基因多态性与华法林的起始给药剂量的相关性研究

目的:探讨CYP2C9与VKORC1基因多态性对于个体华法林的起始给药剂量的影响,为临床个体化使用华法林提供实验依据。方法:选取某院2014年1月~2016年1月收治的232例心血管疾病患者,平均分为对照组和观察组。对照组采取常规华法林治疗模式,观察组通过基因测序法检测116例患者CYP2C9、VKORC1基因多态性后,分基因型个性化用药,检测不同给药剂量的INR值,统计并分析两组之间的华法林起始给药剂量、治疗效果及不良事件的发生率。结果:相比于对照组,观察组的华法林起始剂量降低,具有统计学差异(P0.05);不良反应发生率明显减少。结论:在个体化使用华法林的临床疗效中,CYP2C9和VKORC1基因与相应华法林的起始给药剂量及最终治疗疗效存在着密不可分的联系,对心血管疾病给药剂量具有重要性。     

基因多态性指导华法林给药临床研究

目的 观察基因多态性指导静脉血栓患者华法林个体化给药方案的临床疗效和安全性。方法 采用前瞻性的队列研究方法,分别建立基因给药组和固定剂量组2个队列。基因给药组病例的华法林初始剂量根据该患者华法林相关基因多态性检测结果,采用IWPC模型制定华法林初始给药方案;固定剂量组初始给药方案为华法林3 mg·d^-1。收集入组病例病理生理指标,并随访3个月。比较2组病例的临床疗效和不良反应的发生情况。结果 基因给药组华法林治疗后达到目标国际标准化比值（international standardization ratio,INR）的时间[（5.65±2.30）d]比固定剂量组[（8.51±3.97）d]快（P<0.001）。使用华法林2周及4周后基因给药组时间百分比（time in therapeutic range,TTR）分别达到73.00%和78.26%,显著高于固定剂量组[TTR百分比值分别为58.11% （P=0.001）和64.67% （P<0.001）];但4周后TTR在2组之间的差异不具有统计学意义。基因给药组小出血事件发生率比固定剂量组少（P<0.05）,但异常INR值（INR≥4.0）以及主要的出血事件差异无统计学意义。结论 基因给药组华法林的临床疗效优于固定剂量组,同时小出血事件发生率较固定剂量组少。     

基因多态性对华法林剂量影响的研究进展

目的:了解基因多态性对华法林剂量的影响以及其在临床的应用研究,以期为华法林的精准用药提供参考。方法:查阅近年来国内外相关文献,对华法林基因多态性以及其在临床的应用研究进行归纳和总结。结果与结论:影响华法林剂量的主要基因为细胞色素P450(CYP)2C9和维生素K氧化物还原酶复合体1(VKORC1)。华法林主要由CYP2C9酶完成代谢,与其代谢最密切的突变型为CYP2C9*2和CYP2C9*3。携带CYP2C9*2、CYP2C9*3等位基因的患者比野生型CYP2C9*1/*1患者有更高的过度抗凝和出血风险,提示携带CYP2C9*2、CYP2C9*3等位基因的患者所需华法林的剂量低于野生型CYP2C9*1/*1患者。VKORC1的酶活性直接影响华法林的抗凝效果,VKORC1基因与华法林早期治疗的影响较大。CYP4F2、γ-谷氨酰基羟化酶(GGCX)、载体蛋白E(APOE)、微粒体环氧化物水纤酶编码基因(EPHX1)等基因与华法林的剂量均呈现一定的相关性。华法林基因检测的临床应用主要依据FDA建议的基因多态性与华法林初始剂量对照表和剂量计算公式,但与华法林的给药剂量相关的两项临床研究结果并不一致,检测基因并结合计算公式将华法林应用于临床是否具有意义仍存在争议。     

基于Warfarindosing网站预测汉族人群华法林给药剂量与实际剂量的相关性研究

目的考察基于Warfarindosing网站预测汉族人群华法林剂量与实际剂量的相关性。方法选取某院2017年7月至2018年11月住院期间行华法林基因检测的108例汉族患者,记录其基本信息和华法林等用药情况,利用原位杂交荧光染色DNA测序的方法检测CYP2C9*3和VKORC1(-1639G>A)的基因型,并应用Warfarindosing网站预测患者华法林剂量,比较预测剂量与实际剂量差异。结果行基因检测的108例汉族患者中,以CYP2C9*1/*1 VKORC1AA基因型为主(71.30%),其次为CYP2C9*1/*1 VKORC1GA基因型(19.44%)。47例患者服用华法林,其中CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型患者实际剂量在预测剂量范围内的比例为82.85%(29/35),高于CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型患者实际初始剂量在预测剂量范围内的比例70.00%(7/10)。在院INR达标的23例患者中,CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型和CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型预测周剂量分别为(21.37±5.15)、(31.73±8.85)mg,实际维持周剂量分别为(21.29±6.26)、(27.00±6.00)mg,CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型预测的维持周剂量与实际维持周剂量差异无统计学意义,而CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA型预测的维持周剂量显著大于实际维持周剂量。结论基于Warfarindosing网站预测汉族人华法林用药剂量具有一定的参考价值,可适用于汉族人群,尤其对CYP2C9*1/*1 VKORC1 AA型汉族患者华法林的周剂量预测准确性较高,具有较大的临床参考意义;但对于汉族CYP2C9*1/*1 VKORC1 GA基因型患者华法林的剂量预测亦存在局限性,有待于进一步临床研究。     

基因多态性对华法林稳态剂量和模型预测剂量的相关性研究

目的：研究扬州地区汉族人群CYP2C9、VKORC1基因型、性别、年龄、身高、体质量与华法林稳态剂量及计算机模型预测剂量的相关性。方法：收集扬州地区汉族人群使用华法林的患者,采用基因测序的方法检测CYP2C9和VKORC1基因型,同时记录患者的年龄、性别、身高、体质量、国家化标准比值（INR）、胺碘酮使用情况临床资料,并对这些临床资料进行相关分析及多元回归分析。结果：CYP2C9基因型检测有102例为野生AA型（91.9%）,8例为杂合子AC型（7.21%）,1例为突变CC型（0.9%）。VKORC1基因型检测有96例为突变纯合子AA型（86.49%）,13例为杂合子GA型（11.71%）,2例为野生GG型（1.80%）,所有基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡。VKORC1 AA型患者华法林剂量明显低于较AG型,CYP2C9*3 AC型明显低于AA型（P<0.05）。对患者年龄、身高、体质量及不同基因型、模型预测剂量及稳态剂量进行相关性分析和多元回归分析,提示患者的年龄、体质量、CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体剂量相关,而相关性分析提示性别和身高对华法林剂量差异无统计学意义。本研究提示模型预测剂量与实际稳态剂量的相关系数为0.732,配对t检验预估剂量与稳态剂量之间无显著性差异。随访显示不良反应发生率为10.81%,均为轻微出血,所有基因型中AC/AA型患者出血发生率最高。结论：扬州地区汉族人群存在CYP2C9和VKORC1基因多态性,应用CYP2C9和VKORC1基因多态性和模型可以准确估测华法林剂量。     

两种华法林初始剂量给药方案的合理性及其影响因素研究

目的：比较心脏瓣膜置换术后两种华法林的初始剂量给药方案的合理性,并探讨其影响因素。方法：按初始剂量的高低将患者分成低剂量组（<4.5 mg）和高剂量组(≥4.5 mg),比较抗凝有效性及安全性指标。同时,探讨瓣膜类型、性别、年龄、体重指数、术后肝功能状况与抗凝安全性和有效性的相关性。结果：低剂量组停药率、出血发生率低于高剂量组（分别为2.43% vs 6.68%,P=0.007;5.79% vs 8.89%, P=0.136）;患者首次达目标国际标准化比值(INR)范围的时间显著长于高剂量组［(6.39±3.44) vs (4.78±3.56) d,P＝0.024］,其他指标无显著性差异。瓣膜类型、性别、年龄与初始剂量给药方案的安全性和有效性显著相关,而体重指数和术后肝功能状况的相关性不显著。结论：国人在心脏瓣膜（或瓣环）置换术后应用华法林抗凝时,低初始剂量的有效性与高初始剂量相当但安全性更高,特别是70岁以上的生物瓣置换或瓣环置入的女性患者,更宜采用较低初始剂量。     

山西人群华法林基因多态性与其稳定剂量预测模型的研究

目的 建立适合山西人群的华法林稳定剂量预测模型。方法 选取符合入组标准的山西籍汉族患者,采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测基因VKOR复合体(VKORC1)、细胞色素P450(CYP)2C9、γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)、环氧化物水解酶(EPHX1)多态性。记录患者临床信息,采用逐步多元回归分析法计算华法林稳定剂量预测模型公式。结果 华法林稳定剂量预测模型包括VKORC1、CYP2C9、GGCX、EPHX1及患者的身高等因素(R²=0.284);在模型中加入GGCX、EPHX1基因型后,模型的总体R²从0.257提升至0.284,GGCX、EPHX1基因型在模型中解释了2.7%的剂量差异。维生素K的日均摄入量未对华法林稳定剂量有显著影响,但是男性每天维生素K摄入量明显低于女性。将服用华法林患者国际标准化比值(INR)值分为低INR值组、正常组、高INR值组,显示随着INR值升高,患者日均维生素K摄入量降低。结论 基于6种基因多态性的剂量预测模型可以帮助预测山西汉族患者华法林稳定剂量。     

华法林个体化剂量调整模型的建立和应用

目的:通过观察机械瓣膜置换术患者基线信息及CYP2C9、VKORC1基因多态性与术后个体华法林维持剂量的关系,建立剂量调整的模型.方法:按照设定标准纳入111例患者,以控制术后国际标准化比值(INR)在1.5～2.5为目标,调整合适的华法林维持剂量.采用PCR-RFLP(酶切)和测序技术对患者CYP2C9*3、VKORC1-1173、VKORC1-1639进行基因多态性检测,结合患者基线信息,多元逐步回归分析拟合得华法林剂量模型,并进行验证.结果:患者基线信息中年龄、身高与华法林剂量相关;VKORC1-1639位点GA型患者所需华法林剂量显著高于AA型患者.拟合得到给药模型为D=-1.034+1.229XVKORC1-1639-0.022A+0.021H.30例患者验证表明模型剂量(2.8529±0.6601)mg比平均实际剂量(3.1507±1.2940)mg偏低,t检验P＜0.05,具有显著性差异,剂量差异为(0.2978±0.6339)mg.结论:模型可以解释35.8%的华法林剂量差异,该公式计算出的华法林剂量可以提高华法林抗凝初始阶段给药的精确性,提高患者用药安全性.     

VKORC1基因多态性对汉族静脉血栓栓塞患者服用华法林剂量的影响

目的探讨VKORC11173C>T和3730G>A基因多态性与静脉血栓栓塞患者服用华法林剂量的关系。方法应用扩增受阻突变体系聚合酶链式反应技术(ARMS-PCR)对205例华法林治疗达标患者(INR2-3)的VKORC1的1173C>T和3730G>A位点进行基因分型。结果205例患者中,在VKORC11173位点,CC型患者2例(1.0%),CT型25例(12.2%),TT型178例(86.8%);C等位基因频率7.1%,T等位基因频率92.9%。在VKORC13730位点,AA型2例(1.0%),GA型26例(12.7%),GG型177例(86.3%);G和A的基因频率分别为7.3%和92.7%。VKORC11173位点和3730位点存在着强烈连锁不平衡关系(D’=0.77,r2=0.58)。VKORC1的基因型差异与华法林维持剂量相关,VKORC11173的CC、CT和TT型患者的华法林维持剂量分别为(8.13±0.88)mg.d-1、(5.33±2.03)mg.d-1和(3.86±1.52)mg.d-1。VKORC13070的AA、GA和GG型患者的华法林维持剂量分别为(8.13±0.88)mg.d-1、(5.48±2.05)mg.d-1和(3.83±1.49)mg.d-1。单因素方差分析的结果显示,VKORC1两位点基因型对华法林维持剂量具有显著相关性(P均小于0.0001)。结论VKORC11173和3730位点对VTE患者服用华法林剂量有明显的影响。     

皖南地区汉族人群华法林稳定剂量模型预测准确性的评价与建立

目的:比较并评价4种华法林稳定剂量预测模型的预测准确性并建立华法林剂量预测模型。方法:收集483名服用华法林患者的临床资料,检测患者CYP2C9*3和VKORC1基因型,以预测百分比和平均绝对误差分析4种华法林稳定剂量预测模型的准确性;将纳入影响华法林稳定剂量的相关因素进行多元线性回归分析,得到相应的剂量预测模型。结果:CYP2C9*3/*3型患者华法林稳定剂量为(0.83±0.19) mg·d^-1,显著低于*1/*1型和*1/*3型患者(P<0.05),VKORC1 GG型患者华法林稳定剂量为(4.17±1.49) mg·d^-1,显著高于AA型和GA型患者(P<0.05);4种华法林剂量预测模型的预测剂量与实际剂量差异均显著相关(P<0.01),IWPC模型的相关性最好,r=0.519;MAE最低的是TAN模型,为(0.70±0.53) mg·d^-1,指南模型的MAE最高,为(0.86±0.60) mg·d^-1;华法林稳定剂量模型建立结果D(mg·d^-1)=...     

药物基因组学模型对机械瓣膜置换术后华法林低强度抗凝治疗剂量预测效果的评价

目的 评价华法林药物基因组学模型对机械瓣膜置换术后华法林低强度抗凝治疗剂量预测效果。方法 按照设定的标准选取皖南医学院弋矶山医院2012年1月-2013年10月行心脏机械瓣膜置换术后接受华法林低强度抗凝治疗(目标国际标准化比值INR为1.6~2.5)患者107例,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法(PCR-RFLP)和测序技术对CYP2C9和VKORC1基因进行检测。依据INR监测结果调整华法林至稳定剂量,并根据华法林实际稳定剂量将患者分为低剂量组(≤1.5 mg/d)、中剂量组(1.5~4.5 mg/d)和高剂量组(≥4.5 mg/d)。利用国际华法林药物基因组联合会(IWPC)模型计算华法林预测剂量,比较华法林预测剂量与实际稳定剂量的平均绝对误差(MAE),计算预测剂量位于理想剂量(实际稳定剂量20%界限)、高估和低估剂量患者比例,并以华法林预测剂量和实际稳定剂量拟合相关回归曲线R²评价该模型预测剂量的准确性。结果 华法林预测剂量与实际稳定剂量MAE为(0.89±0.62) mg/d,相关回归系数R²为0.325,预测剂量在理想剂量范围内的比例为42.06%,其中高剂量组位于理想剂量范围内比例为50.00%,高于中剂量组(43.75%)和低剂量组(11.11%)。结论 IWPC模型对中国汉族人群华法林剂量预测的效果有限,适合于中国汉族人华法林低强度抗凝治疗药物的基因组学模型仍需进一步大规模临床研究和验证。     

Influence of APOE genotypes and VKORC1 haplotypes on warfarin dose requirements in Asian patients

Aims

To investigate the influence of APOE genotypes and VKORC1 haplotypes on warfarin dose requirements in Asian patients.

Methods

A total of 174 Asian patients (Chinese, n = 96; Malays, n = 50; Indians, n = 28) who had stable daily warfarin doses for at least 1 month were recruited. Following genomic DNA extraction from venous blood, pharmacogenetic analysis of APOE and VKORC1 genes was done by DNA sequencing.

Results

The majority of the Asian patients (78%) harboured the APOE ε3/ε3 genotype. Different APOE genotypes were found not to have any significant influence on mean daily warfarin dose requirements. Warfarin dose requirements in the pooled Asian patients homozygous for the VKORC1 H1 haplotype were significantly lower compared with patients homozygous for the H7 haplotype (H1-H1 vs. H7-H7: 2.79 ± 1.06 mg day⁻¹vs. 5.45 ± 2.3 mg day⁻¹, P < 0.001).

Conclusions

The present study suggests that APOE variants have minimal impact on warfarin dose requirements in Asian patients, probably due to the low frequency of ε4 allele containing genotypes.

What is already known about this subject

• Recent studies on pharmacogenetics of warfarin have implicated apolipoproteinE (APOE) polymorphisms to influence the vitamin K dependent coagulation cascade and hence the efficacy of warfarin.
• Studies among Caucasian and African Americans showed a significant but conflicting role of apolipoproteinE (APOE) isoforms in warfarin pharmacogenetics.
• The contribution of APOE isoforms in influencing variations in warfarin requirements in Asian subjects remains to be investigated.

What this study adds

• This is the first report of a population study in Asians exploring the role of isoforms encoded by three APOE alleles (ε2, ε3, ε4) in influencing warfarin dose requirements.
• The present study showed that the APOE ε3/ε3 isoform is the predominant genotype in the Asian population.
• The study also showed that APOE isoforms may not be important in affecting warfarin pharmacodynamics in Asian patients. It also suggested that the impact of different APOE isoforms depended on the frequency of APOE genotypes in the population, in particular the ε4 allele containing genotypes.

     

Characterizing variability in warfarin dose requirements in children using modelling and simulation

Aims

Although genetic, clinical and demographic factors have been shown to explain approximately half of the inter-individual variability in warfarin dose requirement in adults, less is known about causes of dose variability in children. This study aimed to identify and quantify major genetic, clinical and demographic sources of warfarin dose variability in children using modelling and simulation.

Methods

Clinical, demographic and genetic data from 163 children with a median age of 6.3 years (range 0.06–18.9 years), covering over 183 years of warfarin therapy and 6445 INR observations were used to update and optimize a published adult pharmacometric warfarin model for use in children.

Results

Genotype effects in children were found to be comparable with what has been reported for adults, with CYP2C9 explaining up to a four-fold difference in dose (CYP2C9 *1/*1 vs. *3/*3) and VKORC1 explaining up to a two-fold difference in dose (VKORC1 G/G vs. A/A), respectively. The relationship between bodyweight and warfarin dose was non-linear, with a three-fold difference in dose for a four-fold difference in bodyweight. In addition, age, baseline and target INR, and time since initiation of therapy, but not CYP4F2 genotype, had a significant impact on typical warfarin dose requirements in children.

Conclusions

The updated model provides quantitative estimates of major clinical, demographic and genetic factors impacting on warfarin dose variability in children. With this new knowledge more individualized dosing regimens can be developed and prospectively evaluated in the pursuit of improving both efficacy and safety of warfarin therapy in children.     

中国汉族患者CYP2C9基因多态性和年龄对华法林剂量的影响

目的：研究中国汉族患者细胞色素P450（CYP）2C9基因多态性和年龄对华法林剂量的影响,以利于其剂量的调整。方法：2008年4月至2009年3月在首都医科大学附属北京友谊医院服用华法林达稳定状态的住院患者161例纳入研究。患者被分为2组：老年组和成年组。老年组男55例,女45例,平均年龄（72±6）岁;成年组男34例,女27例,平均年龄（49±8）岁。记录患者所服用的华法林剂量、国际标准化比值（INR）、发生抗凝过量和出血的病例、抗凝治疗达稳定剂量-效应关系的时间;应用ABI3700DNA测序仪检测2组患者CYP2C9基因型,比较不同基因型和不同年龄患者华法林的维持剂量、治疗初始阶段抗凝过量发生率、出血发生率以及达稳定剂量-效应关系的时间。结果：2组患者CYP2C9AA基因型和AC基因型分布差异无统计学意义（P〉0.05）。AC型患者华法林维持剂量明显低于AA型患者[（2.40±0.96）mg比（2.73±0.65）mg,P〈0.01];在AA和AC型患者中,老年组患者华法林维持剂量均明显低于成年组患者[（2.47±0.48）mg比（3.24±0.85）mg,（2.08±0.71）mg比（2.72±1.04）mg,均P〈0.01]。华法林治疗初始阶段,AC型患者抗凝过量发生率明显高于AA型患者（35.0%比5.7%,P〈0.01）;在AA型患者中,老年组患者抗凝过量发生率明显高于成年组（9.3%比0,P〈0.05）。AC型患者出血发生率明显高于AA型患者（30.0%比5.0%,P〈0.05）;在AA型患者中,老年组患者出血发生率明显高于成年组（8.1%比0,P〈0.05）。AC型患者应用华法林达稳定剂量-效应关系的时间明显长于AA型患者[（21.4±3.2）d比（10.0±3.5）d,P〈0.01],相同基因型老年组与成年组患者达稳定剂量-效应关系的时间比较差异无统计学意义。结论：中国汉族患者CYP2C9基因型和年龄均可影响华法林的治疗剂量,CYP2C9基因多态性的检测结果可作为指导华法林剂量的依据。     

NR1I2基因多态性对华法林维持剂量个体差异的影响

目的探讨NR1I2相关单核苷酸多态性对华法林维持剂量个体差异的影响。方法共179名机械瓣膜置换术后患者纳入研究。NR1I2-25385C>T,NR1I2 7635G>A基因型检测采用直接测序法,VKORC1-1639 G>A,CYP2C9*3基因型检测采用PCR-RFLP法;判断患者是否入选的INR值、及华法林维持剂量均通过查阅患者定期复诊的电子病历获得;统计分析NR1I2-25385C>T,NR1I2 7635G>A的基因分布频率,及其与华法林维持剂量的相关性。结果 179名机械瓣膜置换术患者中,NR1I2-25385C>T的基因型频率分布为CC型62.6%、CT型31.3%和TT型6.1%;NR1I2 7635G>A的基因型频率分布为GG型30.7%、GA型49.2%和AA型20.1%。NR1I2-25385 C>T各基因型组的剂量分别为:CC型(3.0±1.2)mg,CT型(3.0±1.2)mg,TT型(2.8±0.8)mg;各组间的剂量无统计学差异。NR1I2 7635G>A各基因型组的剂量分别为:GG型(2.7±1.0)mg,GA型(3.1±1.1)mg,AA型(3.1±1.4)mg;GA与AA型组的华法林维持剂量显著高于GG型(P<0.05)。结论 NR1I2 7635G>A突变后与华法林维持剂量上调相关,患者在制定个体化给药方案时应参考NR1I2 7635G>A基因型。     

低剂量华法林对心房颤动患者脑卒中和凝血指标的影响

目的 探讨心房颤动患者低剂量长期使用华法林对患者脑卒中和凝血指标的影响。方法 选择2016年1月—2018年12月喀什地区第一人民医院收治的心房颤动患者213例作为研究对象,按照随机数字表法将患者分为3组,每组各71例。对照组患者使用阿司匹林肠溶片,200 mg/d。华法林高剂量组患者在使用华法林钠片前测定抗凝强度国际化标准比率（INR）作为基础值,初始剂量为2.5 mg/d,每隔3~5 d复查IRN,根据IRN调整使用剂量,每次增加0.625 mg,直至复查INR达标,达标时IRN值为2.1~3.0。华法林低剂量组患者使用华法林初始量为1.25 mg/d,每隔3~5 d复查IRN,达标时IRN值为1.5~2.0。根据IRN调整使用剂量,如果INR<1.5,每次增加0.625 mg,直至复查INR达标;如果INR>2.1,将华法林剂量减少0.625 mg。INR不稳定时,连续达标2次后以该剂量作为维持剂量,每月复查1次,直至INR达标。3组均治疗随访18个月。观察并比较两组患者的脑卒中发生情况、凝血指标、华法林用量、达INR标准时间和不良反应发生情况。结果 随访后,华法林高剂量组脑卒中发生率为2.82%,华法林低剂量组为4.23%,均明显低于对照组的14.08%,组间差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后,3组活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）均明显延长（P<0.05）,华法林高剂量和低剂量APTT、PT显著优于对照组,组间差异具有统计学意义（P<0.05）。华法林低剂量组华法林使用量和INR达标准值时间均明显低于华法林高剂量组（P<0.05）。治疗期间,华法林高剂量组出血、腹部不适等不良反应发生率为9.86%,华法林低剂量组为5.63%,均明显低于对照组的29.58%（P<0.05）。结论 心房颤动患者长期使用低剂量华法林能够有效的达到预防脑卒中的效果,其疗效与标准抗凝强度相当,且明显优于阿司匹林,具有较高的临床应用价值,可推广使用。     

New genetic variant that might improve warfarin dose prediction in African Americans

AIMS

To raise hypotheses with regards to whether genetic variants in the VKORC1, CYP2C9, EPHX1, GGCX and ALB genes might influence warfarin dose in African Americans and Caucasians, independent of the effects of the VKORC1 1173C>T and CYP2C9*2 and *3 variants.

METHODS

From a prospective cohort study, we obtained additional DNA on 36 Caucasian and 22 African American warfarin users who reached maintenance dose and genotyped them for tagSNPs (r² < 0.8) in VKORC1, EPHX1, GGCX and ALB genes, and one exonic CYP2C9 SNP. Linear regression models were fitted to estimate the relationship (P value) between log-transformed maintenance dose and each SNP and the amount of the warfarin dose variability accounted for by each SNP (partial R²).

RESULTS

In African Americans, the VKORC1 rs17886199 A-allele was associated with a lower dose (GG = 46.3 mg and GA = 25.6 mg; P = 0.002), independent of the VKORC1 1173C>T and CYP2C9*2 and *3 variants. Even after applying Bonferroni correction, the P value would still be considered statistically significant. The VKORC1 rs17886199 variant was not found in Caucasians. In Caucasians, the EPHX1 rs1051741 T-allele was associated with a lower dose (CC = 41.3 mg and CT = 30.0 mg; P = 0.04). The latter was no longer statistically significant after applying Bonferroni correction.

CONCLUSIONS

Our pilot study suggests that the VKORC1 rs17886199 variant could influence warfarin maintenance dose among African Americans, even after accounting for the influence of the VKORC1 1173C>T variant. Future studies with a larger sample size will be needed to confirm our findings.