慢性髓细胞白血病和Ph~+急性淋巴细胞白血病口服治疗药Ponatinib

Ponatinib(又名AP-24534)是由ARIAD制药公司开发用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)和Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的口服药物,为一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂,其主要靶点是CML和Ph+ALL特有的标志性异常酪氨酸激酶BCR-ABL。CML的病理特征是,由于异常基因表达而产生BCR-ABL蛋白,导致骨髓过度和无节制地产     

Ph染色体阳性慢性粒细胞白血病发生Ph染色体阴性急性淋巴细胞白血病变一例

1病历摘要 患者男,65岁。2000年4月因乏力、皮下淤斑就诊。体格检查：脾重度肿大。血常规检查：血小板122g／L,白细胞306×10^9／L,中性中幼粒0．79,血红蛋白330×10^9／L。骨髓检查：慢性粒细胞白血病（CML）慢性期。染色体核型分析：46,XY,t（9;22）（q34;q11）[6]／46,XY[4]。羟基脲诱导缓解后予以重组干扰素α-1b（赛诺金,300万u皮下注射,每日或隔日一次）,治疗6年,间断使用小剂量阿糖胞苷和羟基脲,其间多次复查B型超声示脾轻度肿大,     

福建汉族急性淋巴细胞白血病及慢性粒细胞白血病HLA-DRB1基因分析

目的探讨HLA-DRB1基因多态性与急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性粒细胞白血病（CML）之间的关联。方法用聚合酶链反应-序列特异引物（PCR-SSP）方法，对32例ALL、33例CML患者和104例健康志愿者的HLA-DRB1基因进行分型并分析HLA-DRB1基因的分布。结果与正常对照组相比，ALL患者的HLA-DRB1＊06的基因频率明显增高，为15．63％，RR=3．84，χ^2=8．01，P〈0．001；CML患者的HLA-DRB1＊09的基因频率明显增高，为24．24％，RR=3．14，χ^2=7．82，P〈0．01，结论HLA-DRB1＊06与急性淋巴细胞白血病有关联，HLA-DRB1＊09与慢性粒细胞白血病有关联。     

儿童Ph+和Ph-Iike急性淋巴细胞白血病临床特点分析

目的 比较儿童Ph+和Ph-like ALL患者在临床表现、治疗及预后方面的差异性.方法 回顾性分析2013年1月至2015年12月我院收治的Ph+ALL和Ph-like ALL患者,两组均采用卫生部2010版《儿童急性淋巴细胞白血病临床路径》方案进行化疗,Ph+ALL患者加用伊马替尼治疗.记录两组儿童的临床特征,细胞和分子遗传学特征,免疫分型结果,治疗反应和预后,对比两组之间的差异.结果 两组患儿在发病年龄、性别、初次入院诊断时第一次白细胞计数、血红蛋白数值、血小板计数、骨髓原始+幼稚细胞比例上均无明显差异;Ph+ALL组患儿加用伊马替尼治疗,从治疗开始随访至2020年1月止,最长随访7年,11例患儿的总生存率为72.72％(8/11).有2例在随访中BCR/ABL出现转阳,但骨髓仍处于缓解状态;1例在治疗过程中放疗治疗,1例在诊断后3年3月出现中枢神经系统复发,1例在诊断后3年6月出现骨髓复发;Ph-like组患儿中根据高度风险方案方案执行化疗2例(28.57％),根据中度风险方案化疗2例(占28.57％),按标准风险方案化疗3例(占42.85％).随访至今,其中2例(28.57％)复发,5例(71.42％)存活.结论 高白细胞、常规融合基因阴性ALL患儿应行Ph-like ALL相关基因检测.     

13例Ph染色体阳性儿童急性淋巴细胞白血病临床分析

目的 探讨Ph+ALL儿童的临床表现,治疗和预后.方法 对在我院2013年1月至2016年4月13例新发Ph+ALL患儿进行回顾性分析,收集患儿临床资料、治疗反应及预后;按2010版《儿童急性淋巴细胞白血病临床路径》方案进行化疗并加用伊马替尼.结果 13例患儿中,7例女性,6例男性,最小为2岁10月,最大为14岁,初诊断时白细胞均数为159.48±238.90×109/L,免疫分型均为普通型B-ALL,4例伴有复杂核型;免疫分型伴随CD34和髓系抗原的共表达.从治疗开始随访至2020年1月止,最长随访7年,13例患儿的总生存率为69.23％(9/13).结论 Ph+ALL是儿童ALL的一种少见类型,具有特殊的临床和生物学特征;TKI联合常规化疗目前极大提高了Ph+儿童ALL的预后,已经成为该病的一线治疗方案.     

格列卫治疗15例慢性粒细胞性白血病的临床疗效观察

目的：观察格列卫治疗对干扰素耐药的慢性粒细胞白血病（CML）患者的疗效及不良反应。方法：15例慢性期CML给予格列卫400mg/d口服,30d为一疗程,同时以同期住院接受传统方法治疗的CML患者为对照,观察格列卫对CML患者的血液学及遗传学缓解率,并记录不良反应。结果：15例患者有4例（26.7%）获得CHR;3例（20%）获得PHR;3例（20%）缓解后复发;5例（33.3%）无缓解。15例患者中3例（20%）获得遗传学完全缓解;4例（26.7%）获主要遗传学缓解,其中1例（6.7%）在3个月后复发。15例CML患者随访中位数时间3个月的总生存率为98%,随访中位数时间12个月的总生存率45%。结论：研究结果提示格列卫对传统药物治疗失败的慢粒患者有较高的血液学及遗传学缓解率。     

伊马替尼治疗儿童慢性粒细胞白血病发生急淋变2例报告及文献复习

目的探讨伊马替尼治疗儿童慢性粒细胞白血病(CML)过程中发生急淋变的治疗经验。方法 纳入安徽省肿瘤医院2015年8月及2016年6月收住的2例儿童CML口服伊马替尼治疗过程中发生急淋变病人,统计达到血液学反应(CHR)时间、定期复查骨髓细胞学及融合基因、染色体。确定儿童CML急淋变后予以“达沙替尼+改良VDLP” 方案化疗,骨髓缓解后积极行异基因造血干细胞移植(HSCT)。结果 2例病人分别于口服伊马替尼后第18天及第33天达到CHR,1年后Ph染色体均未转阴,且发生急淋变。确定儿童CML急淋变后予以“达沙替尼+改良VDLP” 方案化疗,骨髓均得到缓解,2例HSCT均顺利完成。结论 伊马替尼治疗儿童CML过程中发生急淋变后,予以改用达沙替尼及改良VDLP方案化疗,并予以HSCT,患儿预后良好。     

Ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病的细胞遗传学特征

目的研究Ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph ALL)的形态学、免疫学和细胞遗传学(MIC)特征。方法对48例Ph ALL进行MIC分型实验研究,并与同期的Ph-ALL进行对比研究。结果(1)Ph ALL占总ALL的20.6%。(2)Ph ALL中B-ALL占68.8%、L2占68.8%。(3)Ph ALL系列专一性为68.8%,明显低于Ph-ALL的82.7%;而表达二个系列抗原的Ph ALL为27.1%,明显高于Ph-ALL的11.4%。(4)FCM检测的Ph ALL中CD13表达比IFM检测的明显增高,其它髓系抗原和所有的淋系抗原则差异均无显著性。(5)FCM检测的115例ALL中Ph ALL高表达CD13。(6)单色Ph染色体或Ph染色体和正常核型相嵌占56.2%,Ph染色体伴其它异常染色体43.8%。结论Ph ALL有独特的MIC分型特点。     

吡柔比星与米托蒽醌治疗慢性粒细胞白血病急性变的疗效比较

目的探讨以吡柔比星或米托蒽醌为主的联合化疗治疗慢性粒细胞白血病（CML）急性变的疗效。方法对52例患者采用以吡柔比星或米托蒽醌为主的联合化疗治疗方案，疗程5～7d，根据血常规及骨髓检查结果决定用药时间。结果以吡柔比星或米托蒽醌为主的联合化疗的近期总有效率分别为41．4％和43，5％，临床感染率分别为34．2％和42．5％，两组比较均无统计学差异。结论以吡柔比星或米托蒽醌为主的联合化疗治疗CML急性变时，近期疗效肯定，但以米托蒽醌为主的联合化疗感染率较高。     

儿童急性淋巴细胞白血病的细胞遗传学检测

目的探讨儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中的细胞遗传学变化的特点。方法应用常规染色体显带技术及染色体核型分析方法对60例儿童ALL进行染色体核型分析检测骨髓白血病细胞的细胞遗传学变化。结果 60例儿童ALL通过染色体核型分析检出异常共26例（占43.3%）。结论儿童ALL容易出现细胞遗传学改变,常规染色体核型因各种原因导致检出率降低,应联合FISH检测异常克隆以提高检出率。     

A review of the clinical and economic outcomes of imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia

Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a rare, high-risk, aggressive form of acute leukemia, affecting primarily adults and the elderly. Patients with high-risk forms of ALL typically have extremely poor prognosis and incur high disease-related costs. Successful use of imatinib in patients with Ph+ chronic myelogenous leukemia (CML) has led to the administration of imatinib in recent clinical studies for patients with Ph+ALL. In this review, the clinical outcomes of imatinib used as a single-agent or in combination with chemotherapy are discussed. In addition, an overview of the economic and quality of life burden associated with high-risk forms of ALL (with Ph+ALL being the most common high risk ALL), as well as the cost-effectiveness of imatinib in Ph+ALL compared with conventional chemotherapy, are presented.     

慢性髓细胞白血病急变期细胞遗传学及分子遗传学研究

目的 研究慢性髓细胞白血病急变期（CML-BC）细胞遗传学及分子遗传学改变。方法 随机选取25例CML-BC病例,进行常规细胞遗传学分析,并同时以双色双融合荧光原位杂交（FISH）技术检测其染色体标本。对于FISH技术检测到的间期细胞中只有单个融合信号的标本,则观察其中期细胞,以明确是否为衍生9号染色体[der（9）]缺失。结果 在随机选取的25例CML-BC病例中有5例以检测存在der（9）缺失,而R显带在25例中均未发现der（9）的缺失。der（9）缺失的病例未显示出细胞遗传学上的不稳定趋势。CML-BC中具有新遗传学异常的病例其CML-BC较短。CML-BC急淋变与急非淋变病例中der（9）缺失概率无差异。结论 FISH技术可有效检测der（9）缺失。der（9）缺失与CML-BC中细胞遗传学上不稳定性无相关性,同时不导致CML向某一特定类型转化。     

Dasatinib for the treatment of Philadelphia chromosome-positive leukemias

Introduction: Dasatinib is a dual Abl/Src tyrosine kinase inhibitor (TKI), which was developed to treat patients with chronic myelogenous leukemia (CML), who had failed or were intolerant to therapy with imatinib.

Areas covered: In this article, we review preclinical and clinical studies with dasatinib for the therapy of Philadelphia (Ph)-positive leukemias.

Expert opinion: Dasatinib is very effective in the setting of CML resistance or intolerance to imatinib, particularly in patients in chronic phase (CP). Dasatinib is also effective against most BCR-ABL1 mutations that arise during therapy with imatinib. Further studies have confirmed activity of dasatinib as a single-agent, and combined with chemotherapy, for the treatment of patients with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+-ALL). More recently, randomized trials have demonstrated that dasatinib is superior to imatinib in the initial therapy of patients with CML, and the drug was approved by the FDA for this indication in 2011.     

Dasatinib for the treatment of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia after imatinib failure

Dasatinib, a potent, oral kinase inhibitor, is presently approved for Philadelphia-positive chronic myelogenous leukaemia (CML) following imatinib failure. In an in vitro study, dasatinib had 325-fold greater potency than imatinib for inhibiting unmutated BCR-ABL. Phase I and II data show that dasatinib 70 mg b.i.d. is effective after imatinib failure in various phases of CML. Comparative data of dasatinib versus high-dose imatinib in patients with resistance or intolerance to imatinib demonstrated that dasatinib was associated with improved response rates and progression-free survival. Side effects of dasatinib, including pleural effusions, are manageable with modification of dose or schedule. Phase III dose optimisation studies and future indications are also discussed.     

小剂量伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病急变期患者的临床疗效

目的　评价小剂量伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病急变期 (CML -BC)的有效性和安全性。方法　 8例经α -干扰素、羟基脲联合治疗 (部分结合阿糖胞苷 )发生急变的CML患者 ,口服伊马替尼 2 0 0～ 30 0mg·d-1,维持治疗 18～ 94周。结果　血液学完全缓解 4例 ,部分缓解 2例。细胞遗传学主要缓解 2例 ,改善 2例。不良反应少且耐受好。结论　小剂量伊马替尼对α-干扰素、羟基脲等联合治疗失败的CML -BC具有较好的近期血液学和细胞遗传学效应 ,远期疗效有待进一步观察。     

Dasatinib as an investigational drug for the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in adults

Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) with BCR-ABL1 translocation is an aggressive malignancy that is usually treated with intensive chemotherapy with the possibility of allogeneic stem cell transplantation. The encoded fusion protein may be important for leukemogenesis; clinical studies show that dasatinib has an antileukemic effect in combination with steroids alone or intensive chemotherapy.

Areas covered: Relevant publications were identified through literature searches (the used terms being acute lymphoblastic leukemia plus dasatinib) in the PubMed database. We searched for original articles and reviews describing the pharmacology and clinical use of dasatinib in ALL with BCR-ABL1. The mechanism of action, pharmacology and clinical study findings are examined.

Expert opinion: Dasatinib is associated with a high complete remission rate in ALL when used alone and in combination with steroids or intensive chemotherapy. However, mutations at T315 and F317 are associated with dasatinib resistance. Overall toxicity has been acceptable in these studies and no unexpected toxicity was observed. It is not known whether the antileukemic effect of dasatinib differs between subsets of BCR-ABL1⁺ patients or is attributed to inhibition of the fusion protein alone, or a combined effect on several kinases, and whether dasatinib-containing combination treatment should be preferred in these patients instead of other emerging strategies, e.g. monoclonal antibodies.     

格列卫治疗慢性粒细胞白血病急变期患者的临床疗效及毒性反应观察

目的 评价格列卫治疗慢性粒细胞白血病急变期患者的疗效及毒性反应.方法 36例患者中31例患者单用格列卫治疗,有5例加用亚砷酸治疗,根据患者耐受情况调整格列卫剂量.开始每2天复查外周血涂片、血常规,每周复查肝肾功能,1个月后每周复查外周血涂片、血常规,每2周复查肝肾功能,每1个月进行骨髓细胞形态学检查,每3个月进行细胞遗传学检查,记录治疗过程中的不良反应.结果 1个月时血液学缓解率(包括CHRT和NEL)66.7%,服用格列卫3个月后进行细胞遗传学检查,5例附加染色体异常消失,其中部分细胞遗传学缓解3例,完全细胞遗传学缓解2例.血液学不良反应以白细胞、血小板减少多见,非血液学不良反应以恶心、呕吐、水肿多见,其次为骨骼肌酸痛、乏力、头昏常见,而胸腔积液、头痛、皮疹等少见.结论 尽管格列卫是一种较安全的药物,其治疗慢粒急变期患者近期疗效明显,但远期疗效并不理想.     

急性淋巴细胞白血病8号染色体三体

目的探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)中8号染色体三体(8三体)的发生率。方法对87例ALL和8例正常对照骨髓细胞进行经典的细胞遗传学(CC)及红色荧光素Spectrum Red标记的8号染色体着丝粒α卫星特异DNA探针间期荧光原位杂交技术(FISH)分析。结果87例ALL中14例FISH检测为8三体,占16．09％,5例CC检测结果为8三体(5．75％,5／87);FISH还发现8三体／四体嵌合体1例,而CC仅检测到8四体。结论FISH检测8三体的敏感性高于常规核型分析,在小克隆检测方面有其优越性。     

二代TKI治疗慢性粒细胞白血病的预后影响因素研究

目的 研究二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性粒细胞白血病的预后影响因素。方法 回顾性分析2016年9月—2019年9月我院收治的45例慢性粒细胞白血病患者的临床资料,根据2年随访后的生存情况分为生存组（n=34）和死亡组（n=11）,所有患者均因伊马替尼耐药或不耐受而采取二代TKI治疗。比较不同分期患者TKI的治疗效果［完全血液学反应（CHR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）、主要分子生物学反应（MMR）］及生存情况,分析患者治疗过程中出现克隆演变的类型,比较两组患者临床相关特征,将有差异的信息纳入COX回归分析模型,进行量化赋值,明确引起患者死亡的危险因素。结果 慢性期患者CHR、CCyR、MMR的发生率均显著高于进展期患者（P<0.05）,慢性期患者2年生存率（91.67%）明显高于进展期患者（57.14%）（P<0.05）。细胞遗传学检验显示,染色体克隆演变发生率为35.56%,染色体克隆演变类型主要以+8为主、-7/7q-次之,发生率分别占染色体克隆演变发生总数的20.00%和6.67%,均为单体克隆演变。死亡组年龄≥60岁、二代TKI治疗时慢性粒细胞白血病处于进展期、乳酸脱氢酶（LDH）≥1 000 U·L^-1、染色体克隆演变患者的比例均显著高于生存组,差异有统计学意义（P<0.05）。年龄≥60岁、二代TKI治疗时慢性粒细胞白血病进展期、LDH≥1 000 U·L^-1、染色体克隆演变是引起慢性粒细胞白血病患者二代TKI治疗后死亡的危险因素。结论 慢性粒细胞白血病患者在使用二代TKI治疗时染色体克隆演变类型主要以+8为主,可能缩短患者生存期,年龄、二代TKI治疗时进展期、LDH水平等因素均可能影响患者的死亡率。     

多发性骨髓瘤继发急性淋巴细胞性白血病1例并文献复习

目的：探讨多发性骨髓瘤（MM）及其继发急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床特点、病因、诊断、治疗及预后。方法：临床诊断1例MM继发急性单核性细胞白血病（AML），并就相关文献进行复习。结果：患者确诊MM后5年转化为ALL，经DVP，CVAD，HD—MTX／Arac等方案化疗后取得完全缓解，并行非清髓性骨髓移植获得成功。结论：MM在老年恶性血液病中比较常见，但易被误诊。MM继发ALL是一种罕见疾病，免疫分型在诊断中起重要作用，治疗效果差，如有条件，应尽早行造血干细胞移植。