含异羟肟酸喹唑啉类非可逆EGFR/HDAC双靶点抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计、合成含异羟肟酸片段的4-芳氨基喹唑啉类衍生物,评价其体外抗肿瘤活性.方法 以4-芳氨基-6-硝基-7-羟基喹唑啉为起始原料,经取代、还原、酰化、还原、缩合及脱保护6步反应得到目标化合物,采用MTT法测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975、人宫颈癌细胞系HeLa和人肝癌细胞系HepG...     

5-羟基-4'-硝基-7-取代苄氧基-异黄酮的合成及抗肿瘤活性

目的设计合成7-取代苄氧基-5-羟基-4’-硝基金雀异黄素衍生物,并进行体外抗肿瘤活性测试。方法以氯苄为起始原料,经取代、硝化、Friedel-Crafts反应、环合和苄基化得到目标化合物。结果合成了2类重要中间体:4’-硝基脱氧安息香和4’-硝基金雀异黄素和7个目标化合物,并经元素分析和1H NMR确证其结构。结论 7位羟基引入苄基不能提高该类化合物的抗肿瘤活性。     

含1-苄基-1H-苯并咪唑的4-氨基喹唑啉类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计并合成含1-苄基-1H-苯并咪唑的4-氨基喹唑啉类化合物，并对其抗肿瘤活性进行评价。方法 以邻氨基苯甲酸为起始原料，经环合、氯代、两次N-烃化反应得到关键中间体2-肼基喹唑啉-4-胺(5);苯并咪唑与各种取代的氯苄经N-烃化和酰化反应制得关键中间体1-取代苄基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(8);最后8与5经缩合制得目标化合物。采用MTT法评价目标化合物对KRAS突变的人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞H-460和A549的抑制活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物，其结构经MS和¹H-NMR谱确证。大部分化合物显示出较好的抗肿瘤活性，其中含有1-(4-甲基苄基)-1H-苯并咪唑片段的化合物(9l)活性最佳，其对H-460和A549的IC₅₀值分别为0.51μmol·L^-1和0.93μmol·L^-1,分别是阳性对照药gefitinib的11.7倍和5.2倍，值得深入研究。     

6-氯喹唑啉类PAK4抑制剂的设计合成及生物活性研究

目的设计合成6-氯喹唑啉类p21活化激酶4(PAK4)抑制剂,并对其酶抑制活性进行评价。方法以2-氨基-5-氯苯甲酸为起始原料,经过环合反应、氯代反应、两次芳香亲核取代反应制得6-氯-2-胺基-4-[(3,5-二(三氟甲基))苄基]胺基喹唑啉类化合物(A类);以取代的甲酸乙酯为起始原料,经过Claisen缩合反应、环合反应、取代反应制得6-氯-2-胺基-4-(1H-3-吡唑基)胺基喹唑啉类化合物(B类)。采用HTRF技术测试目标化合物对PAK4的体外酶抑制活性。结果与结论合成了22个6-氯喹唑啉类衍生物,目标化合物的结构经ESI-MS和~1H-NMR谱确证;初步体外酶活性测试结果表明,A类化合物的活性弱于先导化合物Cl-02(N~4-3,5-双三氟甲基苄基-N~2-环己基喹唑啉-2,4-二胺),B类化合物的活性优于先导化合物Cl-02,其中有8个化合物在1μmol·L~(-1)时对PAK4的抑制率达到50%以上,具有进一步研究的价值。     

(3-芳杂基)喹啉类化合物的设计、合成及抗乙肝病毒活性研究

目的设计、合成一系列含(3-芳杂基)喹啉结构的衍生物,并测定其体外抗乙肝病毒活性。方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,经苄基保护、硝化、还原、环化、肼解反应得到关键中间体6-(苄氧基)-7-甲氧基-2-((苯基硫代)甲基)喹啉-3-甲酰肼。该中间体经缩合(或酰化)、环合、脱保护、Mannich、氧化反应得到目标化合物。采用ELISA法和实时荧光定量PCR法测试了目标化合物的体外抗乙肝病毒活性。结果与结论合成的15个化合物均未见文献报道,其结构经MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR确证;活性测试结果表明,多个目标化合物具有一定的体外抗乙肝病毒活性。     

(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的合成

4-羟基-3-硝基苯乙酮经O-苄基化、溴化、还原制得1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇,然后酶促拆分得(R,R)-型福莫特罗的关键中间体(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇,总收率约25%.     

4-芳胺基-6-烷氧基蝶啶类化合物的合成与抗肿瘤活性

目的合成一系列4-(N-芳基)胺基-6-烷氧基取代蝶啶类化合物,并测试其对A549、VX-2肿瘤细胞的增殖抑制作用。方法以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始底物,经氨化、卤代、合环、取代等反应合成目标化合物,采用系列波谱手段(IR、核磁共振氢谱、质谱)进行结构表征,并进行体外抗肿瘤活性实验。结果采用微波合成法进行芳胺化反应,合成16种目标化合物,其结构均未见文献报道。化合物7p对VX-2细胞的抑制活性最高(IC50值14. 28μmol·L~(-1)),活性与阳性对照物吉非替尼和伊马替尼相当。结论目标化合物7p显示出良好的抗肿瘤活性,值得进一步深入研究。     

4-(甲基苯胺基)-3-氰基喹啉类衍生物的 合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成4-(甲基苯胺基)-3-氰基喹啉类衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。 方法 以氰乙酸乙酯为起始原料,经多步反应合成目标化合物。采用MTT法,以吉非替尼（gefitinib）为阳性对照药,以A549、HT-29和MDA-MB-231为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行了评价。 结果 合成了18个新化合物,经1H-NMR、MS和IR确认其结构。体外活性测试结果显示,多数化合物可在较低浓度抑制肿瘤细胞增殖,其中的Ⅶ2、Ⅶ3、Ⅶ6、Ⅶ12、Ⅶ13、Ⅶ15 和 Ⅶ16共7个化合物有显著的抗增殖活性,优于阳性对照药吉非替尼。 结论 体外活性实验表明：4-(甲基苯胺基)-3-氰基喹啉类衍生物作为新型的酪氨酸激酶抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物的合成及其抗稻瘟霉菌活性

目的设计合成一系列6-苄氧基吲哚-2-甲酸糠醇酯衍生物,并测试其抗稻瘟霉菌活性。方法以4-羟基苯甲醛为原料,经O-苄基化、Knoevenagel反应、重排和水解反应得到6-苄氧基吲哚-2-甲酸（6）,6与5-氯甲基糠醛反应得到6-苄氧基吲哚-2-甲酸-（5-甲酰基糠醇）酯（1）,1分别经过还原、还原胺化和Knoevenagel反应得到相应的目标化合物。体外活性采用稻瘟霉菌筛选模型进行评价。结果与结论合成了13个新化合物,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证,其中化合物1、8e、8f、8g的活性优于阳性对照灰黄霉素（griseofulvin）。     

1-(6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基)-2-羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的合成工艺改进

目的寻找脂肪酸缩合酶Ⅲ(FabH)抑制剂1-(6-氯-3,4-亚甲-二氧基苄基)-2羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的新合成路线。方法以对乙酰氨基苯酚为起始原料,制备4-(2,6-二氯苄氧基)苯胺,用经典的Fischer吲哚合成法制备吲哚片断,随后引入6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基,最后酯水解得到目标化合物。结果与结论目标化合物经1H-NMR1、3C-NMR和MS确证,中间体经1H-NMR确证。该路线成本低,操作简单可行,总收率14.2%,可顺利得到目标化合物。