1例

总结1例6q25.3缺失致Coffin-Siris综合征1型患儿的临床资料及基因突变特点。患儿为7岁6个月女童, 有喂养困难、反复感染、语言及运动发育迟缓、智力低下、喉软骨发育不良等表现, 浓眉、牙齿稀疏、背部多毛, 伴多动及攻击性行为、癫痫发作、共济失调。先证者染色体核型分析未见异常;基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)示染色体6q25.3区域存在约4.27 Mb杂合缺失, 包含ARID1B基因在内的17个基因, 其父母CNV-seq无异常。家系全外显子基因测序示先证者ARID1B基因第1～20外显子全部缺失, 父母为野生型。先证者临床症状较重, 单倍剂量不足是先证者的遗传学病因。     

双胞胎共患Ⅰ型唾液酸沉积症

唾液酸沉积症是一种由位于6p21.33的NEU1基因突变所致的罕见的溶酶体贮积病, 患者具有肌阵挛发作、共济失调、癫痫、视力下降等特点。文中通过报道一对双胞胎共患Ⅰ型唾液酸沉积症以丰富临床医师对该疾病的认识, 提高诊疗手段。先证者为16岁男性, 主要症状为间断性四肢不自主抖动2年, 伴发作性意识丧失。眼底检查提示黄斑樱桃红斑。其双胞胎弟弟与其症状相似, 但总体表现较轻。全外显子测序结果显示, 2例患者均携带NEU1基因c.239C>T(p.P80L)和c.803A>G(p.Y268C)复合杂合突变, 分别来自其表型正常的母亲和父亲。     

PLA2G6基因突变所致帕金森病的临床特征(附1例报告)

目的探讨PLA2G6基因突变致帕金森病的临床特征。方法回顾性分析1例PLA2G6型帕金森病患者的临床资料。结果患者为青年女性,24岁起病,病程2.5年,临床表现为共济失调步态合并行动迟缓、左下肢肌张力障碍,病情进展迅速。应用小剂量左旋多巴有戏剧样效果,但维持短暂,早期出现运动并发症(剂末现象及异动症)。经二代测序发现,PLA2G6基因外显子区域两处杂合突变:c.991GT(p.D331Y),c.986GA(p.R329H),并经一代测序验证。脑深部电刺激手术效果欠佳。结论 PLA2G6基因突变所致PD临床罕见,早期容易误诊为脊髓小脑共济失调,基因检查为鉴别要点。该病临床进展快,多巴胺能药物初期有显著疗效,但运动并发症出现早。     

目标区域捕获测序检测常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症GDAP1基因突变

研究背景腓骨肌萎缩症存在高度临床和遗传异质性,传统基因检测需对众多候选基因逐一筛查,存在效率低、耗时、费力等局限性。本文旨在探讨目标区域捕获测序技术诊断常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的可行性。方法采集5例临床拟诊常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症患者的临床资料和外周血样本,采用目标区域捕获测序技术筛查腓骨肌萎缩症相关基因突变,Sanger测序对候选变异位点在患者及其父母外周血样本中进行验证。结果目标区域捕获测序显示,2例检出GDAP1基因复合杂合突变,余3例未检出致病性突变。经Sanger测序证实2例患儿存在GDAP1基因突变,例1为GDAP1基因复合杂合突变c.767AG(p.His256Arg)和c.866TA(p.Phe289Tyr),其父携带c.866TA(p.Phe289Tyr)突变,其母携带c.767AG(p.His256Arg)突变;例2为GDAP1基因复合杂合突变c.571CT(p.Arg191X)和c.589del C(p.Asp198IlefsX8),其父携带c.589del C(p.Asp198IlefsX8)突变,其母携带c.571CT(p.Arg191X)突变,最终明确诊断为常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症。结论目标区域捕获测序技术是一项高效基因检测方法,适用于常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的基因诊断。     

遗传性痉挛性截瘫58型1例

遗传性痉挛性截瘫58型是由KIF1C基因突变所致的罕见遗传病。本文报道1例我院收治的病例, 以提高临床医师对该病的认识。患者为15岁女性, 以震颤、小脑性共济失调、痉挛性截瘫为主要临床表现, 颅脑磁共振成像可见双侧对称性锥体束受累, 全外显子测序发现KIF1C基因未曾报道过的c.425₄26delTG(p.V142Gfs*10)纯合突变, 经预测为致病性变异。     

MYOT基因变异相关肌原纤维肌病3型的临床、肌肉病理和分子遗传学分析

目的对MYOT基因突变致肌原纤维肌病3型的临床表型特点、肌肉病理、基因突变及相关蛋白进行分析, 并对该病进行文献复习和综述。方法回顾分析2018年12月于山东大学齐鲁医院确诊的1例MYOT基因突变致肌原纤维肌病3型患者的临床表型特点、肌肉病理和基因检测结果。应用全外显子测序对患者进行高通量致病基因筛查, 发现候选致病突变后应用Sanger测序技术对患者及家系成员进行突变位点的验证, 同时对发现的MYOT的基因突变位点进行功能学验证并结合相关文献进行复习综述。结果该患者为47岁女性, 因双下肢无力8年就诊。肌电图检查示肌源性损害;肌肉病理提示部分肌纤维内异常物质沉积及镶边空泡。外显子组测序和Sanger测序发现患者携带MYOT基因c.170C>T(p.Thr57Ile)杂合突变, 其儿子、女儿也存在着相同的突变位点。患者儿子肌酸激酶水平升高, 肌电图偶见自发电位, 患者女儿无异常;患者2名弟弟未检测到上述变异位点。蛋白功能研究提示MYOT基因c.170C>T突变可导致myotilin的部分空间结构发生改变, 且p62蛋白与myotilin的异常聚集参与疾病的致病过程。经文献复...     

PPP3CA基因突变致发育性癫痫性脑病1例临床特点并文献复习

目的提高临床医生对PPP3CA基因突变所致发育性癫痫性脑病(DEE)的认识。方法收集2018年9月河北省儿童医院神经内一科确诊的1例DEE患儿的临床资料, 总结其临床特征, 对先证者进行家系全外显子组测序, 并对基因变异特点进行分析, 同时结合已报道的PPP3CA基因相关病例进行文献复习。结果先证者, 女性, 3个月20 d, 因"发作性意识不清、四肢抖动2 d"收入院。临床表现为频繁抽搐发作、发育落后;头颅磁共振成像示双额颞脑外间隙稍宽;视频脑电图检查示高度失律, 监测到1次成串痉挛发作。家系全外显子组基因测序结果提示先证者PPP3CA基因存在杂合新发变异:c.1255-1256delAG(p.Ser419Cysfs*31), 为移码截短突变。检索数据库从建库至2022年5月发表的相关文献, 共检索到外文文献8篇, 中文文献1篇, 共报道21例PPP3CA基因突变患儿, 临床上均有发育迟缓、认知障碍和脑电活动异常。结论 PPP3CA基因c.1255-1256delAG移码截短突变是本例患儿的遗传性病因。对于频繁抽搐发作、对多种抗癫痫药物治疗效果差及发育迟缓的病例, 应尽早进行遗传学检...     

Sjogren-Larsson综合征(附1例报告及文献复习)

目的 探讨Sjogren-Larsson综合征患儿的临床表型及基因特征。方法 回顾性分析1例以癫间发作起病的Sjogren-Larsson综合征患儿临床表现及辅助检查结果,并结合相关文献进行复习讨论。结果 患儿男性,1岁5月龄,因“1 d内抽搐1次”入院,入院后发现患儿周身皮肤干燥,四肢皮肤触感粗糙,局部伴脱皮屑,皮肤色素分布不均匀。精神运动发育迟滞。头颅MRI和长程脑电图未见异常。胸部X线检查提示胸腰椎右侧偏斜,胸腰椎交界区曲度后凸。家系全外显子基因测序提示：患儿ALDH3A2基因存在致病突变,其父母均为杂合突变携带者,分别携带c.325G>A(p.[Gly109Arg])和c.1157A>G(p.[Asn368Ser]),并遗传给患儿致发病。结论 患儿出现先天性鱼鳞病、癫间发作、发育落后等表现时,需警惕Sjogren-Larsson综合征可能,完善基因检测有助于确诊,应尽早干预并评估预后。     

NPC1基因复合杂合突变致尼曼-匹克病C型一家系

目的报道NPC1基因新发复合杂合突变致尼曼-匹克病C型一家系的临床及遗传学特点, 提高临床医师对该病的认识水平。方法对云南省昆明医科大学第一附属医院神经内科2020年收治的1个非近亲结婚家系中的2例患者进行详细的神经科体格检查, 提取外周血DNA, 应用二代测序技术对患者进行全外显子测序, 结合Sanger测序对患者家系进行一代验证, 应用软件对突变位点进行分析。结果该家系呈常染色体隐性遗传, 2例患者的发病年龄不同, 先证者9岁起病, 主要表现为:构音不良、吞咽困难、认知障碍、共济失调、双侧锥体束损害、垂直核上凝视麻痹和脾脏肿大。先证者弟弟临床表型与患者相似, 但比患者更为严重, 发病年龄更早, 婴幼儿期发病, 伴有严重的精神运动发育迟缓。全外显子组测序结果显示, 两兄弟均携带NPC1基因的两种罕见变异:c.352₃53del, p.Gln119ValfsTer8和c.593A>G, p.Asn198Ser。Sanger测序验证结果提示复合杂合突变分别来源于先证者的父母。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南, 上述变异评级分别为致病和疑似致病变异。该家系患...     

CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征一家系报道

目的分析CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征的临床表现、电生理及基因特点,提高对此病的诊断及鉴别诊断能力。方法观察2019年2月就诊于空军军医大学唐都医院的CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征一家系先证者的临床特点、实验室检查,对其进行电生理检查及高通量全外显子测序,并对治疗反应及预后进行评估。结果先证者为16岁女性,4岁时出现双眼睑下垂,12岁时出现四肢无力。父亲有类似病史,母亲及一弟正常。心肌酶谱、甲状腺功能正常;重症肌无力抗体检测均为阴性;新斯的明试验阴性。双侧腋神经重复电刺激可见低频递减,针极肌电图未见肌源性损害。头颅磁共振成像、胸部CT检查结果大致正常。高通量全外显子测序:先证者CHRNB1基因8号外显子区域存在1个父源单杂合突变:c.865G>A(NM_000747)。予以氟西汀60 mg/d治疗,随访1年时四肢无力明显改善,眼睑下垂轻度改善。结论CHRNB1基因突变所致慢通道先天性肌无力综合征患者临床及电生理表现与获得性自身免疫性重症肌无力相似,极易误诊,高通量全外显子测序可明确诊断。     

谷胱甘肽合成酶基因复合杂合变异致谷胱甘肽合成酶缺乏症1例

总结1例谷胱甘肽合成酶(GSS)缺乏症患者的临床资料及基因变异特点。患儿为出生15 min后就诊的早产男婴, 出生后有呼吸困难、代谢性酸中毒, 重度贫血、溶血、高胆红素血症、运动发育落后。血、尿遗传代谢筛查示血谷氨酸值1 343.1 μmol/L;尿5-氧合脯氨酸值1 873.7 nmol/mg肌酐。头颅磁共振成像示非特异性蛛网膜下腔增宽。家系全外显子基因测序提示先证者GSS基因突变分别来源于父、母亲基因变异:c.632₆33del(p.Gln211Argfs*8)、c.491G>A(p.Arg164Gln)。GSS基因复合杂合变异是本例患儿的遗传学病因。     

中国南方汉族散发早发性帕金森综合征的parkin基因突变分析

目的 探讨中国南方汉族散发早发性帕金森综合征(early onset parkinsonism,EOP)的parkin基因突变特点.方法 应用实时荧光定量PCR技术结合DNA直接测序技术对156例中国南方汉族散发EOP患者进行parkin基因突变分析.结果 19例患者parkin基因突变,包括15例杂合突变、2例纯合突变、2例复杂杂合突变.17例患者外显子重排突变,其中12例外显子缺失突变,5例外显子双重重复突变.此外,3例患者存在点突变和(或)小片段缺失突变,其中ⅣS9+18C＞T、c.202-203delAG为已报道突变,c.813delT为未报道的新突变;parkin基因突变位点主要分布在其1～7号外显子.无parkin基因突变与有parkin基因突变的患者在临床表现及病情严重程度方面差异无统计学意义,但发病年龄[(40.9±6.8)岁与(35.5±10.0)岁,Z=-2.271,P=0.023)]、病程[(4.4±3.6)年与(7.6±4.0)年,Z=-3.680,P=0.000)]等方面差异有统计学意义.结论 中国南方汉族散发EOP患者parkin基因突变的频率为12.18%(19/156),外显子重排突变是其重要突变类型;外显子缺失突变是主要的突变形式;parkin基因1～7号外显子为突变热点.parkin基因突变与无parkin基因突变的EOP患者在临床表型上无明显差异,但其发病年龄较轻,病程较长,进展较缓慢.