Insulin increase in colon cancerogenesis: a case-control study

BACKGROUND: Our aim was to establish whether individuals who develop colon cancer have elevated blood insulin concentrations. METHODS: This was a case-control study in which 56 normoglycemic patients with colon cancer and a corresponding control group were investigated at the Clinical Hospital Split from April 1998 to April 1999. Data on age, weight, height, and sex of examinees were recorded and concentrations of glucose, insulin, and C-peptide were measured first in the morning before breakfast and again 90 min after breakfast. RESULTS: In the male group of colon cancer patients, we found statistically significant higher blood insulin concentrations 90 min after breakfast (median 34.7 mIU/L, range 3.3-162.6 mIU/L) in comparison to male control group (median 20.7 mIU/L, range 3.1-122.1 mIU/L) (p=0.044). Concentration of C-peptide in blood 90 min after breakfast (median 3.28 nmol/L, range 0.38-6.1 nmol/L) was higher in the male group of colon cancer patients than in male control group (median 1.68 nmol/L, range 0.26-4.26 nmol/L) (p=0.001). No difference was found in concentrations of insulin, C-peptide, and glucose in blood measured in the morning before breakfast between the male group of colon cancer patients and male control group. Ratio of insulin 90 min after breakfast with respect to insulin in the morning before breakfast was higher in the male group of colon cancer patients (median 4.65, range 0.83-22.1) than in male control group (median 1.78, range 0.38-8.75) (p=0.005). Ratio of C-peptide 90 min after breakfast with respect to fasting C-peptide was higher in the male group of colon cancer patients (median 3.22, range 0.74-11.9) than in male control group (median 1.42, range 0.54-6.0) (p=0.001). Women with colon cancer also had statistically significant higher ratio of insulin and C-peptide with respect to female control group. In the female group of colon cancer patients, median for ratio of C-peptide was 2.42 (range 0.43-8.87), while in female control group it was 1.19 (range 0.62-15.4) (p=0.025). Median for ratio of insulin in the female group of colon cancer patients was 4.23 (range 0.25-8.54), while in female control group it was 1.17 (range 0.29-26.89) (p=0.007). CONCLUSIONS: There was a higher increase of insulin 90 min after breakfast in the group of patients with colon cancer than in control group.     

单纯收缩期高血压患者胰岛素样生长因子-1与胰岛素抵抗的关系

目的探讨单纯收缩期高血压患者胰岛素样生长因子-1（ICF-1）及胰岛素抵抗的关系。方法单纯收缩期高血压患者102例为高血压组,健康体检者50例为对照组,分别检测血清胰岛素样生长因子-1、血糖、胰岛素、血压及血脂水平,并做统计学分析。结果与对照组相比,高血压组患者血清IGF-1及血压水平明显升高,胰岛素抵抗明显,IGF—1水平与胰岛素敏感指数（IsI）呈负相关。结论单纯收缩期高血压患者胰岛素样生长因子-1升高,IGF-1水平与IsI呈负相关。     

The change of insulin-like growth factor-1 in diabetic patientswith neuropathy

Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ（ＤＮＰ）ｉｓａｈｉｇｈｌｙｄｅｂｉｌｉｔａｔｉｎｇｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｄｉａｂｅｔｉｃｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ｕｎｆｏｒｔｕｎａｔｅｌｙ,ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＤＮＰｉｓｓｔｉｌｐｏｏｒｌｙ...     

胰岛素样生长因子-1在乳腺癌外周血中的表达及意义

目的:探讨乳腺癌患者外周血中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的表达及其与乳腺癌发生发展的关系.方法:应用巢式逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法对70例乳腺癌患者的外周血胰岛素样生长因子-1的表达进行测定,以乳腺良性疾病患者及健康志愿者外周血测定作为对照.结果:IGF-1 mRNA在乳腺癌患者、乳腺良性疾病患者及...     

孕妇血清GH、IGF-1、IGFBP3水平的变化及其与新生儿生长参数的相关性研究

目的 探讨生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)与妊娠期糖尿病(GDM)的关系及其对新生儿生长参数的影响.方法 选择2014年11月至2015年7月在南宁市妇幼保健院住院分娩、孕期检查为妊娠期糖尿病并且孕期通过医学营养治疗血糖控制良好的孕妇42例,作为GDM组,另随机选取同期糖耐量试验正常的孕妇40例,作为对照组.采用电化学发光法测定两组孕妇血清GH、IGF-1、IGFBP3水平.孕妇分娩后测量新生儿体质量、身长、头围、肩围、胸围、胎盘重量等生长参数.比较两组孕妇血清GH、IGF-1、IGFBP3的差异以及与上述新生儿生长参数的相关性.结果 GDM组孕妇的IGF-1和IGFBP3分别为(343.3±101.9)ng/mL和(5.5±1.1)μg/mL,均高于对照组的(267.5±84.9)ng/mL和(4.8±0.9)μg/mL,差异均有统计学意义(P<0.05);两组孕妇的GH、新生儿体质量、身长、头围、肩围、胸围、胎盘重量比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论 孕妇外周血GH、IGF-1、IGFBP3水平与新生儿体质量、身长、头围、肩围、胸围、胎盘重量等生长参数无显著相关性,但是IGF-1、IGFBP3与GDM的发生相关,可作为一种预测GDM的潜在指标.     

2型糖尿病患者血清IGF-1、IGFBP-3及胰岛素水平的变化与结直肠癌关系的研究

目的研究结直肠癌（CRC）和/或2型糖尿病（T2DM）患者胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）及胰岛素（Ins）水平,并探讨其与结直肠癌发病的关系。方法结直肠癌合并2型糖尿病患者24例为C＆D组,2型糖尿病患者排除结直肠癌31例为DM组,结直肠癌患者排除2型糖尿病28例为CRC组,健康自愿者28人为正常对照组（NC组）。检测各组收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、空腹胰岛素（Fins）、糖化血红蛋白（HbA1C）、甘油三脂（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）及高密度脂蛋白（HDL-C）;采用酶联免疫吸附法检测胰岛素样生长因子1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP3）水平,同时计算体质指数（BMI）、腰臀比（WHR）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IRI）及IGF-1/IGFBP-3比值。结果 C＆D组FPG、PPG、HbA1C、Fins及HOMA-IRI与CRC组比较差异有统计学意义（P〈0.01）。C＆D组PPG、TC及HOMA-IRI与DM组比较差异有统计学意义（P〈0.05）。C＆D组IGF-1和IGF-1/IGFBP-3与DM组比较差异有统计学意义（P〈0.01）。多元线性逐步回归分析显示,TC、PPG、IGF-1/IGFBP-3及HOMA-IRI对结直肠癌有影响。结论 CRC患者存在IGF-1和IGF-1/IGFBP-3水平变化;高胆固醇血症、餐后血糖升高和胰岛素抵抗可能参与CRC的发生。     

胰岛素样生长因子-1与胰岛素抵抗和冠心病

目的 :探讨胰岛素样生长因子- 1(IGF- 1)与胰岛素抵抗 (IR)在冠心病发病机制中可能作用。方法 :测定了 16例正常人外周静脉血清IGF- 1和胰岛素 (IS)水平与 16例冠心病患者外周静脉血清IGF- 1和IS水平。结果 :冠心病患者外周静脉血清IGF- 1水平显著低于正常人 ,IS水平显著高于正常人 ,胰岛素敏感指数 (ISI)显著低于正常人。结论 :IGF -1和IR可能参与冠心病的病理生理过程。     

硫代乙酰胺诱导的肝硬化大鼠生长激素/胰岛素样生长因子-1轴的变化

目的探讨硫代乙酰胺诱导的肝硬化大鼠GH/IGF-1轴的变化.方法设正常组大鼠6只、肝硬化组大鼠6只,测大鼠肝功能、血糖和血清GH、IGF-l、IGFBP-3水平,用RT-PCR法检测肝ALBmRNA、IGF-l mRNA、IGFBP-3 mRNA表达.肝组织行HE染色和Ki67免疫组化染色.结果肝硬化组大鼠血清AST、ALT、ALP明显高于正常组,血清TBIL、ALB、血糖两组间无明显差别,血清GH水平明显高于正常组,而血清ICF-1、IGFBP-3水平明显低于正常组,肝ALB mRNA、IGF-1mRNA、IG阳P-3 mRNA表达水平明显低于正常组.肝硬化组大鼠镜下见假小叶形成,肝Ki67指数明显高于正常组.结论肝硬化大鼠存在GH/IGF-1轴的变化.     

甲状腺功能亢进症患者生长激素-胰岛素样生长因子-1轴及抗氧化能力指标的研究

目的 研究甲状腺功能亢进症患者生长激素（GH）-胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴及抗氧化能力。方法 选取2016年3月—2017年3月中国人民解放军联勤保障部队天津康复疗养中心收治的甲状腺功能亢进患者236例作为研究组,同时选取在该院体检的200例只伴有碘摄入过量的人群（碘摄入过量组）和正常人群236例（对照组）。比较3组受试者外周血游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、GH、IGF-1、胰岛素（Ins）、丙二醛（MDA）、谷肌甘肽过氧化物酶（GPX）和超氧化物歧化酶（SOD）。结果 与对照组比较,碘摄入过量组和研究组的FT3、FT4、GH、IGF-1、Ins和MDA水平均升高（P?<0.05）,TSH、GPX和SOD水平均降低（P?<0.05）,与碘摄入过量组比较,研究组的FT3、FT4、GH、IGF-1、Ins、MDA水平均升高（P?<0.05）,TSH、GPX和SOD水平均降低（P?<0.05）。结论 甲状腺功能亢进症患者GH-IGF-1轴平衡被破坏,GH、IGF-1水平升高,抗氧化能力降低,碘摄入量增加可能参与损害甲状腺功能的过程,影响GH-IGF-1轴平衡及抗氧化能力。     

青春期多囊卵巢综合征动物模型的实验研究

目的:建立脱氢表雄酮(DHEA)诱导未成熟雌性大鼠多囊卵巢综合征(PCOS)模型,并探讨其意义。方法:用DHEA皮下注射23d龄SD雌性大鼠,观察大鼠阴道口开放日龄及开口后阴道脱落细胞形态学特征,20d后取出卵巢、肾上腺、子宫称重,并观察各器官大体解剖及光镜(HE染色)特征,检测空腹血糖(FAS),测定血清睾酮(T)、黄体生成激素(LH)、空腹胰岛素(FIN)、胰岛素样因子(IGF-1)的水平。结果:①造模组较对照组大鼠阴道口开放日龄明显提前;造模组大鼠阴道脱落细胞无周期变化;②造模组卵巢、子宫、肾上腺湿重均高于对照组;组织学造模组肾上腺皮质网状带明显增宽,子宫内膜增厚,卵巢呈多囊改变,黄体数目显著减少;③造模组FAS、FIN、T和HOMA-IR均明显高于对照组;而LH值稍高于对照组;④造模组IGF-1显著低于对照组。结论:DHEA诱导大鼠PCOS模型与青春期PCOS部分特点相似,存在肾上腺初现功能亢进的特点,可作为研究青春期PCOS理想的动物模型。     

结肠癌患者血清IGF-1水平及癌组织VEGF表达的临床意义

目的 检测结肠癌患者血清中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的含量及癌组织中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，并探讨其在结肠癌中的临床意义。方法 应用双位点免疫放射测定法（IRMA）对不同Dukes分期的56例结肠癌患者术前术后血清IGF-1进行检测。应用SP免疫组化法检测各组结肠癌组织VEGF的表达，14例健康体检者设为正常对照。结果结肠癌患者术前血清IGF-1水平明显高于术后水平及正常对照，结肠癌组织VEGF表达率较正常对照组高，差异均有显著性意义（均P〈0．05），不同病理分期的结肠癌血清IGF-1水平与癌组织VEGF阳性表达间差异有极显著性意义（P〈0．01）。结论 结肠癌患者血清IGF-1水平与结肠癌Dukes分期呈正相关，与癌组织VEGF表达密切相关，提示IGF-1和VEGF可能参与了结肠癌的发生发展过程，有望作为结肠癌诊治的重要检测指标。     

LADA的IFN-γ、IL-4、IL-10水平及其与胰岛β细胞功能的关系

目的探讨成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者IFN-γ、IL-4、IL-10水平变化及其与胰岛β细胞功能的关系。方法 ELISA法检测20例1型糖尿病患者、20例LADA患者、20例2型糖尿病患者、20例正常对照外周血血清中IFN-γ、IL-4、IL-10水平,放免法测定C-肽和胰岛素的空腹及餐后2h水平,评价胰岛β细胞功能。结果与对照组相比,3组IFN-γ、IL-4、IL-10水平均有显著升高。IFN-γ测定结果显示LADA组低于T1DM组,高于T2DM组;IL-4和IL-10测定结果显示LADA组低于T2DM组,高于T1DM组。T1DM组和LADA组空腹及餐后2hC-肽和胰岛素显著降低,T2DM组和对照组空腹C-肽和胰岛素无显著差异,餐后2hC-肽和胰岛素均显著增高。结论 LADA患者细胞因子水平紊乱,导致细胞免疫功能失衡,可能是其胰岛β细胞功能损害的因素之一。     

化疗对肿瘤患者血糖及胰岛β细胞功能影响的研究

目的了解化疗对肿瘤患者血糖及胰岛β细胞功能的影响,分析影响血糖变化的相关因素。方法 50例初次化疗的无糖尿病史的恶性肿瘤患者,全部患者第一周期化疗前、化疗后第2 d采血,检测空腹血糖、C肽及胰岛素水平。20例患者在第4个周期化疗后重复上述检查。比较第一周期化疗前后及第一周期前与第四周期化疗后血糖、C肽、胰岛素变化,同时分析化疗中各种因素对血糖影响。结果第一周期化疗后患者空腹血糖、C肽、胰岛素均显著高于化疗前水平(P0.01)。20例患者4个周期化疗后空腹血糖、C肽、胰岛素水平与首次化疗前比较,水平均有提高(P0.05);未见相关因素对血糖影响。结论化疗可引起患者血糖、胰岛素、C肽水平升高,导致胰岛素抵抗,可能诱发糖尿病。     

胰岛素样生长因子-1在糖尿病合并结肠癌患者血清及癌组织中的表达

目的:研究胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在2型糖尿病合并结肠癌患者血清及癌组织中的表达,探讨其在2型糖尿病并发结肠癌中的作用.方法:采用放射免疫测定法及免疫组化SP染色法检测40例2型糖尿病合并结肠癌患者(A组)、30例2型糖尿病合并结肠腺瘤患者(B组)、20例结肠癌病患者(C组)、20例2型糖尿病患者(D组)及健康对照者(E组)血清IGF-1水平及其在组织中的表达.结果:5组间血清IGF-1水平差异有统计学意义(F=14.577,P＜0.01).组间两两比较结果提示A组血清IGF-1水平高于其他4组(P＜0.05),E组血清IGF-1水平低于其它4组(P＜0.05).与正常结肠黏膜组比较,结肠腺瘤组、结肠癌组IGF-1的表达增强,差异有统计学意义(P＜0.01);与结肠腺瘤组比较,IGF-1在结肠癌中的表达显著增强(P＜0.05).结论:2型糖尿病并发结肠癌的过程中,IGF-1可能发挥了一定作用.     

不同亚组冠心病患者及PCI后血清妊娠相关蛋白-A与胰岛素样生长因子-1检测

目的:探讨冠心病患者妊娠相关蛋白-A(PAPP-A)及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与冠状动脉病变程度的关系及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的变化.方法:42例冠心病患者分为急性心肌梗死(AMI)组12例,不稳定型心绞痛(UAP)组15例,稳定型心绞痛(SAP)组15例,均经冠状动脉造影(CAG)确诊,其中24例行PCI术.另选16例CAG结果正常者为对照组.采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定冠心病各亚组与对照组及PCI术后血清PAPP-A、IGF-1水平.结果:AMI组和UAP组患者血清PAPP-A、IGF-1水平明显高于SAP组和对照组(P＜0.01).SAP组患者血清IGF-1水平明显低于对照组(P＜0.01);冠心病单支病变组、双支病变组、三支病变组患者血清PAPP-A、IGF-1水平均高于对照组(P＜0.05),但单支病变组、双支病变组、三支病变组之间差异无统计学意义(P＞0.05);PCI术后患者血清PAPP-A、IGF-1水平高于术前(P＜0.01);AMI组、UAP组患者血清PAPP-A与IGF-1水平呈正相关(r=0.48,P＜0.01).结论:PAPP-A、IGF-1参与动脉硬化粥样斑块的发生发展过程,可作为预测斑块稳定性的标志物,可能与PCI术后再狭窄有关.     

Effect of Kaiyu Qingwei Granule (开郁清胃颗粒) on Insulin Receptor in Liver and Skeletal Muscular Cell Membrane in Diabetes Mellitus Rats

Objective: To investigate the effect of Kaiyu Qingwei granule (KYQWG, on the insulin binding capacity of liver and skeletal muscular cell membrane and serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in streptozotocin-induced diabetic rats. Methods: Rats in four experimental groups were investigated: the control group, the model group, the KYQWG group and the Metformin group. The insulin binding rate (IBR) of liver and skeletal muscular cell membrane was detected by receptor-ligand ra-diometric method and changes of serum levels of glucose, insulin and IGF-1 were observed before and after 4 weeks of medication. Results: The KYQWG group had a lower blood glucose level and ffiR of liver and muscular cell membrane, as compared with those in the model group (P<0. 01 or P<0.05), and a higher level of IGF-1 than that in the model group(P<0.01), but had no obvious changes in the serum level of insulin. Conclusion: KYQWG may increase the serum level of IGF-1 in diabetic rats, thus to decrease the insulin resistance a     

混合糖电解质注射液对肺癌病人术后血糖、胰岛素和C肽的影响观察

目的:比较混合糖电解质注射液和葡萄糖注射液对肺癌病人术后血糖、胰岛素和C肽的影响及安全性。方法:前瞻性单盲随机对照研究。选取肺癌病人临床有效病例60例,于术后第2天静脉滴注混合糖电解质注射液(治疗组)或10%葡萄糖注射液(对照组),1 500ml/d,3小时内输注完,连用3d。观察病人用药前和用药中血糖、胰岛素和C肽的变化情况,比较两组之间的差别。同时观察用药前后血尿酸、尿素氮、肝肾功能、心电图等变化以及不良反应的发生情况。结果:两组输液后即刻与第5天的血糖浓度均稍高于输液前,但治疗组前后血糖水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),且输液后即刻血糖水平明显低于对照组(P<0.05),对照组输液前后血糖升高,差异有显著意义(P<0.05)。治疗组用药中对血胰岛素和C肽影响亦较小,对照组该指标明显升高,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。用药后两组病人均未发现血尿酸、尿素升高,肝肾功能和心电图等指标无明显异常变化,未出现不良反应。结论:适量静脉输注混合糖电解质注射液对肺癌病人术后血糖和胰岛素的影响较小,有较好的安全性。     

子宫肌瘤病人血清IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平及其与Ki-67、EGFR表达的相关性分析

目的研究子宫肌瘤病人血清中胰岛素生长因子（IGF）-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平与自身组织中细胞核增殖相关抗原（Ki-67）、表皮生长因子受体（EGFR）的相关性。方法选取93例子宫肌瘤病人为观察组,另选同期收治的子宫腺肌病90例作为对照组,其子宫内膜组织不受疾病的影响,检测2组病人外周血中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ表达情况,对子宫组织中Ki-67、EGFR指标表达情况进行观察记录,并对IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平与Ki-67、EGFR指标相关性进行分析。结果观察组IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平及Ki-67、EGFR阳性率显著高于对照组（P < 0.01）;观察组Ki-67阳性、EGFR阳性病人IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平显著高于Ki-67阴性、EGFR阴性者（P < 0.01）;相关性分析显示,IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与Ki-67、EGFR呈显著正相关（P < 0.01）。结论子宫肌瘤病人血清中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ指标与自身病灶组织处Ki-67、EGFR指标具有显著相关关系。     

慢性乙型重型肝炎低血糖患者IGF-1水平及其意义

目的探讨慢性乙型重型肝炎(简称慢重肝)低血糖患者血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平及其与空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(INS)、总胆红素(TBiL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度(PTA)和呼吸商(RQ)的关系。方法以20例慢重肝低血糖患者为研究对象,20例慢性乙型肝炎(慢肝)患者为对照组,用免疫放射法测定比较2组患者血清IGF-1及INS水平,采用间接测热法应用CCM-D营养代谢测试系统检测2组患者的呼吸商,探讨其与IGF-1水平的关系。结果慢重肝组血清IGF-1水平(11.9±2.6)μg/L明显低于慢肝组(159.8±35.7)μg/L(P<0.01);慢重肝组中晚期IGF-1水平为(8.99±4.61)μg/L,病死率为60%,早期IGF-1水平为(15.43±3.70)μg/L,病死率为20%,2组间中晚期、早期IGF-1水平及病死率差异有统计学意义(P<0.01);慢重肝组INS水平(19.2±10.9)mIU/L明显高于慢肝组(10.6±7.3)mIU/L(P<0.05);慢重肝患者IGF-1<19.03μg/L,提示预后不佳;慢重肝组血清IGF-1水平与ALB、PTA、RQ正相关性(B=0.O45、B=0.O32、B=0.O65,P均<0.05),与INS负相关(B=-0.053,P<0.05),与TBiL、FBG无相关性(B=0.32、B=0.78,P均>0.05)。结论慢重肝患者血清IGF-1水平显著下降,且与病情严重程度有关,提示IGF-1是反映慢重肝患者预后指标之一,且与低血糖发生密切相关。     

2型糖尿病患者经甘精胰岛素干预后空腹胰岛素及半胱氨酸水平临床分析

【目的】观察并比较使用不同剂量甘精胰岛素的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者空腹胰岛素（fastinginsulin,FINS）、C-肽（C-peptide,C-P）及同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）水平。【方法】T2DM患者80例,使用甘精胰岛素降糖治疗,血糖达标后继续治疗2个月,依据胰岛素使用剂量分为：低剂量组（LD）、中剂量组（MD）和高剂量组（HD）,检测各组FINS、C-P、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）及Hcy水平,比较并分析其差异。【结果】三组在年龄、HbA1c、FPG、病程方面比较无统计学差异（P〉0.05）。三组C-P水平比较无统计学差异（P〉0.05）。FINS水平存在差异：MD组高于LD组（P〈0.01）,HD组高于MD组（P〈0.01）。三组间Hcy水平亦存在不同：MD组高于LD组（P〈0.05）,HD组高于MD组（P〈0.05）。【结论】FINS及Hcy水平与胰岛素使用剂量呈正相关,合理联合用药,应用尽可能小剂量的胰岛素达到理想的血糖控制目标,能够延缓或减轻糖尿病血管并发症的发生。