Hedgehog信号通路与骨质疏松症

Hedgehog信号通路是一条保守而重要的信号通路,涉及到多种细胞的增殖和分化活动。近年研究发现,Hedgehog信号通路可以通过上调Runx2和Osx等主要转录因子的表达促进间充质干细胞（mesenchymalstemcells,MSCs）向成骨细胞分化,并且抑制MSCs向脂肪细胞分化。Hedgehog信号通路还可以通过调节细胞周期蛋白促进成骨细胞增殖。本文综述总结了Hedgehog信号通路调节成骨细胞增殖分化的作用机制,认为Hedgehog信号通路通过促进成骨细胞增殖分化参与调节骨代谢,为骨质疏松症的治疗提供一种新思路。     

Hedgehog信号通路调控骨形成探讨中药防治骨质疏松症的研究进展

Hedgehog信号通路是一种高度保守而重要的信号通路，参与多种细胞的增殖和分化。骨质疏松症是一种常见的以骨量减少、骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢疾病，给社会造成了巨大的负担。骨质疏松症的发生发展受多种信号通路调控。近年来，国内外研究发现，Hedgehog通路是一个很有前途的参与骨形成和骨稳态的信号通路。已有研究证实，Hedgehog信号通路可能通过增加骨形成相关因子的表达，诱导骨髓间充质干细胞成骨分化，促进成骨细胞增殖分化，对防治骨质疏松症具有重要意义。本文综述了目前Hedgehog信号通路在骨形成调节中的作用机制及中医药的干预作用，旨在为促进骨形成、防治骨质疏松症提供新的作用靶点。     

Hedgehog信号通路在风湿病中的研究进展

刺猬(Hedgehog,Hh)信号是一条在脊椎动物胚胎发育和组织调控中起重要作用的信号通路.综述近年来相关研究发现,Hh信号通路失调与风湿病的发生发展密切相关,并在调节细胞功能、影响炎症因子、调控骨代谢等方面取得了一定成效,为该信号在风湿病基础研究及临床应用方面提供一定思路.但深入研究及临床应用仍十分有限,期待更进一步...     

骨代谢信号通路的研究进展

骨代谢包括骨形成及骨吸收两方面,受到多种因素的调控,其分子机制涉及遗传基因、信号通路、激素及旁分泌因子等多方面作用,而信号通路在其中起到了重要的调控作用。在目前的骨代谢信号通路研究中,BMP/Smads、Wnt/β-catenin及OPG/RANKL/RANK等3条通路已经得到较为深入的研究,并且公认为在骨代谢中起到了关键的信号调节作用,其中BMP/Smads及、Wnt/β-catenin通路主要影响骨形成,而OPG/RANKL/RANK则主要影响骨吸收。最新的研究表明,低氧/低氧诱导因子-la通路、PDGF、TGF-beta和FGF通路、AKt2选择通路、G蛋白信号通路、硫酸已酰肝素和硫酸软骨素通路、黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路等同样对成骨细胞及破骨细胞的分化增殖起到调节作用,并且发现BMP/Smads通路和Wnt/β-catenin通路之间存在着相互调节作用。对骨代谢信号通路的深入研究,可为骨代谢疾病尤其是骨质疏松症提供潜在的以细胞为基础的治疗新途径。     

绝经后骨质疏松症肾虚血瘀型的认识和中医药防治策略研究

绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis, PMOP)属于中医“骨痿”范畴，是女性最常见的代谢性骨病之一，其中医证型复杂多样，但总体来说以肾虚为本，血瘀为标。本文主要阐述肾虚血瘀型绝经后骨质疏松症致病机制，并对中医药复方对绝经后骨质疏松症的防治策略加以综述，探讨中医药的优势、发挥中医“治未病”的独特优势，以期为预防和治疗PMOP提供临床指导、为进一步的研究提供思路。     

由Hedgehog信号通路探讨左归丸对卵巢切除大鼠骨质疏松症的影响

目的 由Hedgehog信号通路探讨补肾方药左归丸对卵巢切除所致骨质疏松症(osteoporosis, OP)大鼠的作用机理。方法 选用雌性SD大鼠,随机分为空白对照组、假手术组、造模组。造模组切除双侧卵巢,假手术组不切除卵巢,仅切除卵巢周围少量脂肪组织。12周后,将造模组随机分为卵巢切除组(OVX组)、阳性对照组和左归丸组。阳性对照组灌服戊酸雌二醇混悬液,左归丸组灌服左归丸水煎液,OVX组灌服等体积纯水,给药13周后取材。通过Micro-CT检测各组骨密度(bone mineral density, BMD),免疫组化法(immunohistochemistry, IHC)检测各组胫骨骨髓基质细胞中Ihh、Ptch、Smo、Gli1、OPG、RANKL的蛋白表达。结果 假手术组骨密度(bone mineral density, BMD)高于OVX组、阳性对照组、左归丸组,且OVX组BMD较阳性对照组、左归丸组更低;OVX组Hedgehog信号通路关键因子Ihh、Ptch、Smo、GLi1蛋白表达水平以及RANKL/OPG比值较假手术组明显增高;阳性对照组和左归丸组Ihh、Ptch、S...     

Hedgehog信号通路与肿瘤发生机制的研究进展

恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一,确切的发病机制尚不清楚,但可以肯定的是,其形成具有多因素、多步骤的特点,涉及一系列原癌基因异常的激活以及抑癌基因突变导致的失活,从而引起一些信号转导通路的异常.近年来,通过对Hedgehog(Hh)信号通路的研究显示,Hh基因编码一系列分泌型信号蛋白,对胚胎发育过程中的细胞分化和增...     

Hedgehog信号通路与乳腺发育及乳腺癌发生的关系

细胞间通讯是发育中的重要事件。大量的研究表明,Hedgehog信号通路对于动物的正常胚胎发育和器官形成具有重要作用。其调节异常可导致严重的疾病,包括各种发育缺陷和癌症等。本文就Hedgehog信号通路的组成及其与乳腺发育和乳腺癌发生的关系研究进展进行综述。1Hedgehog信号通路     

针刺通过Wnt信号通路对绝经后骨质疏松骨折大鼠骨密度和骨代谢的作用研究

目的 探讨针刺对绝经后骨质疏松骨折大鼠骨损伤的治疗作用及其可能作用机制。方法 选取36只雌性SD大鼠采用双侧卵巢摘除法建立绝经后骨质疏松症模型,造模成功3周后采用闭合骨折法建立股骨骨折大鼠模型,随机分为模型组、针刺组和针刺+Wnt拮抗剂组,另设假手术组。针刺组给予针刺治疗,针刺+Wnt拮抗剂组给予针刺治疗同时皮下注射20 mg/kg Wnt拮抗剂DKK1;假手术组及模型组仅给予常规饲养。检测各组大鼠股骨骨密度（BMD）、组织矿物质密度（TMD）、骨体积分数（BV/TV）、骨小梁数量（Tb.N）、骨小梁厚度（Tb.Th）和骨小梁分离度（Tb.Sp）、血清炎性因子和成骨影响因子水平;HE染色观察股骨组织病理学变化,评定骨损伤情况;RT-PCR和Western blot检测大鼠骨痂组织分泌型蛋白Wnt3a和β连环蛋白（β-catenin）mRNA与蛋白表达情况。结果 与假手术组比较,模型组大鼠ALP、PINP、股骨组织病理学评分、BMD、TMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th、Wnt3a和β-catenin mRNA与蛋白表达水平降低,Tb.Sp、TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高（P<0.05）。与模型组比较,针刺组大鼠ALP、PINP、股骨组织病理学评分、BMD、TMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th、Wnt3a和β-catenin mRNA与蛋白表达水平升高,Tb.Sp、TNF-α、IL-1β和IL-6水平降低（P<0.05）。与针刺组比较,针刺+Wnt拮抗剂组大鼠ALP、PINP、股骨组织病理学评分、BMD、TMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th、Wnt3a和β-catenin mRNA与蛋白表达水平降低,Tb.Sp、TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高（P<0.05）。结论 针刺能够改善PMOP股骨骨折大鼠骨密度,减轻体内炎症反应,提高成骨影响因子水平,可能是通过调节Wnt信号通路发挥作用。     

牛蒡苷元通过OPG/RANKL信号通路介导对去卵巢大鼠骨量流失的保护作用

目的探讨牛蒡苷元(AGN)对去卵巢大鼠骨强度和骨量的影响,并探索可能的机制。方法本研究中通过双侧去卵巢建立骨质疏松大鼠模型;随后随机分为假手术组(Sham)、去卵巢组(OVX)以及牛蒡苷元组(AGN),每组10只;其中牛蒡苷元组大鼠接受牛蒡苷元[40 mg/(kg.d)]治疗12周;待治疗结束后使用Micro-CT、Masson染色切片、骨代谢指标、骨生物力学检测以及蛋白质印迹观察治疗效果以及可能的机制。结果治疗12周后,与OVX组相比,Micro-CT和Masson染色切片结果显示AGN组的大鼠骨小梁数量和骨密度得到明显改善。AGN组大鼠BMD、TV/BV、Tb.N、Tb.Th和Tb.Sp较OVX组明显改善(P0.05)。治疗12周时,AGN组极限载荷和刚度较OVX组显著增加(P0.05),而AGN组骨代谢指标AKP和TRACP水平显著降低(P0.05),差异有统计学意义(P0.05)。和OVX组比较,AGN组OPG表达水平明显上调,而RANKL表达水平显著下调,差异有统计学意义(P0.05)。表明AGN组的大鼠OPG/RANKL信号通路被激活。结论牛蒡苷元可以通过OPG/RANKL信号通路介导对去卵巢大鼠骨骼的保护作用。     

葛根素介导PTEN-PI3K-AKT信号通路抑制绝经后骨质疏松症的机制研究

目的 观察葛根素对去卵巢骨质疏松症小鼠骨组织形态的影响以及PTEN-PI3K-AKT信号通路的变化情况,并探讨其分子机制。方法 选取10～12周龄,体重约20～25 g的C57BL/6雌性小鼠24只,随机分为假手术组(Sham)、去卵巢组(Ovx)、葛根素组(Pue)。术后8周,鉴定为骨质疏松模型后开始给药干预,连续给药12周,每组随机取6只小鼠采取颈椎脱臼法处死。取左侧股骨进行Micro-CT扫描并通过real-time PCR法检测骨组织内PTEN、Foxo1、catalase基因的相对表达量。取右侧股骨制成石蜡切片观察其形态结构并采用免疫组化方法观察骨组织中PTEN、P-AKT、catalase蛋白的表达情况。结果术后8周Ovx组,小鼠子宫萎缩变小、骨组织HE染色骨小梁明显稀疏、Micro-CT骨小梁断裂明显。给药后,Pue组骨小梁增多、骨髓腔缩小,骨连接增多; PCR结果表明,葛根素干预后PTEN、Foxo1、catalase基因表达上调(P<0.05,差异有统计学意义);免疫组化结果表明,PTEN、catalase蛋白表达上调,P-AKT蛋白下调,但变化差异不明显。结论...     

温肾固疏方对绝经后骨质疏松大鼠骨代谢以及脂代谢的影响

目的探讨温肾固疏方改善骨质疏松和脂代谢异常的的作用机制。方法将60只大鼠的卵巢全部切除以建立绝经后骨质疏松模型,随机分为对照组(n=20)、雌激素组(n=20)和实验组(n=20)。假去势组(n=20)大鼠仅从卵巢周围切除少量脂肪。干预治疗8周后,采用酶联免疫法测定各组大鼠血清PING、TRACP5b、OPG、BGP的水平;并检测各组大鼠血脂指标。结果与假去势组大鼠比较,对照组大鼠的股骨和股骨近端的BMD明显降低(P0.05);骨代谢指标和脂代谢指标水平均明显恶化(均P0.05)。灌胃治疗后,与对照组比较,雌激素组和实验组大鼠的股骨和股骨近端的骨密度水平明显升高(P0.05),并且两组大鼠的PING、TRACP5b、BGP水平均较显著提高(均P0.05),而OPG水平显著降低(P0.05)。此外,雌激素组和实验组大鼠的脂代谢指标水平均较对照组明显改善(均P0.05)。结论温肾固疏方通过有效提高绝经后骨质疏松大鼠的骨密度,调节骨代谢和脂代谢指标水平,达到改善骨质疏松和调节血脂代谢的效果。     

铁介导骨代谢异常中“刺猬信号通路” 可能的作用

近年来有许多研究提示：铁代谢与骨质疏松症关系密切,铁过载可能引起骨代谢异常。在铁代 谢与骨代谢异常的相关机制中,许多研究认为刺猬信号通路（hedgehog信号通路,Hh信号通路）在 “铁介导骨代谢异常”中起着重要作用,本文将相关研究文献进行梳理综述。     

绝经后妇女血清鸢尾素与骨密度和骨代谢的相关性研究

目的观察绝经后女性血清鸢尾素与骨密度和骨代谢的相关性。方法选取年龄大于45岁的绝经后女性作为研究对象,按照其绝经时间的长短分为绝经后早期组(绝经后10年内)和绝经后晚期组(绝经后10年以上);获取所有受试者的一般临床资料、血清学指标和骨密度(bone mineral density,BMD);使用ELISA试剂盒检测受试者血清鸢尾素和骨代谢指标;使用统计软件分析之间的相关性。结果 P1NP和β-CTX结果提示,患有骨质疏松症受试者的骨转换速度显著提高(P0. 05);高BMD的受试者年龄较大(P0. 05);此外,BMD高的受试者其体重和身高均高于BMD低的受试者。在具有高BMD的受试者中观察到了更高水平的血糖(P0. 05)。BMD较高的受试者,其鸢尾素水平也较高(P0. 05)。然而,在BMD不同的受试者中没有观察到总胆固醇和甘油三酯之间的差异(P0. 05)。据Spearman相关分析显示,血清鸢尾素水平与BMD和P1NP、β-CTX水平呈正相关,但与甘油三酯、血糖和总胆固醇不相关。结论绝经后妇女血清鸢尾素与骨密度和P1NP、β-CTX水平呈正相关。     

葛根素对绝经后骨质疏松大鼠骨代谢、骨密度及骨生物力学的影响

目的研究葛根素对绝经后骨质疏松大鼠骨代谢、骨密度及骨生物力学的影响,探讨中医药防治绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)的作用机制。方法48只大鼠随机分为正常组、去卵巢组、骨化三醇组和葛根素组,12只/组,构建绝经后骨质疏松大鼠动物模型并给予不同药物干预8周,正常组和去卵巢组:5 mL/kg 0.9%NaCl,ih,qd;葛根素组:葛根素35 mg/kg,ih,qd;骨化三醇组:骨化三醇0.25μg,po,qd,连续给药6周。检测各组大鼠血清骨代谢指标、骨组织(BMD、BMC)和骨生物力学指标,SP法检测各组骨组织ER表达,HE观察骨组织形态学变化。结果去卵巢组大鼠血清骨代谢指标、腰椎和股骨BMD和BMC、股骨骨生物力学指标较正常组显著降低(P<0.05),骨化三醇组和葛根素组上述指标较去卵巢组均显著增高(P<0.05),葛根素组上述指标较骨化三醇组均增高(P<0.05)。去卵巢组大鼠骨组织ER蛋白表达较正常组显著降低(P<0.05),骨化三醇组和葛根素组ER蛋白表达较去卵巢组均显著增高(P<0.05),葛根素组ER蛋白表达较骨化三醇组均增高(P<0.05)。去卵巢组骨皮质明显变薄,骨小梁稀疏纤细或断裂,排列紊乱,髓腔明显扩大,造血细胞明显减少。葛根素组骨皮质结构较完整,骨小梁数目增多,致密均匀粗壮,连接成网状,髓腔变小,造血细胞增多。结论葛根素通过提高绝经后骨质疏松大鼠雌激素水平,调节骨代谢,提高骨量和骨密度,改善骨生物力学性能和骨形态学结构,起到抗PMOP的疗效和骨保护作用。     

益生菌制剂通过PI3K/Akt信号通路改善骨质疏松大鼠的骨代谢和骨量

摘要：目的 从磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶（PI3K/AKT）通路,观察肠道菌群调节剂-益生菌制剂对骨代谢及骨量的影响,为益生菌治疗骨质疏松症（osteoporosis,OP）提供可靠资料。方法 建立肠道菌群失调性OP大鼠模型,并设置为正常对照组、模型组、益生菌制剂组、PI3K/AKT通路激活剂组、益生菌制剂+通路激活剂组,每组15只。给药干预治疗14 d后,检测粪便含水量及菌群分布;通过ELISA法检测血清炎症因子及骨生物学指标变化、骨密度仪检测骨密度、灰化法检测骨灰重、HE及抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）染色观察骨病理损伤及破骨细胞骨吸收数目、Western blot法检测PI3K/Akt通路相关蛋白表达。结果 与正常对照组相比,模型组大鼠肠道菌群失衡,血清炎症因子升高,骨代谢异常（促骨形成因子减少,β-CTX及RANKL等破骨活性降低）,PI3K/Akt通路活性升高（P<0.05）。益生菌制剂可纠正肠道菌群失衡,抑制血清炎症因子释放、改善OP大鼠骨代谢失衡,并抑制PI3K/Akt通路活性（P<0.05）。PI3K/Akt通路激活剂可削弱益生菌制剂的上述作用,加重骨代谢失衡及肠道菌群失调（P<0.05）。结论 益生菌制剂干预治疗,可减弱菌群失调并纠正OP大鼠的骨代谢异常,且其作用可能与抑制PI3K/Akt通路激活有关。     

益肾健骨膏对去卵巢骨质疏松大鼠骨代谢的影响

目的 探讨益肾健骨膏对去卵巢骨质疏松大鼠骨代谢的影响及可能机制。方法 50只雌性SD大鼠被随机分为假手术组、模型组、高剂量膏方组、低剂量膏方组、阳性药物组,每组10只。假手术组、模型组给予10 mL /（kg·d）生理盐水灌胃,低、高剂量膏方组分别给予2 g /（kg·d）、13 g/（kg·d）益肾健骨膏灌胃,阳性药物组灌服6.25 mg/（kg·w）阿仑膦酸钠维D3。治疗12周后检测大鼠腰椎骨密度和腰椎最大压缩载荷,通过Elisa检测血清骨代谢指标抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）、骨保护素(OPG)、Ⅰ型前胶原氨基端原肽(PINP)、Ⅰ型胶原交联羧基端肽(CTX-Ⅰ),RT-PCR检测腰椎骨组织OPG、RANKL、RANK、TRAF6的 mRNA表达,RT-PCR及Western blot检测腰椎Notch1、Notch2、Jagged1、Jagged2的基因及蛋白表达。结果 益肾健骨膏治疗12周后,与模型组比较,高剂量膏方组大鼠腰椎骨密度、最大压缩载荷,血清PINP、OPG水平,骨组织Notch1、Notch2、Jagged1、Jagged2的mRNA和蛋白表达,OPG的mRNA表达显著升高（P<0.05）,而血清TRACP、CTX-Ⅰ水平,骨组织RANKL、RANK、TRAF6的mRNA表达显著降低（P<0.05）。结论 高剂量益肾健骨膏能改善去卵巢骨质疏松大鼠骨密度、骨强度及骨代谢,其作用机制可能与Notch通路及OPG/RANKL/RANK系统有关。