抗肿瘤药物的研究Ⅲ. 数种锑胺羧螯合物对实验肿瘤的作用

1.锑胺羧螯合物是一种新型的抗肿瘤药物,应用Sb-26(EDTA-SbNa)、Sb-57(PDTA-SbNa)、Sb-66(HEDT-Sb)和Sb-71(ATA-Sb)分别为15—20、30—50、25—30和20—40毫克/公斤剂量时,均能显著地抑制小白鼠Ehrlich 腹水瘤的生长,平均延长生存时间4—22天,延长率36—147%.上述剂量对大白鼠Guerin 氏癌也有抑制作用,抑制率为58—70%.后3个药物,还能使小白鼠梭形细胞肉瘤腹水型的生存时间延长5—16天,延长率50—160%,其中以Sb-71的疗效最著.Sb-26、Sb-57、Sb-71、Sb-66对肉瘤180和AK 肉瘤及前3者对Ehrlich 固体瘤和淋巴白血病固体型的实验结果,除Sb-71对肉瘤180有抑制作用外,其他均无疗效.2.4 类锑化合物:3个(月弟)酸化合物(Sb-8,Sb-11和Sb-42)及1个酒石酸锑(Sb-15),与螯合的间苯二酚锑(Sb-64)和8羟基喹啉锑(Sb-85)各1个,对Ehrlich 腹水瘤的实验结果,均无明显疗效.3.小白鼠的急性半数致死量,Sb-57和Sb-71分别为131和62毫克/公斤,亚急性半数致死量分别为75和58毫克/公斤.     

肿瘤的化学治疗 Ⅷ.氨三乙酸类似络合剂及其锑螯合物的合成

一氯乙酸分别与丙氨酸、异丁氨酸、a-氨基丁酸、亮氨酸、天门多氨酸、苯丙氨酸作用,制成一系列与氨三乙酸类似的胺羧络合剂,并借离子交换树脂除去溶液中的无机盐而提纯。化合物VIa,c,d,e与亚锑酸或亚锑酸丁酯反应所形成的锑螯合物,其结合比例亦如NTA,即一原子的锑和二分子的络合剂所形成。但螯合能力,从化学反应上推测,则较NTA为弱。上述锑螫合物系供肿瘤动物实验之用。初步报告,应用VIa-Sb,VIc-Sb及VIe-Sb分别为10,15及20毫克/公斤剂量时,能抑制小白鼠Ehrlich腹水瘤的生长(其抑制率分别为36%,65%及64%)。对肉瘤180则无抑制作用。     

抗肿瘤药物的研究ⅩⅤ.AT-16对动物肿瘤的疗效

AT-16是由氯霉素基团与氮芥結合而成的新的化合物。根据其原有基团的性貭,推想到二者結合后的可能效用,我們研究了它对动物的实驗性抗癌作用及毒性表現。結果发現:(1)AT-16对大白鼠肉瘤M-57、Jensen瘤及小白鼠肉瘤180、脑瘤53、淋巴白血病固体型均有显著的抑制作用;其中以对肉瘤M-57及Jensen瘤的疗效最好,抑制率可达到94—99%以上,并可使长大的肉瘤M-57消退。(2)能使吉田腹水瘤大白鼠的生存时間比对照組延长6倍以上。(3)将AT-16給家兔連續灌胃10日,在接近中毒剂量组,可見到有白血球下降、食量減退、体重減輕等現象。(4)用不同剂量的AT-16給猴子連續灌胃14日,观察呼吸、心率、血压、心电图、血象、体重及粪便常規,結果只是50毫克/公斤/日剂量組有輕度白血球下降現象,停药后随即恢复。其他均未見异常。     

抗肿瘤药物的研究 ⅩⅦ.Sb-71对Zn~(65)渗入Ehrlich腹水瘤细胞的影响

文献报导恶性肿瘤的发生和生长与某些微量金属有密切的关系。鉴于絡合剂可影响机体微量元素的代謝,所以作者在研究Sb-71的作用机制时,着重探討它及其类似物对Zn~(65)渗入瘤細胞的影响,結果如下: (1)Sb-71及其类似物(ATA以及Hg,Bi,Pb,Sn和Ba的EDTA螫合物)以不同浓度加入Ehrlich瘤細胞腹水液,在体外37℃溫孵,在3小时內均对Zn~(65)渗入瘤細胞有一定的抑制作用,其抑制率为22—60％不等。其中以ATA和Sb-71的抑制作用較强。但吐酒石则无明显的抑制作用。 (2)Sb-71剂量30毫克/公斤腹腔注射,对Zn~(65)渗入小鼠Ehrlich腹水瘤細胞有非常明显的抑制作用,以給药后5—7小时作用最显著,主要是使核蛋白中的脉冲数減少,12小时后逐渐接近于对照組水平。渗入肝組織蛋白的放射强度并不受药物的影响,表示其作用有明显的組織选择性。ATA同样剂量腹腔注射則无明显的抑制效能,相反的可以促进腹水清液中Zn~(65)的減少。 (3)EDTA-Hg、EDTA-Bi和EDTA-Pb剂量分别为4,10和200毫克/公斤腹腔注射时,对Zn~(65)渗入小鼠Ehrlich腹水瘤細胞的影响均不如Sb-71明显,除EDTA-Hg組总氮脉冲数較对照組明显減少外,其他与对照組比較均无显著的差异。     

胺羧络合剂的锑螯合盐

以相应的胺分次加入氰化钠及甲醛作用,制成胺羧络合剂Ib、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等,Ib 及Ⅲ的产率均较文献所述为高,Ⅳ的制备则过去尚未有报导.丙-1,2-二胺四乙酸(Ⅲ)与新鲜沉淀的亚锑酸作用,以及环己-1,2-二胺四乙酸(Ⅱ)与亚锑酸或亚锑酸丁酯作用,都获得了锑螯合物,其组成为一分子络合剂与一原子锑相螯合.前者螯合物并分别制成了钾、钠、锂、铵等水溶性盐类.N-(β-羟乙基)-乙二胺三乙酸(Ⅳ)及N-苄基乙二胺三乙酸(Ⅴ)与过量亚锑酸作用也能生成锑螯合物,但其稳定度较Ia、Ⅱ、Ⅲ等锑螯合盐为低.氮原子间碳链较长的丁-1,2-二胺四乙酸(Ib)、3-间硫戊-1,5-二胺四乙酸(Ⅵ)及对苯二胺四乙酸(Ⅶ)在相似条件下均不能生成锑螯合盐.氨三乙酸(Ⅷ)或β-羟基乙胺二乙酸(Ⅹ)与亚锑酸或亚锑酸丁酯作用,均能生成锑螯合盐,其组成为两分子络合剂与一原子锑相螯合,螯合盐的稳定度较低,同样条件下β-羧基乙胺二乙酸(Ⅸ)则不能螯合.若干烃基胺二乙酸(Ⅺ)与锑的螯合试验也未获成功.制成的若干锑螯合盐在动物试验中对日本血吸虫病的疗效与酒石酸锑钾相仿.     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅧ.若干取代查耳酮的制备

用2,6-二羟基苯乙酮和相应的苯甲醛在60%氢氧化钾溶液存在下制备了六个2′,6′-二羟基取代查耳酮(Ⅳ_a-f),又从2-羟基取代苯乙酮和相应的苯甲醛制备了2′-羟基取代查耳酮(Ⅴ_a-t)二十个。利用相似的方法制备了另一系列的取代查耳酮(Ⅵ_a-f)六个。化合物Ⅳ_d,Ⅴ_a,Ⅴ_b,Ⅴ_c,Ⅴ_e,Ⅴ_f和Ⅴ_i在浓度为125微克/每毫升,化合物Ⅳ_a,Ⅳ_b,Ⅳ_f,Ⅴ_d,Ⅴ_k,Ⅴ_r,Ⅴ_s,Ⅳ_a,Ⅳ_b,Ⅳ_c和Ⅳ_f在浓度为250微克/每毫升体外试验对Ehrlich腹水瘤有明显抑制作用。但体内试验上述三系列32个查耳酮在口服时对小白鼠肉瘤-180或Ehrlich腹水瘤无明显抑制作用。     

抗肿瘤药物的研究 ⅩⅥ.Sb-71与几种金属盐合并治疗小白鼠Ehrlich腹水癌的作用

本文研究了sb-71与几种金属盐合并治疗小白鼠Ehrlich腹水癌的疗效,結果发現用硫酸銅3毫克/公斤、硫酸鋅20毫克/公斤、硫酸鎂30毫克/公斤、氯化鎂30毫克/公斤及氯化銅2.5毫克/公斤与sb-71 30毫克/公斤合并治疗小白鼠Ehrlich腹水癌时,疗效无明显变化,但硫酸銅与sb-71合并治疗組的动物一般情况較好,腹水出現較晚、腹水量亦少。用上述金属盐与sb-71 15毫克/公斤合并治疗时发現硫酸銅1.5,3毫克/公斤能显著地提高sb-71对小白鼠Ehrlich腹水癌的疗效,动物的生存时間較单用sb-71組延长,腹水量、瘤細胞浓度、瘤細胞总数亦显著減少.硫酸銅本身无治疗作用;亦不影响sb-71的毒性.在sb-71 30毫克/公斤治疗小自鼠Ehrlich腹水癌的同时投給氯化鋅3,6毫克/公斤,后者明显地拮抗Sb-7l的疗效,动物生存时間明显地短于单用sb-71組。     

肿瘤的化学治疗 Ⅻ.止痛剂氮芥及有关化合物的合成

1.本文叙述了4-双-(β-氯乙基)氨基-1-苯基-2,3-二甲基呲唑酮[5](Ⅲ,安替比林氮芥),4-[双-(β-氯乙基)氢基]-4-丁基-1,2-二苯基-四氢吡唑二酮[3,5](Ⅸ,保泰松氮芥)及一些同类氮芥化合物的合成。2.合成的化合物经动物筛选,对肉瘤180和Ehrlich腹水瘤细胞均无明显的抑制作用。     

抗肿瘤药物的研究 ⅩⅦ.Sb-71对Zn65渗入Ehrlich腹水瘤细胞的影响

文献报导恶性肿瘤的发生和生长与某些微量金属有密切的关系。鉴于絡合剂可影响机体微量元素的代謝,所以作者在研究Sb-71的作用机制时,着重探討它及其类似物对Zn⁶⁵渗入瘤細胞的影响,結果如下: (1)Sb-71及其类似物(ATA以及Hg,Bi,Pb,Sn和Ba的EDTA螫合物)以不同浓度加入Ehrlich瘤細胞腹水液,在体外37℃溫孵,在3小时內均对Zn⁶⁵渗入瘤細胞有一定的抑制作用,其抑制率为22—60%不等。其中以ATA和Sb-71的抑制作用較强。但吐酒石则无明显的抑制作用。(2)Sb-71剂量30毫克/公斤腹腔注射,对Zn⁶⁵渗入小鼠Ehrlich腹水瘤細胞有非常明显的抑制作用,以給药后5—7小时作用最显著,主要是使核蛋白中的脉冲数減少,12小时后逐渐接近于对照組水平。渗入肝組織蛋白的放射强度并不受药物的影响,表示其作用有明显的組織选择性。ATA同样剂量腹腔注射則无明显的抑制效能,相反的可以促进腹水清液中Zn⁶⁵的減少。(3)EDTA-Hg、EDTA-Bi和EDTA-Pb剂量分别为4,10和200毫克/公斤腹腔注射时,对Zn⁶⁵渗入小鼠Ehrlich腹水瘤細胞的影响均不如Sb-71明显,除EDTA-Hg組总氮脉冲数較对照組明显減少外,其他与对照組比較均无显著的差异。     

抗肿瘤药物的研究——ⅩⅧ.5-[双-(2-氯乙基)-氨基]-吲■-2羧酸(AT-346)的抗肿瘤作用及毒性

作者发現两个吲(口朶)氮芥化合物AT-267和AT-346均有明显的抗肿瘤作用,其中尤以AT-346的疗效較佳,因此进行了它的疗效与毒性研究并与溶肉瘤素进行了比較。主要結果如下:(1)AT-267,AT-346和溶肉瘤素分别口服1/6的急性LD₅₀剂量对小鼠肉瘤180,棱形細胞肉瘤,网织細胞肉瘤,AK肉瘤,Ehrlich癌实体型和乳腺癌均有显著的抑制作用。前两个药对小鼠黑色素瘤,脑瘤22和大鼠Jensen肉瘤也均有一定的抑制作用。(2)AT-267,AT-346和溶肉瘤素口服对小白鼠的急性LD₅₀分别为120,16和33毫克/公斤,亚急性LD₅₀分别为33,6.8,10毫克/公斤。AT-267和AT-346对肉瘤180的治疗指数(MTD/MED)分别为6.7和13.4。它們对大白鼠的亚急性LD₅₀分别为21和7毫克/公斤。(3)給狗每天口服AT-346 0.9和2.7毫克/公斤,共10天,可見造血系統的抑制及食量的降低,組織学检查除发現腸粘膜下出血及肝脏輕度的脂肪性变外,未見有其他的异常。給0.3毫克/公斤組,除白血球略有降低外,也未見有其他的异常发現。猴2只在10天内分别用AT-346总量56和122毫克,均見造血器官的輕度抑制,用总量5毫克的另1只猴則未見明显的异常改变。     

肿瘤的化学治疗Ⅲ. 几种尿嘧啶和6-甲基尿嘧啶的5-取代基衍生物

1.合成了四个5-对-取代基苯偶氮尿嘧啶(Ⅴ)和六个5-对-取代基苯偶氮-6-甲基尿嘧啶.上述十个化合物口服对小白鼠艾氏腹水瘤无显著抑制作用.2.又合成了四个5-取代基尿嘧啶(Ⅶ)和八个5-取代基-6-甲基尿嘧啶(Ⅷ),此十二个化合物口服或腹腔注射对肉瘤180无明显抑制作用.     

N-双(2-氯乙基)-N′-N″-二乙撑基磷酰胺对动物肿瘤的疗效及毒性

本文研究了17种磷酰胺氮芥类化合物,发現N-双(2-氯乙基)-N'-N"-二乙撐基磷酰胺(以下均簡称AT-222)具有較强的抗癌作用。主要結果如下:(1)腹腔注射AT-2221—2.5毫克/公斤对小白鼠肉瘤180,网織細胞肉瘤,AK肉瘤,梭形細胞肉瘤,大白鼠Jensen肉瘤和Walker癌肉瘤都有明显的抑制作用,口服給药时对Jensen肉瘤也有一定的疗效。但对Ehrlish癌固体型和腹水型則无明显的影响。(2)AT-222对小白鼠的急性和亚急性LD_(50)分別为19和4.7毫克/公斤,大白鼠的亚急性LD_(50)为2.7毫克/公斤(停药后观察3天)和1.9毫克/公斤(停药后观察10天)。(3)給狗靜脉注射AT-222 0.1毫克/公斤,其血象、大小便和体重均无明显改变。在0.3毫克/公斤組,給药第5天时白血球稍有下降,停药后逐渐恢复,解剖发現腸粘膜有出血点,脾淋巴細胞核和卵巢顆粒細胞核有固縮現象。0.9毫克/公斤組,于給药后第5天时白血球卽明显下降,停药后2—4天动物相继死亡,解剖检查发现各脏器均有弥蔓性出血,腸、胃腺体、腎上腺和睾丸均有明显萎縮。     

灵芝三萜组分GLE的体内外抗肿瘤作用

目的:评价灵芝三萜组分GLE的体内外抗肿瘤作用。方法:建立小鼠S180实体瘤和腹水瘤两种模型,观察GLE对实体瘤抑瘤率和腹水瘤生命延长率的影响;采用MTT法检测GLE对人鼻咽癌细胞CNE1和CNE2的体外抗肿瘤活性。结果:3个剂量(125,250,500 mg.kg-1)GLE对S180实体瘤小鼠均具有一定的抑制作用(P<0.05),500 mg.kg-1组的瘤重抑制百分率达51.4%;对S180腹水瘤小鼠具有明显的延长存活期作用,500 mg.kg-1组的生命延长率为52.0%(P<0.05);体外对人鼻咽癌低分化细胞CNE2有一定的抑制作用。结论:GLE对小鼠肉瘤S180及人鼻咽癌低分化细胞CNE2的生长有一定的抑制作用。     

DHA复合物抑癌作用的实验研究

目的 :研究DHA复合物的抑癌作用。方法 :以昆明小鼠为荷瘤鼠研究DHA复合物对H2 2 、S180 、艾氏腹水瘤 3株癌细胞的抑制作用 ;用MTT法研究了DHA复合物在体外对U2 51、SKOV 3、SGC 3种癌细胞的半数肿瘤抑制浓度 (IC50 )。结果 :DHA复合物对H2 2 、S180 、艾氏腹水瘤均有明显的抑制作用 ,抑制率均大于30 % ,且具有显著性差异 (P <0 .0 5 )。DHA复合物在体外对U2 51、SKOV 3、SGC 3种癌细胞IC50 分别为 1.2 8,1.0 2 ,1.39均小于 10mg·L- 1。结论 :DHA复合物在体内和体外对癌细胞均有抑制作用     

莲心碱及其两种季铵盐的降压作用

从蓮子心中提取出的莲心碱結晶,有短暫的降压作用?谋涑杉句@盐,就出現強而持久的降压作用。O-甲基-蓮心碱硫酸甲酯季銨盐对迷走神經节較对頸上交感神經节的阻滞作用为強而持久,但迷走神經在降压作用中不起主要作用。脊猫試驗与狗头交叉循环証明其降压机制主要是外周作用,而非中枢作用。O-甲基-蓮心碱溴甲烷季銨盐对腎型高血压狗也有降压效能。莲心碱的季銨盐与箭毒块茎碱的化学結构不同,缺少一个氧醚鍵。因此莲心碱是一种新型的生物碱,深入研究其化学結构与疗效的关系是很有意义的。     

八宝五胆药墨抗肿瘤作用及对炎症因子的影响

目的:研究八宝五胆药墨对小鼠体内S180荷瘤、EAC腹水瘤的抑制作用以及对TNF-α和IL-2的影响,为八宝五胆药墨临床应用于肿瘤治疗提供实验依据。方法:建立小鼠体内移植性肿瘤细胞S180荷瘤、EAC腹水瘤模型,分别取体重18～22g的小鼠80只,适应性饲养3d,随机均分成正常对照组、模型组、阳性药物、八宝五胆药墨1(0.065g·kg-1)、2(0.13g·kg-1)、3(0.26g·kg-1)、4(0.52g·kg-1)、5(1.04g.kg-1)剂量组,除正常组外,其余各组分别在前肢腋下接种S180肿瘤细胞和腹腔接种EAC腹水瘤细胞,连续用药7d后,末次药后2h,S180荷瘤鼠摘眼球取血,检测TNF-α和IL-2,剥离肉瘤组织、取出肝脏、脾脏、胸腺称重并计算其脏器指数,计算肿瘤抑制率。EAC腹水瘤鼠停药后继续观察20d各组小鼠的生存情况。结果:八宝五胆药墨各剂量组可明显提高S180荷瘤小鼠的TNF-α和IL-2含量,抑制肿瘤细胞的生长,其抑瘤率分别为:28.33%、35.07%、28.35%、43.36%及33.20%,能明显延长EAC腹水瘤小鼠的存活时间,但对脏器指数影响不明显。结论:八宝五胆药墨对小鼠体内S180荷瘤、EAC腹水瘤有一定的抑制作用,可提高S180荷瘤小鼠血清中TNF-α和IL-2含量,延长EAC腹水瘤小鼠的生存时间。     

极大螺旋藻胞内多糖IPSⅡA对小鼠移植性肿瘤抑制作用的初步研究

目的研究极大螺旋藻胞内多糖IPSⅡA对小鼠S180肉瘤的生长抑制作用。方法建立S180腹水瘤、实体瘤模型，通过不同途径给予IPSⅡA，测定腹水瘤小鼠的生命延长率以及实体瘤小鼠的瘤重、白细胞数、胸腺指数和脾指数。结果IPSⅡA对S180肉瘤有一定的抑制作用，提前给药，抑制作用更显著，而且腹腔注射比灌胃效果更好。结论提前腹腔注射IPSⅡA，能显著延长荷S180腹水瘤小鼠的生存时间，并且抑制S180实体瘤的生长。     

乙二胺四乙酸的金属螯合物

乙二胺四乙酸在醋酸及醋酸钠缓冲溶液中与三氯化锑作用,获得锑螯合物;与碱式碳酸铋作用,获得铋螯合物;它的二钠盐与氯化亚锡作用,获得亚锡螯合物;作用过程中以过氧化氢氧化时形成锡螯合盐.这些金属螯合物并经与各种碱或胺作用,制成多种水溶性盐。对血吸虫病实验治疗的初步结果指示锑螯合物钠盐的疗效与酒石酸锑钾相仿。     

氮烯咪胺(DTIC)鉴定会在南京举行

氮烯咪胺鉴定会于一九七六年十二月八日至十一日在南京举行。氮烯咪胺(DTIC)是一种合成的新型抗肿瘤药物。“注射用枸椽酸氮烯咪胺”动物实验表明,对艾氏癌实体型,肉瘤 S_(180)、白血病 L_(615)均有明显抑制作用。1973年国内,由北京制药研究所、南京制药厂分别合成,于1974年同时提供临床,二年多时间,经上海、北京、天津、四川、广东、湖南、浙江、江苏、河南等省、市有关临床单位,100余例临床应     

α,ω-双(对烃氧基苯氨基)-烷及 N,N′-双(对取代基苯基)-烃二醯胺类化合物的合成

据Raison和Standen等的报告,α,ω-双(对烴氨基苯氧基)-烷类化合物(Ⅰ)对于实驗动物感染的三种血吸虫病,都有較高疗效,但这类化合物毒性较大,尤以对视神經有严重的損害.我們改变其化学結构,合成了α,ω-双(对烴氧基苯氨基)-烷类(Ⅱ)及N,N′-双(对取代基苯基)-烴二醯胺(Ⅲ)及烴二酯(Ⅳ)类化合物十四种,以比較化学結构对于疗效和毒性的关系。