程序性死亡受体1及其配体抑制剂治疗骨肉瘤的研究进展

新辅助化疗结合手术治疗使骨肉瘤患者的5年生存率超过50%,但是,合并复发或转移的骨肉瘤患者其预后仍较差。免疫检查点抑制剂是近年肿瘤领域的研究热点,其中针对程序性死亡受体1及其配体(PD-1/PD-L1)的免疫治疗已在多种人类肿瘤治疗中取得较好疗效。随着肿瘤免疫研究的不断深入,包括PD-1/PD-L1抑制剂在内的免疫治疗在骨肉瘤综合治疗中已发挥越来越重要的作用。该文对PD-1/PD-L1抑制剂治疗骨肉瘤的研究现状进行综述,希望为骨肉瘤的免疫治疗研究提供参考。     

胃癌的免疫治疗

目的了解免疫治疗在胃癌中应用的研究进展。方法复习近年来关于免疫治疗在胃癌中应用的相关文献并加以综述。结果迄今为止,对于肿瘤的免疫疗法主要包括免疫检查点阻断、肿瘤疫苗和过继性免疫治疗。目前针对免疫检查点阻断研究较多的主要是针对程序性死亡受体-1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体。有一系列研究证实pembrolizumab对PD-1配体表达阳性的进展期食管胃癌有效,抗PD-1单抗nivolumab成为了首个在亚洲获得晚期胃癌治疗适应证批准的免疫检查点抑制剂,存在错配修复缺陷的患者更能从抗PD-1治疗中获益;以CTLA-4为治疗靶点的免疫检查点阻断治疗虽然也有报道,但有研究发现中晚期胃癌患者并未从CTLA-4单抗ipilimumab的治疗中获益。针对胃癌的肿瘤疫苗治疗在早期已有报道,由于在胃癌中肿瘤细胞异质性高,而早期的靶向自体抗原的肿瘤疫苗疗效不稳定,基于高通量测序的新生抗原识别和筛选程序复杂,疫苗制备的周期长,如何个体化筛选抗原,选择能有效激活T细胞识别并杀伤肿瘤细胞的抗原等问题仍需要克服。目前有研究报道过继性免疫治疗中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在胃癌中的表达情况可以判断其预后,但目前TIL治疗胃癌报道以个案报道为主,仍处在探索阶段;目前在美国ClinicalTrail网站注册的针对胃癌的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)临床试验有13项,目前多数仍在招募患者阶段,大规模临床应用研究尚未开展,目前也并无相关疗效报道。结论肿瘤的免疫治疗受到了来自全世界的广泛关注,以抗PD-1及其配体为代表的免疫检查点抑制治疗在晚期胃癌的治疗中已经展现了巨大的治疗潜力,但目前仍有许多亟待解决的问题,如免疫治疗应用有效的患者范围较小,免疫检查点抑制剂的疗效筛选指标也尚不明确,肿瘤疫苗和过继性细胞治疗目前的临床研究数据较少且目前并没有证据证明其在胃癌治疗中的有效性,现有的治疗方案与免疫治疗的联合使用疗效仍然需要更多的临床试验去探索。     

PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌免疫治疗中的研究进展

局部进展或转移性尿路上皮癌的患者在铂类化疗失败后的治疗手段十分有限。发展新的治疗方法,尤其是针对一线化疗失败后的病例显得尤为重要。程序性死亡分子1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PDL1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)免疫抑制剂在包括尿路上皮癌在内的多种肿瘤治疗中取得了较为满意的疗效,与常规化疗相比,安全性和耐受性较好,患者总生存获益明显。Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nivolumab和Pembrolizumab为5个获批用于治疗尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂,可能将重新定义尿路上皮癌的治疗标准,然而相当比例的尿路上皮癌患者对PD-1/PD-L1通路抑制剂无应答,蛋白水平表达的PD-L1在预测免疫检查点抑制剂的临床疗效存在一定的局限性。本文将对抗PD-1/PD-L1免疫治疗在尿路上皮癌中的研究进展作一综述。     

免疫检查点抑制剂治疗原发性肝癌的研究进展

原发性肝癌(PLC)主要病理类型为肝细胞性肝癌(HCC)。肝癌的生物免疫治疗因表现出了良好的临床效果和应用前景,随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究,发现免疫检查点在肿瘤免疫逃逸机制中发挥了重要作用。免疫检查点抑制剂能够阻止肿瘤的免疫逃逸,使T细胞能够持续对肿瘤细胞进行免疫监视和杀伤,起到抗肿瘤的作用。目前研究主要集中在程序性细胞死亡蛋白(PD-1)及其配体(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)等。就免疫检查点抑制剂治疗肝癌相关研究进展做一阐述。     

射频消融联合免疫治疗用于恶性肿瘤进展

针对恶性肿瘤的免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法和疫苗治疗,但受益人群有限。射频消融(RFA)现已广泛用于局部治疗恶性肿瘤,且具有远隔效应和增强肿瘤免疫应答作用。RFA联合免疫治疗具有较单纯治疗更好的效果。本文就RFA联合免疫治疗用于恶性肿瘤进展进行综述。     

肝细胞肝癌免疫检查点阻断治疗疗效相关生物标志物的研究进展

目的总结与肝细胞肝癌(HCC)免疫检查点抑制剂治疗疗效相关的生物标志物。方法查阅并总结以靶向程序性死亡受体1及其配体1(PD-1/PD-L1)通路抑制剂为主的免疫检查点抑制剂单药治疗,以及其与靶向药物联合治疗的相关生物标志物的基础和临床应用研究文献,并加以综述。结果免疫治疗与靶向治疗的联合方案为晚期HCC患者的治疗带来了希望,但仍有一部分患者不能临床获益。目前研究表明,肿瘤组织中PD-L1表达、肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞、外周免疫细胞、循环肿瘤DNA、肠道微生物菌群等均对HCC的免疫治疗或靶向联合免疫治疗疗效有一定的预测作用。结论目前尚无明确的生物标志物能预测HCC免疫治疗及其联合方案的疗效,仍需要更多的前瞻性研究来证实这些生物标志物的预测价值,并建立一个多因素预测模型或免疫评分来筛选可能获益的患者,这对HCC的精准免疫治疗具有重要意义。     

免疫检查点抑制剂在乳腺癌免疫治疗中应用进展

乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症，其异质性使得乳腺癌分类治疗进入了精准治疗时代。随着肿瘤免疫治疗的成功，既往被认为“弱免疫原性”的乳腺癌也跨入了免疫治疗阶段。目前，免疫检查点抑制剂在乳腺癌免疫治疗的临床应用中取得了重大进展，但乳腺癌免疫治疗单药的获益人群有限，联合方案成为新的研究热点。随着免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的研究进展，有效联合免疫治疗和化疗可能提高乳腺癌病人的生存率，但用药时机和适用人群仍需合理评估。免疫治疗在乳腺癌中既有应用前景，也存在挑战。     

膀胱癌免疫治疗的进展

近年来肿瘤免疫治疗取得了非常大的进展,多种基于肿瘤免疫学机制与研究进展开发的免疫治疗方式已经在临床上成功应用,其中膀胱癌免疫治疗也取得巨大的进步。本综述对膀胱癌肿瘤免疫治疗的历史与发展进行梳理与介绍。早已成功应用于膀胱癌治疗的卡介苗,是一种免疫治疗方式,其基本原理是激发肿瘤的免疫反应杀死肿瘤细胞。免疫检查点通路的异常是肿瘤逃避免疫监视的重要机制,目前人们已开发多种针对免疫检查点的药物,尤其是针对PD-1、PD-L1及CTLA4的单抗与抑制剂。多项临床试验表明患者接受免疫检查点抑制剂治疗后缓解率较高,有望成为临床治疗晚期膀胱癌的一线药物或与其他化疗药物联用,其他免疫治疗还有CAR-T治疗等也有良好的发展前景。膀胱癌复发率很高,治疗效果不佳,可选择的化疗药物不多,相对应用历史较长;另外,目前尚无靶向分子药物应用于膀胱癌,免疫治疗有望成为膀胱癌治疗的重要方式。     

晚期肉瘤样肾细胞癌治疗进展

肉瘤样肾细胞癌是一种伴有肉瘤样去分化特征的高度恶性肿瘤,其进展快、病死率高,预后较差。研究结果表明,晚期肉瘤样肾细胞癌患者行减瘤手术、单药化疗或靶向治疗效果不佳。随着对肉瘤样肾细胞癌发病机制及分子生物学特征研究的深入,发现其PD-1和PD-L1表达水平高于其他病理亚型,因此免疫检查点抑制剂组合疗法和免疫治疗联合靶向治疗...     

PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌中的研究现状

目的阐述程序性死亡受体蛋白-1(PD-1)及其配体-1(PD-L1)抑制剂在胃癌中的研究现状,了解PD-1/PD-L1抑制剂存在的关键问题,为以后的研究提供理论基础。方法复习经典及最新有关免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的文献并综述之。结果PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗研究中的热点,派姆单抗及纳武单抗在临床免疫抑制剂治疗研究中较常用,继在血液系统恶性肿瘤和恶性黑色素瘤中展示出良好疗效后,二者在胃癌临床研究中也取得了较大成功。在一些临床研究中,PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者相较常规化疗患者总生存期延长,尤其是在PD-1阳性患者中的疗效更为显著,但是其研究仍存在无法精确预测受益人群、肿瘤免疫超进展等亟待解决的问题,可喜的是,目前肿瘤免疫基础研究成果日益增多,为解决这些问题在理论方面提供了有力支撑。结论PD-1/PD-L1抑制剂等肿瘤免疫抑制剂疗法为胃癌患者的治疗提供了新思路,尽管其在临床研究中仍存在较多问题,但随着研究的进一步深入,PD-1/PD-L1抑制剂必将成为晚期胃癌患者治疗的利器之一。     

免疫检查点抑制剂应用于晚期胃癌治疗的研究进展

我国属胃癌高发国家,且以进展期胃癌为主。以手术和化疗为主的多学科治疗无法有效改善晚期胃癌患者的预后。近年来,免疫检查点抑制剂类药物的疗效在诸多癌症中得到了证实,因此,该类药物在胃癌中的治疗效果也受到了广泛的关注。本文对近年来的相关研究成果进行综述,全面介绍了免疫检查点抑制剂类药物在胃癌治疗中的临床应用情况、联合用药情况以及不良反应。对于其他治疗均失败的晚期胃癌患者,PD-1抑制剂是一个可行的治疗选项,其代表药物派姆单抗是目前唯一被美国食品药品监督管理局批准应用于胃癌治疗的免疫抑制剂类药物,而我国国家食品药品监督管理总局尚未批准任何此类药物应用于胃癌的临床治疗。如何进一步提高治疗的客观缓解率,将会是后续临床和基础研究的一大焦点。     

Renaissance der Immunonkologie bei urologischen Tumoren

With the advent of immune checkpoint inhibitors, immunotherapy has gained new importance in oncology. Current research is focused on the cytotoxic T?lymphocyte antigen 4 (CTLA4), programmed cell death 1 (PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1) immune checkpoints. The CTLA4 antibody ipilimumab (melanoma) as well as the PD-1 antibodies nivolumab (melanoma, non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma) and pembrolizumab (melanoma) are approved for the treatment of metastatic disease in Europe. Immune checkpoint inhibitors (re)activate the immune system against cancer cells and appear to be more effective than current standards for many tumors. The toxicity profile is favorable but involves new so-called immune-related side effects, which need to be recognized and treated in time. Immune checkpoint inhibitors are also currently being tested in uro-oncology in phase 3 trials relevant for approval status. Based on this it is to be expected that immune checkpoint inhibitors will become a new standard (as monotherapy or as part of combination therapy) in the early lines of therapy in the near future and replace the previous standard therapies, particularly for metastasized renal cell carcinoma and urothelial cancer.     

Targeted therapies: Expanding the role of FGFR3 inhibition in urothelial carcinoma

The management of urothelial carcinoma (UC) has rapidly advanced in recent years with new approvals for immune checkpoint inhibitors and antibody-drug conjugates. However, while many UC tumors contain potentially actionable mutations, the role for targeted small molecule inhibitors has been limited. One such target is the fibroblast growth factor receptor (FGFR) family of proteins. Activating mutations and amplifications of FGFR3 are common in UC with higher incidences seen in upper tract as compared to lower tract disease. Consequently, multiple FGFR-directed targeted therapies have been developed and trialed in both UC and other solid tumors harboring FGFR mutations. At current, erdafitinib, an inhibitor of FGFR1-4, is the only approved targeted therapy in metastatic UC following the BLC2001 study, which demonstrated a 49% overall response rate in patients with UC harboring an FGFR3 mutation. Additional FGFR-directed agents also continue to be investigated across multiple disease stages in FGFR-mutated UC including infigratinib, rogaratinib, and AZD4547, among others. Ongoing trials are combining these agents with immune checkpoint inhibitors and chemotherapy regimens. The precision medicine revolution has begun in UC, and FGFR3 inhibitors are leading the charge toward a more personalized, biomarker-driven treatment paradigm.     

Immunotherapy for Urothelial Carcinoma: Current Evidence and Future Directions

Purpose of Review

Until recently, effective treatment options for patients with advanced urothelial carcinoma were limited to platinum-based chemotherapy. In the post-platinum setting and for patients ineligible for cisplatin, minimally effective second-line chemotherapy was used and outcomes were poor. The approval of immune checkpoint inhibitors has significantly changed the treatment landscape of urothelial carcinoma. Here, we review current data demonstrating their efficacy in advanced disease and ongoing trials investigating novel combination strategies.

Recent Findings

Since May 2016, five agents targeting the programmed cell death 1 (PD-1) pathways have been approved for use after progression on platinum-based chemotherapy. Further, atezolizumab and pembrolizumab are approved for use in cisplatin-ineligible patients with high programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression. Preliminary studies have shown their safety and efficacy as neoadjuvant therapy in muscle-invasive bladder cancer. Several ongoing trials are investigating these agents in combination with radiation therapy, platinum-based chemotherapy, other immune checkpoint inhibitors, and targeted agents.

Summary

Immune checkpoint inhibitors have demonstrated durable efficacy in patients with advanced urothelial carcinoma as first- and second-line therapy. Ongoing studies will help define the optimal sequence, combination strategies, and predictive biomarkers of response.

     

免疫联合靶向治疗在晚期肝癌转化治疗中的研究进展

随着肝细胞癌(HCC)发病机制研究的深入,晚期肝癌已经进入到了多种方式、多种药物联合使用的综合治疗时代,尤其是免疫治疗、免疫联合抗血管靶向治疗以及肝动脉灌注化疗等降期转化治疗取得了显著的疗效,给晚期肝癌患者带来了希望。目前免疫联合靶向药物治疗晚期肝癌已经成为了国内外研究的热点之一,阿特利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A)方案更是作为一线治疗方案正式写入了多个指南之中。本文就免疫联合靶向治疗研究进展、适用人群、疗效监测方面进行讨论。     

免疫联合靶向治疗在晚期肝癌转化治疗中的研究进展

随着肝细胞癌(HCC)发病机制研究的深入,晚期肝癌已经进入到了多种方式、多种药物联合使用的综合治疗时代,尤其是免疫治疗、免疫联合抗血管靶向治疗以及肝动脉灌注化疗等降期转化治疗取得了显著的疗效,给晚期肝癌患者带来了希望。目前免疫联合靶向药物治疗晚期肝癌已经成为了国内外研究的热点之一,阿特利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A)方案更是作为一线治疗方案正式写入了多个指南之中。本文就免疫联合靶向治疗研究进展、适用人群、疗效监测方面进行讨论。     

Intratumoral immunotherapy with anti-PD-1 and TLR9 agonist induces systemic antitumor immunity without accelerating rejection of cardiac allografts

Immune checkpoint inhibitors, such as programmed cell death 1 (PD-1) blockades, have revolutionized the field of cancer immunotherapy. However, there is a growing concern whether PD-1 inhibitors can be administered safely to transplant recipients with advanced cancer, as the T cells activated by checkpoint inhibitors may become reactive not only toward tumor antigens but also toward donor alloantigen, thereby resulting in allograft rejection. Here, immunotherapy with anti-PD-1/toll like receptor 9 agonist was administered to C57BL/6 mice bearing a cardiac allograft that were receiving maintenance immunosuppression or a PI4KIIIβ inhibitor-based tolerogenic regimen. Intratumoral (i.t.), but not systemic, immunotherapy promoted potent anti-tumor responses, but did not accelerate allograft rejection. This effect was associated with a pro-immunogenic effect induced by i.t. immunotherapy resulting in systemic cellular and humoral immune anti-tumor responses. Furthermore, when the tumor and cardiac allograft shared major histocompatibility complex (MHC) antigens, i.t. immunotherapy promoted immune responses directed against tumor and the cardiac allograft resulting in allograft rejection. The anti-tumor effect was compromised by maintenance immunosuppression with cyclosporin A, indicating that an optimal balance between enhanced anti-tumor immunity and decreased transplant immunoreactivity is critical. A clinically relevant approach could be to temporarily withdraw maintenance immunosuppression and/or replace it with a PI4KIIIβ inhibitor–based tolerance-inducing regimen to allow for effective immunotherapy to take place.     

血管内皮生长因子及其受体靶向治疗在胆道恶性肿瘤中的研究进展

胆道恶性肿瘤（BTC）根据解剖部位分为胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌,其发病隐匿、早期诊断困难,患者预后差,手术治疗作为唯一可以根治的治疗方式效果却不理想,化疗对于此类患者效果较差且安全性难以保证。靶向治疗是近年来新兴的治疗手段,可以靶向针对患者肿瘤细胞中的特定位点,在疗效、安全性方面都比传统治疗手段有较大幅度的提升。血管内皮生长因子及其受体是多种实体肿瘤中表达的抗肿瘤靶点之一,在BTC中也有较高水平的表达。二者相互结合后,通过多条信号传导通路将生物学信号传入细胞内进而调控肿瘤的血管生成、血管转移。针对血管内皮生长因子及其受体的靶向治疗在BTC中已有一定成效。贝伐珠单抗是第一种应用于临床的血管内皮生长因子抑制剂,其联合以吉西他滨为基础的系统化疗方案、免疫检查点抑制剂（ICI）或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）都在BTC中收获了较好的效果,但部分仍未达预期,需更多临床试验进一步探索。雷莫卢单抗是一种血管内皮生长因子受体抑制剂,在BTC中研究较少,目前只在联合系统化疗、ICI方面有一定应用。而针对血管内皮生长因子及其受体的TKI目前种类繁多,如仑伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼。仑伐替尼无疑是当前肝胆系统恶性肿瘤中研究的重点,作为一种多靶点TKI,仑伐替尼联合ICI和系统化疗在BTC患者中取得了令人鼓舞的疗效,在大幅度改善患者预后的同时安全性也得到了保障。这为未来的综合治疗手段指明了方向。其他TKI如安罗替尼、阿帕替尼在BTC中也有较为广泛的应用。多种靶向药物在BTC中已开展了广泛的临床研究,其中不乏某些药物为单一靶点抑制剂,这便提示临床工作者,在给予患者靶向药物前,应充分考虑到患者体内目标靶点的表达情况,这样才能做到精准治疗、精确治疗,最大程度提升治疗效果。未来的研究应以精准治疗和系统治疗并重,以改善患者生存、提高其生活质量为唯一目的。