利福霉素和利福平

1957年意大利米兰的莱佩蒂研究所Sensi等氏在链丝菌属Streptomyces Me-ditterranei发酵的培养基肉汤中发现一组天然抗菌素(利福霉素Rifamycin),其中利福霉素B活性最强,以后用人工方法改变其化学结构,先后获得O、S、SV三种衍化物,利福霉素S和SV的制菌力比利福霉素B和O强,而利福霉素SV的毒性又比利福霉素S小,故利福霉素SV在1962年就开始应用于临床。1962-1964年中已有很多学者报告了关于利福霉素实验研究和临床研究的结果,1965年Bergamin和Fowst两氏系统地报告了它们的化学结构,试管内的活性,药理及临床应用价值。利福霉素SV在试管内能抑制革兰氏阳性菌和抗酸菌的生长,尤其对结核菌和麻风杆菌显示有极强的制菌力,但口服疗效很不理想。1966年Maggi等氏又从几百个半合成的利福霉素衍化物中找到了利福平,它口服吸收很好,治疗结核病相当理想。     

利福霉素生物合成的进展

引言利福霉素产生菌于1957年首先由意大利米兰 Leptit 研究室从法国南部拉斐尔植物园的土壤中分离获得。该菌经鉴定为地中海诺卡氏菌(Nocardia mediterranea),在普通的培养基中至少可产生5个组份,称为利福霉素 A、B、C、D 和 E,其中仅 B 可被精制。它的活性较小,但通过化学方法使其“活化”,包括氧化利福霉素 B 为利福霉素 O,然后水解为活性高的利福霉素 S,并继续还原为利福霉素 SV,它们的结构见图1。     

利福霉素

<正>利福霉素 rifamycin,由 Cosmo 技术有限公司研发,于 2018 年 11 月 16 日经 FDA 批准在美国上市,其商品名为 Aemcolo,用于治疗成人旅行者腹泻。这种腹泻由大肠杆菌引起,并伴有发烧或便血[1]。利福霉素的中文化学名称:(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-21-乙酰氧基-5,6,9,17,19-戊羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18     

利福霉素族的薄层色层分离

本文报导了利福霉素 B 衍生物:利福霉素 O(Ⅰ),S(Ⅱ),3-特丁胺利福霉素S(Ⅲ),3-特丁胺利福霉素 SV(Ⅳ),3-甲酰利福霉素 SV(Ⅴ)硅胶薄层色层分离。在探讨薄层分离条件中,主要采用了作者本国 KCK№2,颗粒性硅胶。将硅胶置球形研磨器中研磨四小时,经0.1mm 筛孔过筛。取1.5克硅胶,0.06克石膏和6毫升 pH     

由地中海诺卡氏菌的一株重组体菌株 R21产生的3-羟基利福霉素 S 和其他新的安莎霉素类

3-羟基利福霉素S的结构和六种新的安莎霉素类是由地中海诺卡氏菌的一株重组体R21分离到的。三种构型区别:Ⅰ型:利福霉素S型的安莎霉素;Ⅱ型:利福霉素G型的安莎霉素;Ⅲ型:利福霉素W型的安莎霉素。地中海诺卡氏菌重组体R21菌株能产生许多新的安莎霉素,其中七种可用硅胶柱反复层析分离精制和制备TLC。这些新的安莎霉素类可分三种类型:Ⅰ.利福霉素S型的安莎霉素类:3-羟基利福霉素S;3,31-双羟基利福霉素S。Ⅱ.利福霉素G型的安莎霉素:16,17-去羟基利福霉素G。Ⅲ.利福霉素W型的安莎霉素类:利福霉素W-内酯;利福霉素     

利福霉素注射液引起白细胞和中性粒细胞减少

1例68岁女性患者，因患肺结核给予利福霉素0．5g，1次／d静脉滴注；异烟肼0．3g，1次／d口服；乙胺丁醇0．5g，3次／d口服。治疗前血常规正常：WBC4．91×10^9／L，N0．729。治疗12d后，WBC和N分别降至2．48×10^9／L和0．557。考虑白细胞减少可能与利福霉素有关，停用利福霉素。7d后，WBC和N恢复正常（分别为4．41×10^9／L和0．622）。再次静脉滴注利福霉素0．5g，1次／d，7d后，WBC和N分别下降至2．93×10^9／L和0．487。再次停用利福霉素，改为左氧氟沙星0．2g静脉滴注，2次／d，继续口服异烟肼和乙胺丁醇，10d后血常规恢复正常。     

利福霉素S的全合成

利福霉素 S 是 Senti 等在1959年首次从地中海诺卡氏菌发酵液中分离出的一类抗生素,它们的结构特征是一个芳香核的两个不相邻的位置通过脂肪桥联结起来,Prelog 称具有这种结构的抗生素为安莎霉素。安莎霉素大致可以分为两类,一类是脂肪桥(或柄型桥)与一个萘醌或萘核相联,如利福霉素 S;另一类是脂肪桥与一个苯醌或核相联,如美登木素。对于敏感的细菌来说,由于利福霉素是     

利福霉素产生菌的推理选育

用超声波处理利福霉素产生菌地中海诺卡氏菌所得的菌丝片断比石英砂处理所得菌丝片断的敏感性高。将超声波处理所得的菌丝片断,经UV诱变处理后,菌株分别经L—色氨酸、氯化铯等类似物做耐受性处理,获得利福霉素SV的高产菌株,产量提高10％左右。     

利福霉素治疗社区获得性肺部感染52例

目的 :观察利福霉素对社区获得性肺部感染的疗效。方法 :社区获得性肺部感染住院病人 5 2例 (男性 32例 ,女性 2 0例 ;年龄 4 5a±s14a) ,应用利福霉素注射液 5 0 0～ 10 0 0mg ,加入 5 %葡萄糖注射液或氯化钠注射液 2 5 0～ 5 0 0mL中 ,iv ,gtt ,qd ,疗程 7～ 10d。结果 :利福霉素治疗的有效率 88% ,细菌清除率 73%。结论 :利福霉素治疗社区获得性肺部感染有效     

利福霉素钠及其制剂水分的研究

目的: 对利福霉素钠及其制剂中的水分进行分析研究。方法: 采用费休氏水分测定法、减压干燥法、热重分析法和粉末X-射线衍射分析法测定利福霉素钠及其制剂中的水分,并分析其存在状态。结果: 利福霉素钠及其无菌分装工艺的注射用利福霉素钠含6个分子水分,以结晶状态存在。结论: 利福霉素钠及其制剂中结晶水的存在保证了其稳定性。     

利福霉素类研究进展

利福霉素类中的甲哌利福霉素又称利福平,生产的国家很多,除我国外有意大利、瑞士、印度、日本和南朝鲜等。新近有关利福     

中国利福霉素药理学的研究进展

新利福霉素产生菌的发现:利福霉素是一组结构相似而复杂的大环抗生素,由地中海链霉菌及诺卡氏菌产生.1970年代初.四川抗菌素工业研究所在中国桂林泥塘土壤中发现产生利福霉素的小单孢菌(S-190)为国际首创.新利福霉素的研究:中国对国产利福霉素SV及1974年上市的利福平(RFP)的临床前及临床药理进行了深入的研究.利福定(R-761)是一个新的半合成药物,具有抗结核作用强及血药浓度比利福平高两倍的优点.利福喷丁(R-773)是一个长效利福霉素,其半衰期为32.8小时,分别比利福平及利福定长5倍及2倍.体外利福喷丁对结核杆菌的抗菌作用比利福平强,但比利幅定弱.小鼠体内实验表明它的抗结核作用比利福平及利福定强.品型及生物利用度的研究:从丁醇获得的利福平晶型Ⅰ和SVⅢ及丙酮制成的品型们Ⅱ常稳定,具有良好的解离度及生物利用度.而乙醇SVl结晶则非常不稳定,生物利用度低,仅为晶型Ⅰ、SVⅢ和Ⅱl/3.利福定的1、IV晶型有良好的生物利用度,但晶型Ⅱ则甚差.作用机理的研究:同位素前体参入实验发现利福霉素类的RFP、H、R-751、R-761及R-773抑制细菌RNA合成,但对DNA及蛋白质合成的影响较小.R-751对M607的RNA合成也有非常显著的抑制作用.利福霉素还有明显的后效作用,其强度:利福喷丁>利福定>利福平.经药物处理细菌的超微结     

低糖利福霉素产生菌S36-10^#的选育

利福霉素类抗生素是各国近年来研究较多的半合成抗生素。利福霉素SV(Rifamycin)是广谱抗生素之一，也是合成利福平、利福定等抗结核药的重要中间体。它是由地中海诺卡氏菌经液体发酵提取纯化而得。目前国内利福霉素发酵水平低，为了提高发酵水平和生产能力，就得降低成本。本文就是以S36做出发菌株，在选育过程中降低糖含量获得的生产所需的高产菌株S36 10^#用于生产。     

利福霉素新衍生物国外资料综述

一、引言自从1959年从地中海链霉菌(S.mediteranei)的培养液中获得利福霉素类抗菌素以来,人们进行了大量工作,研究试制它的各种衍生物,至1966年已得到利福平、利福霉素SV及利福霉素二乙基胺等应用于治疗细菌感染的药物;再经深入研究,已找到某些衍生物用于细菌、病毒等细胞分子生物学的研究工具。由于其具有抑制合     

利福霉素钠注射液降压物质检查法研究

目的:建立利福霉素钠注射液降压物质检查法.方法:通过对利福霉素钠注射液与组胺对照品引起麻醉猫血压下降程度比较的研究,确定其降压物质检查法的限值.结果:将利福霉素钠注射液临床剂量(按照说明书用法用量:按照中重度感染:一次静脉注射1000 mg计算,临床用量为16.6 mg·kg-1)的l/4(4.15 mg·kg-1,20.75g·L-1)作为降压物质检查的限值.结论:利福霉素钠注射液降压物质检查拟定方法为:取本品,依法检查(<中国药典>2005年版附录Ⅺ G),剂量按猫体重每1kg注射4.15 mg,应符合规定.按拟定限值检查,三家生产单位提供的3批供试品均符合规定,方法可行.     

耐单药利福霉素肺结核的CT表现

目的统计经结核菌培养、菌型鉴定、药敏试验诊断为耐单药利福霉素结核病例,探讨耐单药利福霉素结核病CT特征性表现。方法统计耐单药利福霉素结核病174例作为实验组,同一时期对四种一线药物均敏感的肺结核182例作为对照组,两组病例全部具备CT检查资料。结果 1病变分布:实验组中右中叶、左上叶舌段及下叶基底段病变较对照组明显增多,两组分别为48例、23例,P<0.05。2病变形态:多发小病灶较普遍,两组没有显著性差别。但空洞性病变中直径<1.5 cm空洞实验组比对照组明显增多,P<0.05,有统计学意义。3肺外病变中两侧胸腔积液实验组比对照组明显增多,两组分别是18、6例,P<0.05,具有显著性差别。结论耐单药利福霉素结核病CT检查有特征性表现:病灶分布以右中叶、左上叶舌段及基底段为主,病灶形态以直径<1.5 cm空洞较常见,肺外表现以两侧胸腔积液为主要特征。     

利福霉素钠与利福平治疗肺结核安全性评价

目的 比较利福霉素钠和利福平在治疗肺结核中的安全性.方法 792例肺结核患者分为利福霉素钠组(393例)和利福平组(399例),治疗2个月后评价其安全性.结果 利福霉素钠不良反应发生率(12.47％),较利福平(18.29％)低,严重不良反应发生率:利福霉素钠为1.78％,利福平为5.76％,差异有统计学意义;主要表现为肝损伤、过敏反应、肾功能损伤、血细胞减少和消化道不适.结论 利福霉素钠的不良反应发生率和严重程度小于利福平,若患者不能耐受利福平,可考虑利福霉素钠作为替代治疗.     

利福霉素S的反应性和构效关系

1957年Sensi等人发现利福霉素,1963年Prelog等人阐明其分子结构以来,至今已发展成一族中等规模的抗生素。 利福霉素族中某些成员对革蓝氏阳性菌的强烈毒杀作用,尤其是对结核杆菌的杀灭过程和特异的生理作用,引起了临床医生的关注。世界上已有几种利福霉素被广泛用于治疗疾病,并取得显著疗效。 但是,人们在使用利福霉素过程中很快发现了耐药菌株,进一步研究利福霉素衍生物时又发现随衍生物上取代基的不同,其抗菌谱和生理作用均有相应改变。提示药物、细菌和人体三者间存在相关因素,因此人们必须探求新一代的利福霉素,以解决临床上新的要求。     

利福霉素在临床使用上的新发现

目的观察利福霉素在使用过程中的配伍禁忌和护理注意事项。方法配制利福霉素液使用精密输液管静脉滴注，而后接上哌拉西林钠舒巴坦钠液。结果使用精密输液管滴注利福霉素液时不通畅，利福霉素液与哌拉西林钠舒巴坦钠液混合后，输液管里的药液变成绿色。结论临床上静脉滴注利福霉素时，不宜使用精密输液器，应采用普通输液器，以保证输液的畅通。需要同时使用利福霉素钠和哌拉西林钠舒巴坦钠这两种药物时，不宜续接，二者存在配伍禁忌。     

用~(13)C-高含量的前体和碳核磁共振研究利福霉素的生物合成

将~(13)C-高含量的前体——乙酸与丙酸加入Nocardia mediterranei的发酵液中,得到~(13)C-高含量的利福霉素B,转化为利福霉素S后,用~(13)C-核磁共振谱确定各个碳原子的生源。由不同标记的前体进行试验。结果证实,在利福霉素结构中含有萘环发色团的安沙环(Ansa chain)是由五个丙酸单元和两个乙酸单元按顺钟向依次缩合而成。在利福霉素的生物合成过程中,C-12、C-13、C-29丙酸单元裂解,并在C-12与C-29之间插入一氧原子,而在C-28上的丙酸单元甲基掉失。芳香发色团部分只有一个乙酸单元参入,芳香化合物的另一前体莽草酸不参入,