嵌合抗原受体修饰T细胞在实体肿瘤治疗中的应用

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是一种人工修饰的T细胞表面受体,它可以模拟天然的T细胞受体(T cell receptor,TCR)的功能.使用转基因技术可以在T细胞表面稳定表达CAR.CAR修饰T细胞(CAR-T细胞)利用抗体的肿瘤特异性识别能力,靶向发挥T细胞的效应功能.目前CAR-T细胞在临床治疗白血病、淋巴瘤、黑素瘤等恶性肿瘤中取得了令人鼓舞的效果.但由于实体肿瘤的某些特点,CAR-T细胞在临床治疗实体肿瘤的实践中存在部分障碍.随着研究的深入,三代CAR-T细胞、双重特异性CAR-T细胞等的应用将为CAR-T细胞临床治疗实体肿瘤开拓道路.本文就近年来CAR-T细胞在实体肿瘤中的应用作一综述.     

嵌合抗原受体T细胞的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞是肿瘤免疫治疗领域的新兴疗法。CAR-T细胞技术是对T细胞靶向性、杀伤活性、持久性及其表面特异性位点的基因改造,结合其特异性抗原可促使T细胞活化,起抗肿瘤作用。目前,CAR-T细胞在恶性血液肿瘤治疗方面取得瞩目的疗效,但对于实体肿瘤治疗尚存在诸多困难和挑战。脱靶效应、疗效控制、免疫抑制性微环境等不良事件均影响CAR-T细胞在实体肿瘤中的治疗效果。随着对CAR-T细胞的深入探究,其将为实体肿瘤的治疗提供新手段。     

嵌合抗原受体T细胞治疗血液系统恶性肿瘤研究进展

嵌合抗原受体（CAR）T细胞是血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法,其发展经历了针对B细胞性白血病和淋巴瘤的CD19靶向的CAR-T细胞治疗、针对多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的CAR-T细胞治疗,近年已经开发出针对T细胞性血液系统恶性肿瘤的CD7靶向的CAR-T细胞治疗。另外,与其他血液系统恶性肿瘤相比,针对髓细胞性恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗具有更多阻碍,相关研究也更多样化。为获得在临床上更有效和低毒性的CAR-T细胞,国内外学者开发了多靶点CAR-T细胞、通用型CAR-T细胞,以及从多能干细胞经过基因工程方法获得CAR-T细胞、CAR-自然杀伤细胞、CAR-诱导多能干细胞来源的巨噬细胞。我国学者从新型CAR-T细胞的研发到CAR-T细胞治疗临床研究体系的建立均开展了一系列研究。本文介绍CAR-T细胞治疗在B细胞性、T细胞性、髓细胞性血液系统恶性肿瘤等最新临床研究进展,也展望了多靶点、通用型和诱导多能干细胞来源的新型CAR相关细胞治疗的未来发展方向。     

CAR-T免疫疗法在肺癌中的应用研究进展

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在血液肿瘤治疗中效果显著，但在实体肿瘤治疗中效果欠佳。肺癌的发病率和致死率在全球恶性肿瘤中均为最高，也是中国癌症导致死亡的首要原因。本研究总结近年来肺癌CAR-T疗法的实验研究及临床研究，具体讲述表皮生长因子受体（EGFR）、间皮素（MSLN）等热门靶点。肺癌CAR-T疗法面临的挑战包括突破肿瘤微环境(TME)的干扰、预测并控制细胞因子释放综合征（CRS）的发生等，为后续CAR-T免疫疗法在肺癌中的研究进展作一综述。     

嵌合抗原受体修饰T细胞的分子设计及发展策略

嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)疗法因其强大的治疗潜能及临床试验的确切疗效,已经成为肿瘤免疫治疗的重要手段之一。虽然CAR-T疗法在血液系统肿瘤的治疗中取得了突破性进展,但在实体肿瘤中的治疗效果不太理想,同时伴随着细胞因子风暴、脱靶效应等风险。CAR-T疗法的改良策略有通过引入自杀基因系统、CAR-T激活信号控制系统、限制剂量等来提高安全性;增强CAR-T的归巢、增殖存活能力、突破免疫抑制微环境等来增强有效性。本文从CAR结构设计及CAR-T疗法的安全性、有效性改良策略方面展开综述。     

CAR-T抗肿瘤研究的现状及展望

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)是一种安全有效的肿瘤治疗策略。在多种血液肿瘤的临床试验中,CAR-T细胞疗法取得重大突破,在实体瘤的临床试验中也崭露头角。但在获得显著疗效的同时,CAR-T也存在脱靶效应、细胞因子风暴、插入突变、对实体肿瘤疗效有限等问题。现就CAR-T技术的最新进展及该领域有待解决的问题进行综述,为CAR-T疗法的进一步研究和临床应用提供参考。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗实体肿瘤的研究现状

嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)免疫疗法是当前肿瘤免疫治疗领域最具前景的研究方向之一,初步的临床研究结果证明,其治疗肿瘤有效性非常高。CAR-T对肿瘤细胞的杀伤绕过了抗原递呈阶段并且不依赖于主要组织相容性复合体的限制性,通过抗原抗体结合的原理特异性识别肿瘤抗原,进而实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。经过30 a的发展,CAR-T已经历了4代革新,并且在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了重大突破。近年来,CAR-T在实体肿瘤治疗方面取得了突破性进展,为实体肿瘤的治疗提供了新手段。本文主要总结CAR-T免疫疗法在实体肿瘤治疗方面的研究现状,并对其未来的研究趋势进行展望。     

嵌合抗原受体T细胞疗法在难治/复发性急性B淋巴细胞白血病治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是一种新型的细胞免疫治疗方法。CAR-T细胞是将T淋巴细胞与被称之为嵌合抗原受体(CAR)的合成受体结合在一起,是一种可识别和消除特定肿瘤细胞的效应T细胞[1]。抗CD19CAR-T细胞是最常用的CAR-T细胞,在急性白血病尤其是难治/复发性急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的治疗上取得了可喜疗效,儿童及成人的完全缓解(CR)率高达90%[2]。但是其仍存在很多副作用及问题,仍需大量的研究及临床试验来寻找新型靶点、最佳的共刺激分子及最优结构等,降低其副作用,提高其适用性及安全性。本文就CAR-T细胞疗法、在难治/复发性急性B淋巴细胞白血病中的应用、其副作用以及进展等方面作一综述。     

ROR1 CAR-T疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫疗法在肿瘤治疗学领域的发展突飞猛进,已成为多种恶性肿瘤的潜在治疗方法。其中,过继性细胞疗法是肿瘤免疫疗法中研究的热点,尤其是嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor engineered T cells,CAR-T)疗法。受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(recombinant receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1,ROR1)重组蛋白是一类高表达于多种肿瘤细胞的膜受体蛋白,与肿瘤的发生、发展密切相关,是肿瘤免疫疗法的理想靶标。目前,靶向ROR1的CAR-T疗法日益兴起,已广泛应用于白血病、三阴性乳腺癌、肉瘤、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤的免疫治疗。现拟通过对ROR1 CAR-T疗法在多种肿瘤中的研究进展进行综述,以期更全面地评估ROR1 CAR-T疗法的实际疗效,同时为ROR1 CAR-T的改善设计提供参考依据,以期进一步推动ROR1 CAR-T疗法的临床应用。     

嵌合抗原受体T细胞治疗恶性实体瘤新进展

患者自身T细胞经过嵌合抗原受体（CAR）基因修饰后，不再受主要组织相容性复合物限制，因而可实现对肿瘤靶标高效应答。目前CAR-T细胞治疗已在部分血液系统恶性肿瘤中显示出了较好的疗效，但在实体瘤中的疗效却差强人意，其主要原因包括实体瘤缺乏特异性强的抗原靶标、经过基因工程改造后的T细胞归巢能力不确定以及抑制性肿瘤免疫微环境。临床试验中，研究较多的实体瘤CAR-T细胞治疗靶点有双唾液酸神经节苷脂（GD2）、紧密连接蛋白18亚型2（CLDN18.2）、间皮素、B7同源性3（B7H3）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）3、表皮生长因子受体变异体（EGFRv）Ⅲ等。CAR-T细胞与溶瘤病毒、酪氨酸激酶抑制剂、程序性死亡蛋白-1单抗等联合治疗可增加其疗效。本文总结了针对CAR-T细胞治疗实体瘤的优化策略，如通过基因编辑增强其活性；添加相应元件的调控使CAR-T细胞的激活更加安全可控；增强CAR-T细胞的持久性等。通过综述CAR-T细胞治疗实体瘤的最新研究进展，以期为实体瘤的临床治疗提供新思路。     

CAR-T新型联用策略治疗实体瘤研究进展

近年来，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法在血液肿瘤的治疗中取得了突破性进展，但是在实体瘤的治疗中仍然存在着诸多问题，例如CAR-T细胞渗透性差，易发生T细胞耗竭现象、脱靶效应等，故实体瘤的CAR-T疗法需要提出新的治疗策略来提升治疗效果。与单一CAR-T治疗方式相比，CAR-T联合其他肿瘤治疗手段已经在临床前及临床研究中展现出优异疗效。本篇综述总结了CAR-T联用不同肿瘤治疗方法：抗体药物、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、纳米药物应对实体瘤治疗的研究进展，以期为开发新的CAR-T联用策略治疗实体瘤提供理论依据和新思路。     

CAR⁃T细胞技术研究进展及发展趋势

由于存在肿瘤异质性和免疫抑制微环境等因素,CAR?T细胞治疗实体瘤还未显示出明显的临床疗效。针对实体瘤治疗,近年在CAR?T细胞制备方面已有较大进展。本文就近年来在实体瘤治疗方面CAR?T细胞技术的研究进展和未来发展趋势进行评述。     

脂质纳米粒-mRNA递送系统及其在嵌合抗原受体T细胞治疗中的应用

尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤患者中取得了显著的临床疗效，但需要进一步优化。脂质纳米粒（LNP）-信使核糖核酸（mRNA）递送系统作为一种非病毒性基因载体运用于CAR-T细胞治疗研究中，一方面通过LNP将密封蛋白-6 mRNA靶向递送至抗原提呈细胞，从而实现抗原提呈细胞辅助性增强密封蛋白-6靶向的CAR-T细胞的功能，以进一步诱导对实体瘤的清除；另一方面，通过LNP将成纤维细胞激活蛋白（FAP）CARmRNA靶向递送至T细胞，实现体内FAP靶向的CAR-T细胞的制备，以通过阻断心脏纤维化过程达到治疗急性心肌损伤的目的。在CAR-T细胞研究和治疗中，LNP-mRNA递送系统具有不与细胞基因组整合、价格便宜、毒副作用小及可修饰等优点，亦存在蛋白瞬时表达导致调控细胞功能的持久性不足及制备等方面的技术局限性。本文综述了LNP-mRNA递送系统及其在CAR-T细胞治疗中的应用研究。     

CAR-T细胞免疫疗法的研究进展

 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）免疫治疗可以精准靶向癌细胞,在肿瘤（尤其是淋巴瘤）的临床治疗上表现出良好的效果,是近年来受到广泛关注的一种肿瘤免疫治疗方法。目前CAR-T在淋巴瘤中的应用趋于成熟,但在实体瘤中由于肿瘤微环境等因素导致CAR-T疗法应用受限。本文概述了当前CAR-T免疫疗法面临的挑战及相关机制研究,如靶向肿瘤的特异性、安全性以及CAR-T的持久性等,同时聚焦针对这些挑战对CAR-T的CAR结构设计进行优化的研究进展。     

通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）免疫疗法已在多种血液肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。然而,目前国内外获批上市的CAR-T细胞产品均属于自体CAR-T。相比于自体CAR-T治疗,通用型CAR-T优势显著,可满足更多患者的治疗需求,但同时也具有较高的技术壁垒。本文围绕通用型CAR-T进行综述,明确指出通用型CAR-T发展面临的两大挑战,并从引起两大难题的机制出发总结分析可行的解决策略,同时对国内外通用型CAR-T布局企业及其优势产品的最新临床进展进行综述,从另一方面探讨开发策略的可行性,以期为开发新一代通用型CAR-T细胞治疗产品提供思路。     

靶向ROR1的嵌合抗原受体修饰T细胞的构建及对ROR1阳性肿瘤细胞的杀伤作用

目的探讨靶向Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR1)的嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T）治疗ROR1阳性肿瘤细胞的体外杀伤作用。方法设计并合成CAR基因,通过慢病毒载体质粒pWPXLd,构建靶向ROR1 的CAR-T核心质粒,采用BamHⅠ/EcoRⅠ双酶切鉴定,应用流式细胞术检测多种实体瘤癌细胞株表面ROR1的表达,并采用流式细胞术、乳酸脱氢酶(LDH)检测试验检测CAR-T对ROR1阳性肿瘤细胞的杀伤作用,ELISA检测试剂盒测定培养细胞上清中γ-干扰素(IFN-γ)含量。结果构建的CAR-T质粒双酶切鉴定有CAR基因插入,流式细胞术检测结果显示CAR-T感染效率约为47.23%。多种肿瘤细胞不同程度表达ROR1。流式细胞术、LDH检测试验结果提示CAR-T能特异性地杀伤ROR1阳性肿瘤细胞。CAR-T针对ROR1阳性靶细胞能释放更多的IFN-γ（P<0.05）。结论成功构建靶向ROR1的CAR-T,并能特异地杀伤ROR1阳性肿瘤细胞,释放大量IFN-γ,为临床应用提供了实验基础。     

维布妥昔单抗及靶向CD30的嵌合抗原受体T细胞在淋巴瘤治疗中的研究进展

CD30是一种细胞表面抗原,在正常活化的淋巴细胞上低表达,但是在多种淋巴瘤细胞上高表达,因此成为淋巴瘤治疗的靶抗原之一。抗体结合药物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）与CD30结合后能快速内化进入肿瘤细胞内部诱导凋亡,在临床应用中疗效显著。此外,靶向CD30 嵌合抗原受体T细胞治疗(chimeric antigen receptor-modified T cell, CAR-T)在临床研究中安全、有效、耐受性好,为复发/难治淋巴瘤患者带来希望。本文就维布妥昔单抗及靶向CD30 CAR-T细胞在淋巴瘤治疗中的研究进展进行综述。