泛素-蛋白酶体系统与帕金森病

帕金森病(PD)的病因和发病机制与遗传因素和环境因素共同作用有关,但其内在联系尚不清楚。泛素-蛋白酶体系统功能的损害可能是不同病因作用的共同途径,故泛素-蛋白酶体在PD发病机制中的作用倍受关注,本文就泛素-蛋白酶体系统与帕金森病发病机制的关系做一文献综述。     

帕金森病与泛素蛋白酶体系统

<正> 帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以中脑多巴胺(Dopa-mine,DA)能神经元发生退变伴细胞内包含体(LB)形成为主要特征的中枢神经系统变性疾病。LB中聚集了许多蛋白质包括     

泛素蛋白酶体系统功能障碍与帕金森病

遗传因素在帕金森病（PD）的发病中占重要地位。已经发现a—synuclein、Parkin、UCH．L1、DJ-1、Nuurl、PINKl、LRRK2等基因突变与家族性PD有关。随着越来越多的PD致病基因的发现,研究者们开始怀疑：PD是一个单独的疾病实体还是一组有相似临床表现但具有不同病理生理过程的疾病群？然而在a-synuclein、UCH-L1、Parkin、DJ-1等蛋白的功能被逐渐认识后,     

泛素-蛋白酶体系统在帕金森病研究中的进展

泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）是体内蛋白降解的重要通路.许多证据表明帕金森病（Parkinson disease, PD）以及其他神经变性病可能是一类蛋白降解障碍疾病.家族性PD的致病基因与UPS密切相关.此外,在散发性PD患者脑中黑质的UPS功能选择性受损,线粒体复合物Ⅰ抑制剂1-甲基4-苯基-吡啶离子（MPP＋）、鱼藤酮（rotenone）等所造成的能量代谢障碍也会影响UPS的正常功能.所有这些发现都表明,UPS功能障碍在PD的发病机制中有重要的作用,这方面的研究已经有了相关的综述,近年来这方面的研究取得了一些新的进展,我们对该方面最近的研究作一综述。     

泛素蛋白酶体通路与帕金森病

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，多在中老年人发病。我国65岁以上人群患病率约2．1％，与发达国家基本一致。PD典型临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等，主要的病理改变是选择性中脑多巴胺能神经元丢失，残存的神经元中出现路易小体（Lewy bodies，LBs）。     

帕金森病大鼠模型泛素连接酶hHrd1表达水平的研究

目的探讨泛素-蛋白酶体系统关键酶泛素连接酶hHrd1在帕金森病动物模型中的表达，并探讨其意义。方法应用立体定向仪，经大鼠黑质和内侧前脑束两靶点微量注射6-羟多巴制作帕金森病模型-2周后阿扑吗啡腹腔注射，筛选成功模型。免疫组化检测泛素连接酶hHrd1在帕金森病模型大鼠中脑的表达．并行Western blot定量分析。结果注射6-羟多巴到黑质和内侧前脑束双靶点，通过大鼠旋转实验测试，造模成功率为57．9％。泛素连接酶hHrd1在帕金森病模型中呈高表达。且呈区域性，如黑质、红核、中缝核及缰内侧核呈强阳性。结论泛素连接酶hHrd1在帕金森病模型中高表达。揭示泛素-蛋白酶体系统功能异常与帕金森病发病过程有着极其密切的关系．可能成为帕金森病治疗的又一途径。     

安颤灵对泛素-蛋白酶体通路损伤细胞模型的保护作用

目的 利用中药血清药理学方法探讨安颤灵含药血清对lactacystin诱导PC12细胞损伤的保护作用及其可能机制. 方法 按照血清药理学实验方法制备安颤灵含药血清,将含药血清分为大、中、小剂量组(分别按7.3 g/kg、3.65 g/kg、1.83 g/kg添加药物),用lactacystin建立PC12细胞泛素-蛋白酶体系统(UPS)损伤模型.MTT方法检测各组的细胞活力.将对数生长期的PC12细胞分为正常组(DMEM+10%空白鼠血清)、损伤组(DMEM+10%空白鼠血清+10 μmol/Llactacystin)、安颤灵中剂量组(含DMEM+10%中剂量安颤灵含药血清+10 μmol/L lactacystin),通过免疫组化方法,观察各组细胞α-突触核蛋白、酪氨酸羟化酶(TH)表达的情况. 结果 与大、小剂量组相比,中剂量组细胞的存活率明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05);与正常组相比,损伤组细胞α-突触核蛋白阳性细胞数增多,而TH阳性细胞明显减少,差异有统计学意义(P＜0.05);与损伤组相比,安颤灵中剂量组细胞α-突触核蛋白阳性细胞数减少,TH阳性细胞明显增加,差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 安颤灵含药血清能改善细胞UPS的功能,降低细胞内α-突触核蛋白的聚集并上调TH表达,从而起到提高细胞存活率,保护神经元的作用.     

蛋白酶体功能下降与散发性帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种中老年常见的进行性神经系统变性疾病,其病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元选择性、进行性的丧失和残存神经元内出现Lewy小体.目前认为约10%的患者为遗传性的,约90%的患者为散发性的.到目前为止,散发性PD的病因及发病机制尚不完全清楚.最近的多个研究提示蛋白酶体功能下降导致神经元内异常蛋白聚集,功能紊乱,并进一步造成神经元的凋亡,可能参与了散发性PD的发病.本文就蛋白酶体功能下降与散发性PD发病机制方面的研究进展做一综述.     

蛋白酶体抑制剂对神经细胞的双重作用

目的探索蛋白酶体抑制剂在不同浓度时对多巴胺能神经元的作用及原因。方法用6-羟多巴(6-OHDA)50uM处理的人SH-SY5Y细胞作为细胞受损伤的模型,加用不同浓度的蛋白酶体抑制剂lactacystin,镜下细胞计数和SRB法测定细胞活力,平行对照组测定蛋白酶体活性。用选择性MEKl/2抑制剂PD98059验证蛋白酶体抑制剂是否通过MAPK途径起作用。结果蛋白酶体抑制剂lactacystin在0.1、0.25、0.5uM浓度时提高细胞存活率,在2、5uM时降低细胞存活率,相应的蛋白酶体活性分别是对照组的83.43%、73.84%、66.14%、24.11%、12.36%,加用PD98059后,0.25、0.5uMlactacystin的保护作用被阻断。结论蛋白酶体抑制剂在低浓度时对多巴胺能神经元有保护作用,高浓度时对多巴胺能神经元有毒性作用,这种不同作用的原因可能与蛋白酶体抑制的程度有关。蛋白酶体抑制剂的保护作用可能通过MAPK途径起作用。     

泛素蛋白酶体系统在脑卒中后病理过程中的机制探讨

脑卒中又称中风,是一种急性脑血管疾病,其主要特征为脑部血管突然破裂或大脑供血中断引起脑组织损伤进而导致神经功能障碍,包括缺血性和出血性卒中。在全球范围内,卒中已成为仅次于缺血性心脏病的第二大死因。目前,研究发现泛素蛋白酶体系统参与了卒中发生和发展相关生物进程。此外,泛素蛋白酶体系统与造成卒中后神经损伤的许多信号通路存在联系。但是具体机制尚不明晰。     

Ubiquitin-proteasome system and Parkinson's disease.

Increasing genetic, pathological, and experimental evidence suggest that neurodegeneration in both familial and sporadic forms of Parkinson's disease (PD) may be related to a defect in the capacity of the ubiquitin-proteasome system (UPS) to clear unwanted proteins, resulting in protein accumulation, aggregation, and cytotoxicity. This concept is supported by in vitro and in vivo laboratory experiments which show that inhibition of UPS function can cause neurodegeneration coupled with the formation of Lewy body-like inclusions. This hypothesis could account for the presence of protein aggregates and Lewy bodies in PD, the other biochemical features seen in the disorder, and the age-related vulnerability of the substantia nigra pars compacta. It also suggests novel targets for putative neuroprotective therapies for PD.     

Parkinson disease

Parkinson disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder. In Europe, prevalence and incidence rates for PD are estimated at approximately 108–257/100 000 and 11–19/100 000 per year, respectively. Risk factors include age, male gender and some environmental factors. The aetiology of the disease in most patients is unknown, but different genetic causes have been identified. Although familial forms of PD account for only 5%–15% of cases, studies on these families provided interesting insight on the genetics and the pathogenesis of the disease allowing the identification of genes implicated in its pathogenesis and offering critical insights into the mechanisms of disease. The cardinal motor symptoms of PD are tremor, rigidity, bradykinesia/akinesia and postural instability, but the clinical picture includes other motor and non‐motor symptoms. Its diagnosis is principally clinical, although specific investigations can help the differential diagnosis from other forms of parkinsonism. Pathologically, PD is characterized by the loss of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra and by accumulation of misfolded α‐synuclein, which is found in intra‐cytoplasmic inclusions called Lewy bodies. Currently available treatments offer good control of motor symptoms but do not modify the evolution of the disease. This article is intended to provide a comprehensive, general and practical review of PD for the general neurologist.     

Alcohol and Parkinson disease

A survey of the drinking habits of 125 patients with idiopathic Parkinson disease showed no difference from a control population in the amount of alcohol consumed and only mild effects of alcohol on parkinsonian symptoms in a small percentage (16%) of these patients. A case of parkinsonism provoked by alcohol withdrawl is also reported, and the complex effects of alcohol on function of the basal ganglia are briefly reviewed.