自噬在低氧性肺动脉高压中的研究进展

自噬是依赖溶酶体的细胞质或细胞器的降解、回收以达到生理平衡的过程,而在肺动脉高压病理生理机制中自噬具有重要作用,其通过mTOR、PI₃K、MAPK、NF-κB等一系列自噬信号通路的改变调节肺血管细胞增殖及炎性介质释放等,最终调控肺血管重构的形成。肺血管重构是HPH主要组织病理学变化之一,其关键环节是肺血管细胞过度增殖导致失衡。本文概述了自噬与低氧性肺动脉高压机制的研究进展,重点是肺动脉内皮细胞、肺平滑肌细胞以及针对自噬信号通路的药物策略。     

肺血管内皮细胞功能障碍在肺动脉高压中的研究进展

肺动脉高压（PH）是肺血管阻力持续增加最终导致右心室肥大和心力衰竭的一种临床综合征,其病理改变主要以肺血管内皮细胞功能障碍和肺动脉平滑肌细胞增殖为主。目前肺动脉高压发病机制仍未十分明确。肺血管内皮细胞作为血管壁与血流直接接触的第一层屏障,其功能受损是肺动脉高压发生发展过程中重要的“始动因素”之一。除了通过合成和释放血管活性物质来调节血管张力外,内皮细胞还可以对体液、神经以及血流动力学刺激作出反应,影响炎症反应,促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。本综述将从细胞因子、流体剪切应力改变和细胞能量代谢方面探讨肺血管内皮细胞功能障碍与肺动脉高压发病机制的联系。     

自噬调控血管平滑肌细胞功能在颅内动脉瘤形成和破裂中的作用

血管平滑肌细胞作为血管壁的主要细胞成分,其功能（表型转化、凋亡等）调节在颅内动脉瘤发病中发挥了重要作用。自噬可通过参与细胞功能调控进而参与血管功能的调节。在颅内动脉瘤起始阶段,自噬的激活促使血管平滑肌细胞发生表型转化,并抑制其凋亡;随着颅内动脉瘤的发展,自噬的激活与细胞凋亡由最先的对抗关系转化为协同或推动关系,血管平滑肌细胞大量凋亡导致颅内动脉瘤破裂。本文对自噬调控血管平滑肌细胞功能在颅内动脉瘤发生、发展以及破裂过程中的作用进行了系统阐述,以期为深入理解颅内动脉瘤的发病机制及寻找阻止颅内动脉瘤形成和破裂的分子靶点提供理论基础。     

肺动脉高压形成机制中的气体信号分子网络

目的:肺动脉高压的形成机制至今还不清楚.近年来我们围绕气体信号一氧化氮及一氧化碳调节网络在肺动脉高压形成机制中的作用开展了系列研究.方法:低氧性肺动脉高压及高肺血流性肺动脉高压动物模型的建立,血流动力学测定,血管环舒张反应研究,肺动脉超微及显微结构研究,分子生物学,免疫细胞化学,免疫组织化学,流式细胞术,生物化学,肺动脉平滑肌细胞及内皮细胞培养等.结果:一氧化氮、一氧化碳及其调节网络在肺血管结构重建、肺动脉高压形成中发挥重要作用.二者参与对肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用及凋亡的促进作用,证明二者对肺动脉高压时胶原堆积具有抑制作用.研究同时发现,二者对平滑肌细胞增殖促进因子的抑制作用以及对平滑肌细胞增殖抑制因子的促进作用参与其对肺血管结构重建、肺动脉高压形成的调节.结论:一氧化氮、一氧化碳及其调节网络在肺动脉高压的形成中发挥重要作用.     

线粒体活性氧的产生及调节缺氧性肺动脉高压作用机制

缺氧性肺动脉高压是一种发病机制复杂、临床治疗难度大的心血管疾病,表现为血管重构、血管阻塞以及不可逆性右心室衰竭。缺氧能够诱使肺动脉血管壁细胞线粒体功能紊乱,包括线粒体丙酮酸脱氢酶激酶的异常激活、线粒体融合分裂受损以及SOD2功能抑制,并以活性氧为信号分子影响下游转录因子,从而影响肺动脉血管细胞的凋亡、增殖和血管收缩［1］。相对于前期针对肺高压中活性氧产生及其对血管收缩和重构的机制研究,本文围绕线粒体,详细研究线粒体中活性氧的产生途径、位点及对线粒体的影响,并从细胞水平介绍了活性氧介导肺动脉血管壁细胞的炎症反应、自噬和异常增殖过程,由此诱导肺动脉高压形成的机制。     

CircRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压血管重塑中的作用及其机制何梦,孙健,沈巨信,秦娥

目的 探讨circRNA-Tbpl1通过海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压血管重塑中的作用,并分析其机制。方法 构建低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)小鼠模型,分离小鼠原代肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)。低氧处理PASMCs,CCK-8检测细胞活性,Western blot检测自噬相关蛋白表达,qRT-PCR检测circRNA-Tbpl1的相对表达水平。通过转染和自噬诱导剂雷帕霉素(rapamycin, Rap)干预,分析circRNA-Tbpl1与PASMCs自噬的相关性。通过共转染sh-circRNA-Tbpl1和miR-214-3p抑制物,分析circRNA-Tbpl1/ miR-214-3p对低氧诱导的PASMCs自噬和细胞增殖活性的影响。结果 与对照组小鼠相比,HPH小鼠的右心室收缩压(right ventricular systolic pressure, RVSP)、右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index, RVHI)显著增加,且HPH小鼠肺血管出现明显的中膜肥大和外膜增生,明显出现肺血管重塑。HPH小鼠的肺组织和低氧处理的PASMCs中LC3 II、Beclin-1表达水平显著上调,p62表达下调,circRNA-Tbpl1水平升高。下调circRNA-Tbpl1可抑制低氧诱导的PASMCs自噬,减弱细胞增殖活性。双荧光素酶报告基因检测结果显示circRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p,miR-214-3p在HPH小鼠和低氧诱导的PASMCs中表达降低,与circRNA-Tbpl1呈负相关。与sh-NC组相比,sh-circRNA-Tbpl1组的自噬水平减弱,细胞增殖活力降低。与sh-circRNA-Tbpl1 + miRNA-NC组相比,sh-circRNA-Tbpl1 + miR-214-3p抑制物组的自噬水平升高,细胞增殖活力增强。结论 circRNA-Tbpl1通过海绵吸附miR-214-3p抑制低氧诱导的自噬,从而缓解低氧性肺动脉高压血管重塑。     

肺血管重构

4 动物模型的肺血管重构目前多种动物模型都可用来研究肺动脉高压血管重构的机制,每一种动物模型都有其价值,都有与人类肺动脉高压接近的特点。至今仍没有特发性肺动脉高压的动物模型,这些动物模型对于进行治疗肺动脉高压的新药临床前试验,以及研究肺动脉高压发生机制,都是极其宝贵的。     

肺源性心脏病的治疗──扩血管药物治疗肺心病肺动脉高压的评价

正常人静息时平均肺动脉压为 1 0～ 1 4ｍｍＨｇ ,平均肺动脉压超过 2 0ｍｍＨｇ者称为肺动脉高压。肺动脉高压是肺心病发生发展的病理生理基础 ,其脉压高低是影响肺心病患者预后的重要因素之一 ,因此防治肺动脉高压对延缓肺心病的发生发展和降低病死率具有重要意义。鉴于扩血管药在治疗左心衰竭上已证实有益 ,于是也将扩血管药应用于治疗肺动脉高压 ,希望能通过解除肺血管收缩 ,达到降低肺动脉高压、肺血管阻力 ,减低右心负荷、改善临床症状的目的。当前扩血管药物治疗肺动脉高压的效果的报道不一 ,主要与肺动脉高压的原因及肺血管反应性差…     

肺动脉高压专题继续教育讲座(五)肺血管重构

4动物模型的肺血管重构 目前多种动物模型都可用来研究肺动脉高压血管重构的机制,每一种动物模型都有其价值,都有与人类肺动脉高压接近的特点.至今仍没有特发性肺动脉高压的动物模型,这些动物模型对于进行治疗肺动脉高压的新药临床前试验,以及研究肺动脉高压发生机制,都是极其宝贵的.     

气体信号分子在低氧性肺动脉高压形成过程中的作用机制

低氧性肺血管结构重建是慢性低氧性肺动脉高压的重要病理基础,对低氧性肺动脉高压的发生、发展及转归具有重要意义.近年来研究较多的是内源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)/一氧化氮(NO)及血红素加氧酶(heme oxygenase,HO)/一氧化碳(CO)体系在低氧性肺血管结构重建和肺动脉高压形成中的变化规律,NOS/NO及HO/CO体系对低氧性肺血管结构重建的影响及其调节机制,以及NOS/NO与HO/CO体系在低氧性肺血管结构重建过程中的交互作用,研究结果深化了内源性气体信使分子对低氧性肺血管结构重建的调节作用及机制,进一步促进了低氧性肺动脉高压形成机制的研究进步[1].     

肺动脉高压形成中的血管重构分子生物学机制研究进展

肺动脉高压（PAH）是以肺动脉压和肺血管阻力升高为特征的临床血流动力学症候群,可导致右心衰竭和死亡。血管重构是PAH最显著的组织病理学特征,其形成受多方面因素的调控。内质网应激、钙紊乱和线粒体功能紊乱通过调节细胞内钙稳态和细胞代谢调控血管细胞的增殖凋亡能力;表观遗传学现象（如DNA损伤和微小RNA表达异常）参与调控血管细胞的异常增殖;血管细胞表型转化（包括内皮细胞间质转化和平滑肌细胞表型转换）是引起血管细胞异常增殖的重要原因。血管重构由多种细胞和分子通路共同作用产生,针对多靶点来改善PAH中发生的异常血管重构,进而延缓甚至逆转PAH的进程,有望成为PAH治疗上新的突破口。     

结缔组织病相关肺动脉高压的诊治进展

肺动脉高压是以肺动脉压力进行性升高,导致肺血管重塑,最终引起右心室肥厚及衰竭,患者死亡的恶性疾病。结缔组织病相关肺动脉高压是引起肺动脉高压的常见原因之一,其发病机制复杂,预后较差。近年来,随着临床医学和药物学的发展,结缔组织病相关肺动脉高压的诊断及治疗取得了新的进展,早期诊断、早期治疗可明显控制病情、改善预后。     

肺动脉高压发生机制及治疗药物的研究进展

肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管阻力和肺动脉压力渐进性升高为特征,最终导致患者右心衰竭而死亡的疾病。本文综述了近年来有关PAH发生的细胞和分子机制及其治疗药物的研究进展。     

内皮功能异常与肺动脉高压发病机制新认识

肺动脉高压(PAH)是一组以肺血管阻力持续增加为特征的临床综合征,其发病机制至今尚未完全清楚。PAH的发生、发展涉及肺动脉内皮功能异常,一氧化氮、依前列醇、内皮素1等分泌失衡,炎症发生,内皮祖细胞参与血管重构,以及骨形成蛋白Ⅱ型受体基因突变等多种因素的交互作用。现从这几方面的新观点进行综述,相信这些研究将为更新的靶向疗法提供理论依据。     

肺动脉高压的治疗进展

肺动脉高压是以肺小动脉痉挛、内膜增生与重构为主要特征的一组临床与病理生理综合征，最终导致肺循环阻力进行性增加、右心功能衰竭直至死亡。肺动脉高压传统治疗效果差，不能延缓疾病进程。然而近年来肺动脉高压发病机制研究与选择性作用于肺循环血管舒张药物的研发，已经证实能够改善疾病预后。外科手术与介入治疗尚缺乏临床应用依据，基因治疗在今后较长时间内仍处于临床前研究阶段。肺动脉高压至今尚无理想治疗手段，本文将对各种治疗方法进行评述，侧重药物治疗进展。     

胰岛素抵抗与肺动脉高压关系的研究进展

肺动脉高压是由多种因素引起的肺血管功能及结构性异常,导致肺血管阻力增加,引发肺动脉压力升高的临床综合征。
胰岛素抵抗是多种心血管疾病的重要危险因素之一,但其与肺动脉高压的关系直到近几年才受到关注。研究发现胰岛素抵抗
及其伴发的高胰岛素血症、血脂紊乱、炎症反应和氧化应激,可引起肺血管紧张性增高、血管内皮功能受损以及肺血管重塑等,
与肺动脉高压的发生、发展密切相关。因此,采取多种措施改善胰岛素抵抗对预防和治疗肺动脉高压具有重要意义。
     

野百合碱诱导实验性肺动脉高压的研究

目的:观察野百合碱(crotaline)诱导慢性肺损伤的病理变化及探讨肺动脉高压形成机理.方法:24只SD大鼠一次性皮下注射crotaline 50 mg/kg体重,建立肺动脉高压动物模型.通过光学显微镜观察crotaline对肺动脉血管内皮细胞的损伤和肺部的病理改变,并分析病变之间以及它们与肺动脉高压的关系.结果:注射crotaline可使肺动脉血管内皮细胞损伤,并诱导肺动脉平滑肌明显增生,导致肺动脉血管壁的重建和右心室肥厚.结论:肺动脉血管壁的重建是肺动脉高压的主要病理基础.     

吸入依洛前列环素对先天性心脏病继发肺动脉高压患者血液动力学的影响

目的:探讨吸入依洛前列环素对先天性心脏病(CHD)继发肺动脉高压(PAH)患者的血液动力学影响。方法:对20例CHD继发PAH患者吸入依洛前列环素,分别测量吸入药物前后各血液动力学参数,比较用药前后的差异。结果:吸入依洛前列环素后PAH患者的肺动脉收缩压(PAP)、肺动脉舒张压、肺动脉平均压、肺血管阻力(PVR)下降,外周动脉血血氧饱和度、周围动脉氧分压、体循环血流量、肺循环血流量、心脏指数(CI)增加;混合静脉血氧含量、体循环收缩压、混合静脉血血氧饱和度、体循环舒张压、体循环平均压、肺小动脉嵌顿压、心率无明显变化。结论:吸入依洛前列环素可安全有效地降低PAH患者的PAP、PVR,增加CI。     

肺动脉高压与经典瞬时感受器电位通道

肺动脉高压(PAH)的发病机制目前还不十分清楚,近来越来越多的研究发现经典瞬时感受器电位通道(TRPC)参与PAH的发生、发展。目前认为TRPC家族成员是构成质膜上受体操纵性钙通道和钙池操纵性钙通道的分子基础,TRPC作为主要的钙内流通道,参与多种生理及病理过程。TRPC通过多种机制影响肺动脉平滑肌细胞基础钙水平,在肺血管紧张度的调节及肺动脉平滑肌细胞增殖中发挥了重要作用。TRPC的研究为PAH发病机制的研究提供了一个新的思路。本文简要介绍TRPC与PAH的联系。