呼吸科肺部真菌感染住院患者伏立康唑血药浓度监测分析

目的：本研究回顾性分析呼吸科肺部真菌感染患者伏立康唑稳态谷浓度,探讨伏立康唑血药浓度的影响因素,并对肺部真菌感染老年患者伏立康唑给药剂量进行初步研究。方法：选择2015年1月-12月呼吸科肺部真菌感染使用伏立康唑治疗并测定浓度的住院患者,从病历系统采集患者基本情况、伏立康唑及合并用药情况和肝、肾功能等临床数据,数据录入SPSS统计分析。结果：214名住院患者425例次伏立康唑稳态谷浓度中,<1 mg·L^-1、1~5 mg·L^-1、>5 mg·L^-1分别占16.0%、71.3%、12.7%。使用伏立康唑400 mg·d^-1和300 mg·d^-1,年龄≥70岁患者平均稳态谷浓度显著高于年龄<70岁患者[（4.05±2.24） mg·L^-1 vs. （3.24±2.10） mg·L^-1,P=0.02][（3.28±2.03） mg·L^-1 vs. （2.60±1.56） mg·L^-1,P=0.04]。同时用质子泵抑制剂患者伏立康唑稳态谷浓度高于未用患者[（3.41±2.15） mg·L^-1 vs. （2.92±1.81） mg·L^-1,P=0.03]。发生不良反应患者伏立康唑稳态谷浓度显著高于未发生者[（3.75±2.28） mg·L^-1 vs. （2.72±1.83） mg·L^-1, P=0.00],年龄≥70岁患者发生不良反应患者谷浓度更高,为（4.44±2.25） mg·L^-1。结论：伏立康唑浓度个体差异性大,年龄和联用质子泵抑制剂影响其血药浓度,需要开展伏立康唑浓度监测;建议年龄≥70岁患者伏立康唑给药剂量为300 mg·d^-1。     

伏立康唑血药浓度监测结果评析

目的 通过对不同临床专科伏立康唑进行治疗药物监测（TDM）,并比较调整剂量前后的血药谷浓度数据,阐明TDM对伏立康唑合理用药的必要性,并给出相关的临床提示。方法 本研究通过回顾性分析伏立康唑TDM的数据,对收治入院的154位患者的435例次伏立康唑血药谷浓度测定结果做一个初期评估。结果 肾移植科仅有4.3%的测定结果高于5.5 μg/ml,而有26.5%的测定结果低于1.0 μg/ml。感染科有52.3%的测定结果高于5.5 μg/ml,没有出现低于1.0 μg/ml的测定结果。结论 TDM对伏立康唑的合理用药十分必要,肾移植科患者伏立康唑TDM不在建议浓度区间的结果以低于1.0 μg/ml居多,而感染科患者则以高于5.5 μg/ml居多,临床上应予以重视。临床药师可根据TDM结果更密切地参与伏立康唑的临床用药。     

伏立康唑血药浓度监测在儿童血液病的临床应用

目的:探讨伏立康唑血药浓度监测在儿童血液病临床治疗中的作用。方法:收集2019年2月至2020年8月接受伏立康唑治疗的62例血液病患儿的临床资料,应用高效液相色谱法测定伏立康唑谷浓度。根据伏立康唑剂量将患儿分为3组,分别为<4.0 mg/kg组,4.0～6.0 mg/kg组,>6.0 mg/kg组,比较其临床特点。结果:总体血药浓度达标率为57.5%。伏立康唑剂量>6.0 mg/kg组患儿的年龄、体质量、身高明显低于其他两组。联用糖皮质激素降低伏立康唑浓度,而联用美罗培南升高伏立康唑浓度。伏立康唑肝损伤发生率为12.3%,肝功能异常患儿的伏立康唑血药浓度与肝功能正常的患儿比较差异无统计学意义。结论:血液病儿童伏立康唑血药浓度达标率较低。小龄儿更易出现伏立康唑浓度偏低,需更大的体质量剂量达到治疗浓度。临床中合并用药时会影响伏立康唑血药浓度,伏立康唑血药浓度监测有利于指导血液病儿童个体化用药。     

肾移植科伏立康唑血药浓度监测结果分析

目的：分析肾移植患者伏立康唑血药浓度监测结果，为伏立康唑的临床合理应用提供参考。方法：采用回顾性研究方法，对某院肾移植科使用伏立康唑治疗并测定浓度的住院患者进行信息归纳，从浓度分布情况，质子泵抑制剂（PPIs）、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、给药途径及产地对伏立康唑血药浓度的影响等方面进行分析探讨。结果：肾移植科伏立康唑谷浓度在2~4 μg·mL^-1范围内仅占33.9%；联用PPIs可显著增加伏立康唑谷浓度（U=4578.5，Z=–3.096，P=0.002）；联用他克莫司和环孢素可以显著降低伏立康唑日剂量（U=5420，Z=–1.618，P=0.106；U=754.5，Z=–2.905，P=0.004）；口服组伏立康唑血药浓度中位数低于静脉组，但组间差异无显著性（U=6474.5，Z=–1.553，P=0.120）；给药途径为静脉给药者，进口组的血药浓度显著高于国产组（P=0.005）；给药途径为口服者，进口组和国产组差异无显著性（P=0.949）。结论：伏立康唑血药浓度个体差异大，受药物相互作用影响大，个体化治疗时需要进行血药浓度监测。     

基于伏立康唑血药浓度监测的药物相互作用研究

目的 临床药师通过治疗药物监测(TDM)手段，研究利福平和伏立康唑之间的药物相互作用。方法 基于利福平和伏立康唑联用，及停用利福平后使用伏立康唑这两类患者的伏立康唑血药浓度监测情况，揭示利福平和伏立康唑间的药物相互作用强度与持续时间。结果 18例利福平和伏立康唑联用患者，94.44%患者的伏立康唑血药浓度低于有效治疗浓度范围下限(1.0mg/L)，其中72.22%患者低于定量下限0.16mg/L；19例停用利福平后再使用伏立康唑的标本中，停药6d内伏立康唑血药浓度小于1.0mg/L共12例，占总例数的63.16%，占停药6d内例数的91.67%；停药7d及以上伏立康唑血药浓度大于1mg/L的5例，占总例数的26.32%，占停药7d及以上例数的83.33%。结论 利福平会严重降低伏立康唑血药浓度，在停用利福平第7d起伏立康唑血药浓度很可能才上升有效浓度范围，因此临床上应避免伏立康唑与利福平联用。临床药师借助TDM成功干预了有临床意义的药物相互作用，TDM是临床药师参与药物治疗的有效技术手段。     

体重与伏立康唑稳态血药谷浓度的相关性分析

目的分析临床患者体重与伏立康唑稳态血药谷浓度的相关性。方法采用HPLC 法对57 例使用伏立康唑静脉滴注治疗的患者进行稳态血药谷浓度测定, 分析其与体重的相关性。结果在使用200 mg、q12 h 维持剂量的伏立康唑时,随体重增加,伏立康唑稳态血药谷浓度呈降低趋势;70 －80 kg 体重患者中采用300 mg、q12 h 的维持剂量患者的稳态谷浓度明显高于采用200 mg、q12 h 维持剂量的患者（P 〈0. 01）。结论体重与伏立康唑稳态血药谷浓度有一定相关性。     

侵袭性真菌感染患者采用伏立康唑静脉和口服给药对血药浓度和临床疗效影响的对比分析

目的：比较侵袭性真菌感染患者采用伏立康唑静脉和口服两种给药途径对血药浓度、临床疗效以及安全性的影响。方法：选取2021年9月 ~ 2023年3月就诊于东部战区总医院并接受伏立康唑治疗的侵袭性真菌感染患者，按给药途径分为静脉组和口服组，比较两组的血药浓度、临床疗效和安全性。结果：研究纳入104例患者进行分析，共收集231例伏立康唑血药浓度。静脉组的稳态谷浓度平均值略高于口服组，差异无统计学意义[（3.44 ± 2.45）mg·L-1 vs （2.90 ± 2.55）mg·L-1，P ＞ 0.05]，两组间的目标浓度达标率相近（71.70% vs 76.80%），但静脉组高于目标范围上限的比例大于口服组（22.64% vs 12.80%）。两组之间的临床有效率和总体药物不良反应发生率相近，差异无统计学意义（68.75% vs 77.78%，P ＞ 0.05；40.62% vs 52.38%，P ＞ 0.05）。结论：侵袭性真菌感染患者使用伏立康唑静脉给药的血药浓度有大于口服给药的趋势，但两组间的目标浓度达标率，以及临床疗效和安全性均无统计学意义上的差异。     

伏立康唑致环孢素血药浓度升高相关癫痫样发作

1例18岁异基因外周造血干细胞移植术后女性患者服用环孢素100mg、1次/12h,吗替麦考酚酯1.0g、1次/12h,甲泼尼龙8mg、1次/12h,环孢素血药浓度维持在177～283ng/L。2个月后因肺部真菌感染加用伏立康唑200mg,1次/12h口服。用药第8天,患者出现头痛、头晕、视物模糊等症状,急诊入院。对症治疗无效且继续加重,出现牙关紧闭、四肢抽搐等癫痫样发作症状,急查环孢素血药浓度为378ng/L,考虑其癫痫样发作与环孢素血药浓度过高有关。停用环孢素和伏立康唑,对症治疗10d后症状好转,但肺部真菌感染未控制,重新给予伏立康唑200mg,1次/12h,将环孢素减量为75mg,1次/12h,血药浓度维持在250ng/L左右。入院治疗12d患者带药出院。随访1个月,上述症状未再出现。     

伏立康唑血药浓度影响因素分析

伏立康唑的血药浓度易受CYP2C19基因多态性、药物相互作用、病理生理状态等多种因素影响,个体间呈现明显差异。本文结合国内外文献资料对伏立康唑血药浓度的影响因素进行综述,为临床用药提供参考。     

成人患者体内伏立康唑代谢的影响因素分析

目的 分析影响成人患者体内伏立康唑代谢的因素，为伏立康唑的临床合理应用提供参考。方法 回顾性分析2021年4月-2022年3月我院使用伏立康唑并进行治疗药物监测的103例成人患者资料，同时测定血浆伏立康唑谷浓度(c₀)、伏立康唑氮氧化物浓度(c_N)，并计算c₀/c_N值；采用Pearson’s相关性分析影响伏立康唑c₀、c₀/c_N值的因素；采用多元线性回归模型分析伏立康唑c₀、c₀/c_N值的独立影响因素。结果 患者基础疾病以肺炎、肾脏疾病和白血病为主；感染真菌中以曲霉菌、念珠菌和酵母样真菌为主；给药方式主要为静脉滴注，以联用质子泵抑制剂患者最多。C反应蛋白(CRP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)水平与伏立康唑c₀均呈正相关，血小板计数和白蛋白水平与伏立康唑c₀均呈负相关；CRP、TBIL、...     

Role of therapeutic drug monitoring of voriconazole in the treatment of invasive fungal infections

Background:

Voriconazole is a broad-spectrum, second-generation triazole antifungal agent with demonstrated efficacy in the treatment of invasive fungal infections caused by Aspergillus spp. and Candida spp. Given the characteristically poor prognosis of patients with invasive fungal infections and the protracted duration of treatment required, therapeutic monitoring of voriconazole is, in theory, an attractive method to optimize antifungal therapy.

Objective:

To determine the utility of therapeutic drug monitoring for voriconazole.

Methods:

A previously published decision-making algorithm was used to assess the currently available literature on therapeutic drug monitoring of voriconazole.

Results:

Several analytical methods can be used to quantify plasma or serum concentrations of voriconazole. Reasons for therapeutic monitoring of this drug include wide variability both within and between individuals secondary to drug properties, drug–drug interactions, and disease states. Furthermore, voriconazole follows nonlinear pharmacokinetics with saturable hepatic clearance. Another potential factor in favour of therapeutic drug monitoring for voriconazole is genetic polymorphism of CYP2C19, whereby patients who are homozygous for poor metabolism (about 19% of non-Indian Asians) can have 4-fold greater exposure to voriconazole. The concentrations of this drug are also greater in patients with hepatic impairment. Drug–drug interactions with other substrates of CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 can also alter voriconazole concentrations. However, the correlations between plasma concentrations of voriconazole and its efficacy and toxicity are not well defined. Although lower and upper target thresholds of 0.25–2 mg/L and 4–6 mg/L, respectively, have been suggested, studies to date have not been appropriately designed or powered to reveal any definitive association.

Conclusions:

Routine therapeutic drug monitoring of voriconazole is not recommended except in certain circumstances, such as lack of response to therapy or evidence of toxicity, in which case selective monitoring of voriconazole concentrations may be of clinical utility.     

伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染血药浓度与疗效相关性研究

目的 探索伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染的剂量、血药浓度与疗效的相关性。方法 收集2019年1月至2019年12月,使用伏立康唑治疗的68例儿童侵袭性深部真菌感染病例,采用高效液相色谱法检测伏立康唑的血药谷浓度,统计分析伏立康唑的不同剂量与血药浓度和临床疗效的相关性。结果 检测显示不同给药剂量的血药谷浓度分别为：<4.0 mg/kg（6例）,谷浓度在0.4~3.31 μg/ml (r=0.613,P=0.195);4.0~7.0 mg/kg（44例）,谷浓度在0.35~7.02 μg/ml（r=0.325,P=0.018）;>7.0 mg/kg（18例）,谷浓度在1.46~12.45 μg/ml (r=0.584,P＜0.023),3组间差异有统计学意义(F=7.270, P=0.026)。68例患儿中总体有效58例（85.3%）,无效10例（14.7%）。上述不同谷浓度的疗效分别为：<1.0 μg/ml组14例,有效10例（71.4％）,无效4例;1.0~5.5 μg/ml组48例,有效44例（91.7％）,无效4例;>5.5 μg/ml组6例,有效4例（66.7%）,无效2例。3组间差异有统计学意义（χ^２=5.360, P=0.039）。10例出现不良反应（14.7%）,主要为轻度肝功能损伤,不影响治疗,保肝治疗后可恢复。结论 研究显示伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染总体安全有效,且存在明显的剂量-血药浓度与疗效的相关性。因此,进一步开展药动学与疗效相关研究,有利于实现理想的个体化治疗。     

86例口服伏立康唑患者的不良反应观察与分析

目的:重点监测伏立康唑药品不良反应(ADR),进一步评价伏立康唑的安全性,为合理用药提供参考。方法:2012年1月—2013年12月,临床药师在呼吸科病房对86例应用伏立康唑的患者给予药学监护,重点监测ADR。对应用伏立康唑前后进行相关的实验室检查,参考我国药品ADR监测中心指定的药物ADR判断标准,对患者的用药情况,ADR发生时间、临床表现、处理方法及转归情况进行描述性分析。结果:86例患者中27例发生伏立康唑相关ADR,ADR发生率为31.40%,其中男性发生率高于女性;80岁以上老年患者伏立康唑ADR发生率最高;由于相互作用导致严重ADR 2例;ADR可发生在用药后的各个时间段,且累及多个系统-器官。结论:伏立康唑ADR较多,且易发生药物相互作用。通过重点监测,使医务人员对伏立康唑ADR的发生规律、临床特征及危险因素有了更加深入的认识,增加了伏立康唑ADR的暴露率,临床药师以此为切入点提供药学专业知识,促进临床合理用药。     

CYP2C19基因多态性对侵袭性真菌感染患者伏立康唑用药的指导意义探讨

目的：探讨CYP2C19基因多态性检测对侵袭性真菌感染患者伏立康唑用药的指导作用,为临床个体化用药提供参考。方法：通过前瞻性非随机对照方法,依据患者是否进行CYP2C19基因检测进行分组,A组（未进行基因检测）和B组（基因检测组）,B组根据代谢表型分UM组（超快代谢型）,EM组（快代谢型）,IM组（中间代谢型）,PM组（慢代谢型）,均采用标准给药剂量,比较各组血药谷浓度（C_min）、治疗效果和不良反应。采用RT-PCR法检测基因型,RP-HPLC法检测C_min。常规治疗前、治疗后3 d、7 d和治疗结束进行血常规、C-反应蛋白（CRP）、细菌学情况、肝、肾功能检测。结果：A组和B组一般临床资料、治疗效果和不良反应发生率,均无显著差异（P均>0.05）。EM、IM和PM 3组间C_min和不良反应均有显著差异（P均<0.05）,PM组的C_min显著高于EM组（P<0.01）,PM组的不良反应发生率分别显著高于EM和IM组（P均<0.01）。单因素分析表明CRP和基因型对C_min有显著影响（P均<0.05）。结论：基于CYP2C19基因型和炎症严重程度进行伏立康唑起始剂量用药,有助于获得目标谷浓度,提高疗效,避免不良反应发生。     

伏立康唑血药浓度监测及其影响因素分析

目的：讨论伏立康唑体内血药浓度个体差异大的影响机制,为临床合理使用伏立康唑提供依据。方法：回顾性分析109名使用伏立康唑的患者,分析其CYP2C19基因型,测定血中伏立康唑及其主要代谢物浓度,统计分析性别,年龄,溶媒,CYP2C19基因型、C反应蛋白,药物相互作用对伏立康唑血药浓度的影响,并统计分析使用伏立康唑前后肝酶指标的情况。结果：性别、年龄及临床常用溶媒对伏立康唑血药浓度无显著性影响;不同基因型之间,伏立康唑血药浓度及代谢物浓度之间无显著性差异,代谢率（代谢物浓度与原药浓度比值）有显著性差异;随着C反应蛋白增加,伏立康唑浓度升高,并在<40,40~200、>200组间具有显著性差异。质子泵抑制剂能显著性影响伏立康唑浓度,其他利尿剂、激素对伏立康唑血药浓度无显著性差异。结论：伏立康唑血药浓度受影响因素较多,对于临床重症患者更应该加强血药浓度监测。     

儿童伏立康唑治疗药物浓度监测的临床意义

目的：本研究拟评估伏立康唑治疗药物浓度监测在儿童侵袭性真菌感染治疗中的作用。方法：采集76例以常规推荐剂量静脉滴注或口服伏立康唑治疗侵袭性真菌感染患儿的血液标本共99份,应用高效液相色谱-质谱联用技术检测谷浓度。结果：测定伏立康唑谷浓度中位值为0.784 μg·mL^-1（0.025~9.910 μg·mL^-1）,其中44例（44.4%）达到目标浓度范围（1~5.5 μg·mL^-1）,给药剂量与血药浓度之间缺乏相关性（r=0.252,P=0.315）。个体间和个体内血药浓度变异系数分别为97.0%和69.6%。患儿年龄分布2个月~14岁,年龄<6岁的患儿与年龄>6岁的患者相比,谷浓度要达到目标范围需要给予更高剂量的伏立康唑（6.1 mg·kg^-1/次vs. 4.55 mg·kg^-1/次,P<0.05）。谷浓度<1 μg·mL^-1的患儿治疗失败率高于成功率（58.8%vs. 46.5%）,但差异无统计学意义（P=0.390）。5名患儿治疗中监测谷浓度<1 μg·mL^-1且疗效不佳,通过提高给药剂量使谷浓度达1 μg·mL^-1以上,最终治疗有效。2例谷浓度≥ 5.5 μg·mL^-1的患儿均出现肝功能异常。结论：采用常规推荐剂量给药部分儿童难以达到伏立康唑的目标浓度。伏立康唑血药浓度在个体间和个体内均有较大的差异。低龄儿童要达到有效的伏立康唑血药浓度,往往需给予更高的用药剂量。开展伏立康唑药物浓度监测不仅可以保障患儿用药的安全性和有效性,同时可为合理制订我国儿童的伏立康唑初始治疗方案提供研究数据。     

临床药师参与处置伏立康唑致血液系统肿瘤患者视觉障碍的临床实践

目的 通过临床药师参与一例血液系统肿瘤并粒细胞缺乏患者长期服用伏立康唑片剂后出现视觉障碍不良反应的临床实践过程,探讨临床药师的服务模式、药学监护内容及临床药师应具备的基础知识和技能.方法 对病例的病史、用药史、当前用药进行全面系统回顾,利用药品不良反应因果关系判别方法分析患者反应与用药间相互关系,考察药物浓度影响因素,提出改进用药的建议.结果 医师接受药学建议,减少合并用药奥美拉唑的剂量以减轻肝药酶抑制,降低对伏立康唑浓度干扰.10 d后患者视觉障碍症状缓解.结论 临床药师应具备灵活运用所学药学知识的能力,能通过独立思考判断与评估用药后可能产生的效益及风险,制定药学监护计划,减少或避免药源性损伤.     

儿童患者伏立康唑治疗药物监测研究进展

伏立康唑在成人体内呈现非线性药动学特征,主要在肝脏中代谢,受基因多态性和药物相互作用的影响,个体间及个体内差异较大。因此,治疗药物监测在伏立康唑临床应用中发挥重要作用。相比成人,儿童患者的药动学更加复杂,目前针对儿童群体的研究数据相对较少,对于儿童目标浓度范围及剂量的调整策略尚存在争议,故该群体使用伏立康唑存在较大风险。本文分别从治疗药物监测必要性、监测策略、剂量调整策略共3个方面分析了儿童患者中伏立康唑治疗药物监测研究进展,以期为儿童患者临床抗真菌感染治疗提供参考。     

伏立康唑的药动学/药效学及其药物监测

伏立康唑为新一代三唑类抗真菌药,抗菌谱广,抗菌作用强,主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的真菌感染的患者。其药动学呈非线性,个体差异大。本文对伏立康唑药动学影响因素,药动学/药效学特性,血药浓度与治疗效果、不良反应间关系以及不同类患者伏立康唑药物监测作一综述,以指导临床制定个性化给药方案,提高药物治疗效果。