中国慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的耐药现况

目前我国已批准了4种结构不同的核苷（酸）类似物用于慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗病毒治疗,分别是胞嘧啶核苷类似物拉米夫定（LAM）、腺嘌呤核苷磷酸酯类似物阿德福韦酯（ADV）、鸟嘌呤核苷类似物恩替卡韦（ETV）和胸腺嘧啶核苷类似物替比夫定（LdT）[1]。这些药物在乙型肝炎病毒（HBV） DNA逆转录酶的作用下,掺入HBV DNA链,终止DNA     

恩替卡韦或其联合阿德福韦酯补救治疗拉米夫定联合阿德福韦酯应答不佳的慢性乙型肝炎

目的 对拉米夫定(LAM)初治耐药后,LAM联合阿德福韦酯(ADV)应答不佳的慢性乙型肝炎患者,分别采用恩替卡韦(ETV)单药或ETV联合ADV进行补救治疗,比较两种补救方案的疗效.方法 对LAM初治耐药后应用LAM联合ADV应答不佳的40例患者,分别应用ETV 1.0 mg/d(14例)及ETV 0.5 mg/d联合ADV 10mg/d (26例)两种方案进行补救治疗,至少观察48周,定期监测HBV DNA、肝肾功能、HBV标志物等指标.根据资料不同分别采用t检验Wilcoxon检验或x2检验.结果 两组患者采用补救治疗前的基线情况差异无统计学意义.分别采用两种补救方案治疗后,两组患者HBV DNA水平均有下降,但ETV联合ADV组下降幅度较大.补救治疗24周时,ETV 1,0mg组有28.6％％(4例)达到HBV DNA转阴,ETV联合ADV组则有80.8％ (21例)达到HBV DNA转阴,x2=8.469,P=0.004,差异具有统计学意义;48周时,ETV1.0mg组仍仅有4例患者HBV DNA转阴,而ETV联合ADV组全部26例患者均达到HBV DNA转阴.补救治疗24周时,ETV 1.0mg组有42.9％(6例)患者ALT复常,ETV联合ADV组有92.3％ (24例)患者ALT复常,x 2=9.337,P=0.002,差异具有统计学意义;48周时,ETV 1.0mg组有57.1％(8例)患者ALT复常,而ETV联合ADV组所有患者均达到ALT复常.补救治疗48周时,ETV 1.0mg组有1例患者发生HBeAg血清学转换,ETV联合ADV组有4例患者发生HBeAg血清学转换.结论 对于LAM耐药后LAM联合ADV应答不佳的慢性乙型肝炎患者,采用ETV联合ADV的补救方案较ETV单药1.0mg的方案更为有效,可以实现更好的病毒学及生物化学应答.     

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎研究进展

慢性乙型肝炎(CHB)是我国常见多发病,目前尚无特效治疗手段,公认有效的抗病毒药物有两类,即干扰素类及核苷(酸)类似物,后者是近10 a来研究的热点.目前,核苷(酸)类似物已有拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定4个品种用于CHB治疗[1],其中ETV是2005年美国食品药品管理局批准治疗CHB的核苷(酸)类似物.现结合文献对ETV治疗CHB的研究进展介绍如下.     

核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病毒血清学应答时间的探讨

目的：观察核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病毒学及血清学的变化,探讨核苷类似物停用的时间及其安全性。方法95例慢性乙型肝炎患者,口服核苷类似物6年,出现 HBV DNA反弹的患者,根据测耐药位点,换用或联合核苷类似物,定期检查生化学指标、乙肝两对半定量、HBV DNA定量变化。结果6年中拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、LAM＋ADV和ETV＋ADV组的 HBV DNA阴转时间分别为（9．3±2．7）、（12．7±2．9）、（4．5±2．1）、（8．9±2．6）、（4．8±1．9）、（3．8±0．9）月,ADV 组时间最长,低于其他组,差异具有统计学意义（P＜0．05）;随着 HBeAg载量的增高,HBeAg阴转时间和血清转换时间延长（P＜0．05）。结论对高病毒载量的慢性乙型肝炎患者核苷类似物使用应在6年以上,此类患者治疗达标后应适当延长疗程,巩固疗效。     

NAs序贯用药出现YMDD变异的慢性乙型肝炎ETV联合ADV救援治疗48周疗效观察

目的评价恩替卡韦(ETV)联合阿德福韦酯(ADV)救援治疗因核苷(酸)类似物(NAs)序贯用药后出现YMDD变异的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效。方法选取先后序贯使用拉米夫定(LAM)、ADV、ETV治疗至少6个月的病例中,服用ETV0.5 mg治疗6个月后病毒学应答不佳,并行YMDD变异检测呈阳性的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者共30例,其中出现病毒学突破21例,反跳3例,无应答6例,生化学突破27例;在签署知情同意书的基础上,口服ETV 1 mg,ADV 10 mg,均每日1次,前者晚10时空腹服用,两药相隔至少1 h。结果治疗至48周时,HBV DNA定量的完全、部分、无应答率分别为90%(27/30)、6.7%(2/30)、3.3%(1/30),总应答率为96.7%;ALT复常率、HBeAg阴转率分别为93.3%(28/30)、20.0%(6/30)。结论 ETV联合ADV救援治疗因NAs序贯用药后出现YMDD变异的HBeAg阳性慢性乙型肝炎效果良好,值得临床推广。     

恩替卡韦与阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的效果分析

目的比较抗乙型肝炎病毒药物恩替卡韦(ETV)与阿德福韦酯(ADV)联合拉米夫定(LAM)对治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效与安全性。 方法选择济南军区总医院2012年7月至2015年7月HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者110例,随机分为恩ETV组50例,ADV＋LAM组60例,随访观察治疗48、96周后HBV-DNA转阴率,HBeAg血清学转换率,丙氨酸转氨酶(ALT)复常率及不良事件发生率。 结果治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎结果显示,2组患者进行治疗48和96周后,在HBV-DNA转阴率(ETV比ADV＋LAM：48周20比15;96周35比45)及ALT复常方面(ETV比ADV＋LAM：48周40比44;96周48比56)均有效,但无明显差异(P>0.05);在HBeAg转阴率方面在随访前48周时,二者未见明显差异,但随着口服时间延长,ETV组转阴率明显高于ADV＋LAM组(ETV比ADV＋LAM：48周10比8;96周18比9)。 结论恩替卡韦与阿德福韦酯联合拉米夫定在治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中,随访时间越长恩替卡韦HBeAg转阴作用越显著,药物的安全性较高。     

恩替卡韦治疗核苷(酸)类初治或经治慢性乙型肝炎患者7年临床疗效分析

目的了解恩替卡韦(ETV)对核苷(酸)类药物初治和经治的慢性乙型肝炎患者长期治疗的疗效、安全性和耐药性。方法回顾性分析本院感染科门诊随访恩替卡韦单药治疗的87例慢性乙型肝炎患者,观察肝功能、HBV DNA定量、HBsAg定量、HBeAg阴转、耐药发生率等指标。结果 87例患者中,32例(37%)为恩替卡韦初治患者,55例(63%)为拉米夫定(LAM)或阿德福韦酯(ADV)经治换用恩替卡韦的患者。恩替卡韦初治组,阿德福韦酯经治组和拉米夫定经治组,7年累计病毒学应答率分别为100%(32/32),97%(30/31)和62%(13/21);7年累计耐药率分别为3%(1/32),3%(1/31)和38%(8/21);7年累计HBeAg阴转率为47%(9/19),45%(13/29)和20%(3/15);其中阿德福韦酯经治组有两例患者达到HBsAg清除。在所有的患者中,HBeAg阴性患者较HBeAg阳性患者早期病毒学应答率更高(P=0.012),7年累计病毒学应答率分别为91%(21/23)和89%(57/64)。在恩替卡韦初治患者中,HBeAg阴性患者同样比HBeAg阳性患者早期病毒学应答率高(P=0.001),累计病毒学应答率分别为100%(13/13)和100%(19/19)。3组病毒学应答率比较,恩替卡韦初治患者早期病毒学应答率高于阿德福韦酯经治患者和拉米夫定经治患者(P0.001)。结论恩替卡韦初治患者长期疗效佳,耐药低,安全性好,阿德福韦酯经治患者序贯恩替卡韦仍能取得较好的长期疗效,但是对于拉米夫定经治患者来说,选用恩替卡韦长期治疗存在较高的耐药风险。     

恩替卡韦对核苷初治HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效

目的:探讨恩替卡韦对核苷初治HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效.方法:101例慢性乙型肝炎患者被随机分配到恩替卡韦(ETV)组和阿德福韦酯(ADV)组,分别给予0.5 mg/d恩替卡韦和10 mg/d阿德福韦酯治疗.疗效的主要观测指标有:血清HBVDNA水平,HBeAg转阴或丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常.结果:48 wk时,ETV组与ADV组HBV DNA均下降,且>103copies/mL的比率有统计学差异(95.83% vs 60.38%,P<0.001);ALT复常率2组亦有显著差别(52.08% vs 28.30%,P=0.015);2组均无HBeAg转阴;不良事件发生率分别为77.08%与71.69%p=0.536),两组差异没有统计学意义.结论:在核苷初治HBeAg阳性慢性乙型肝炎的治疗中,恩替卡韦比阿德福韦酯有更强的病毒学与生物化学应答率,但HBeAg转阴率不高,还需进一步观测.     

核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒治疗耐药的处理

抗乙型肝炎病毒治疗是乙型病毒性肝炎的关键治疗措施。抗乙肝抗病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。核苷（酸）类药物（NAs）由于其抑制病毒复制能力强,使用方便,不良反应较小等优点,在临床上广泛使用。目前在我国正式上市的抗HBV核苷（酸）类似物共有4种：拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）,还有即将上市的替诺福韦酯（TDF）等。     

拉米夫定和阿德福韦酯双重耐药HBV株临床检出特点与表型特性分析

目的分析拉米夫定(lamivudine,LAM)和阿德福韦酯(adefovir,ADV)双重耐药HBV株临床检出特点和表型特性,为临床优化抗病毒方案提供参考。方法回顾性分析26 553例慢性HBV感染者血清样本中HBV反转录酶区与LAM和ADV耐药相关的突变类型及频率,采用PCR产物直接测序法和克隆测序法(≥20个克隆/样本)对双重耐药HBV株进行鉴定,采用表型耐药方法分析强效核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]对双重耐药HBV的抑制效果。结果 26 553例慢性HBV感染者的血清样本中,LAM/ADV双重耐药HBV突变株的检出率为0.6%(147/26 553),主要突变类型为rt L180M+A181V+M204V(65.3%)和rt A181V+M204I(10.2%)。多数患者经历了LAM→ADV(40.8%)或LAM→ADV→ETV(38.8%)单药序贯/联合治疗,平均抗病毒时间为63个月。其中2例代表性LAM和ADV双重耐药患者的动态血清样本克隆结果显示,在恩替卡韦(entecavir,ETV)+ADV联合挽救治疗期间,随着获得完全病毒学应答后维持时间的延长,病毒准种池中LAM/ADV双重耐药株逐渐消失,病毒株以单一NAs耐药株或野生株为主。体外表型结果显示,各种双重耐药HBV突变株的体外复制力均低于野生株,ETV+ADV联合、替诺福韦酯(tenofovir,TDF)单独或TDF+ETV联合可有效抑制野生株复制(抑制率为98.5%~99.5%),而对各种LAM/ADV双重耐药突变株的抑制率分别为80.6%~92.5%、86.1%~97.9%和89.2%~97.5%。结论长期LAM和ADV单一序贯治疗可促进LAM/ADV双重耐药HBV发生,ETV+ADV联合、TDF单独或TDF+ETV联合均可有效抑制LAM/ADV双重耐药HBV复制,而基于TDF的挽救治疗效果更佳。