群体药动学应用于个体化给药的研究进展

群体药动学运用经典的药动学原理结合统计学方法,以稀疏数据预测患者血药浓度,可达到监测药物体内过程和指导临床个性化给药的目的。查阅近年来的相关文献,结合实例综述群体药动学应用于治疗窗窄的药物、个体差异大的药物、联合用药、特殊人群用药等方面的最新进展,为其深入研究和指导临床用药提供参考。     

盐酸伊伐布雷定对单硝酸异山梨酯在比格犬体内的药动学影响

目的 研究盐酸伊伐布雷定对单硝酸异山梨酯在比格犬体内的药动学影响.方法 采用HPLC法测定单硝酸异山梨酯单独给药或联合盐酸伊伐布雷定给药后不同时间比格犬体内的血药浓度,采用非房室模型计算单硝酸异山梨酯药动学参数.结果 单硝酸异山梨酯单独给药及与盐酸伊伐布雷定联合使用后,在比格犬体内单硝酸异山梨酯的主要药动学参数差异无统计学意义(P<0.05).单硝酸异山梨酯联合盐酸伊伐布雷定给药相对单硝酸异山梨酯单独给药的生物利用度为100%.结论 盐酸伊伐布雷定与单硝酸异山梨酯联合用药后对单硝酸异山梨酯在比格犬体内的药动学过程无影响.     

布洛芬与拉呋替丁在大鼠体内药动学相互作用

目的:本文研究了布洛芬和拉呋替丁联合用药前后在大鼠体内的药动学变化规律。方法:用LC-MS/MS测定两者的血药浓度,用DAS 2.0统计软件计算药动学参数。结果:联合用药前后两者的药动学参数无显著性差异。结论:两者不存在药动学相互作用,合用时不需要调整给药剂量和给药间隔。     

小柴胡汤与化学药联合应用及两者相互作用的研究概况

目的:了解小柴胡汤与化学药联合应用及两者相互作用的研究现况,为其临床用药及深入研究提供参考。方法:以"小柴胡汤""化学药""药-药相互作用""药物代谢酶""细胞色素""药动学""药效学""Xiaochaihu decoction""Xiaochaihu Tang""Sho-saiko-to""Chemical drugs""Herb-drug interactions""Drug-metabolizing enzymes""Cytochrome""Pharmacokinetics""Pharmacodynamics"等为关键词,在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询1998年1月-2018年7月发表的相关文献,对小柴胡汤联合化学药治疗消化系统疾病、心脑血管系统疾病、免疫相关疾病以及其他疾病的用药情况及其对联用化学药吸收及代谢的影响进行论述。结果:共检索到相关文献7 337篇,其中有效文献49篇。其中,关于小柴胡汤与化学药联合用药的临床疗效观察较多,且小柴胡汤分别与雷贝拉唑、单硝酸异山梨酯、恩替卡韦等化学药联用在消化、心脑血管、免疫等系统疾病中均可取得较好的临床效果。而有关两者相互作用机制的研究则较为有限,只有少量文献报道小柴胡汤可通过影响联用化学药的吸收与代谢等体内过程而发生药物相互作用。结论:临床上小柴胡汤与化学药联用广泛,大多联用的治疗效果优于化学药的单用,两药联用存在潜在的药物相互作用而影响药效,今后可以从小柴胡汤对肝药酶的影响等方面入手加强相互作用机制研究。     

肿瘤多药耐药逆转剂HZ08对阿霉素在大鼠体内药动学影响

 目的：考察肿瘤多药耐药逆转剂HZ08与阿霉素联用对阿霉素在大鼠体内药动学的影响。方法：采用LC-MS/MS法测定HZ08和阿霉素的血药浓度,以DAS 2.0软件计算药动学参数,大鼠尾静脉注射HZ08和阿霉素,与对照组分别单独注射阿霉素和HZ08以及阳性药组注射维拉帕米相比较,考察HZ08与阿霉素联用对阿霉素药动学影响。结果：HZ08未显著改变阿霉素的主要药动学参数,与阿霉素联合用药对HZ08自身在大鼠体内的药动学也无显著影响,阳性药维拉帕米则显著增加阿霉素药时曲线下面积（AUC）和血药峰浓度（Cmax）。结论：HZ08与阿霉素联用对阿霉素大鼠体内药动学无显著影响。     

注射用双参粉针体内药代动力学研究

目的：建立丹参酚酸体内样品的测定方法,并比较其在单方和复方制剂中的药动学差异。方法：采用高效液相法,分别测定大鼠给予单方和复方制剂后的血浆样品。结果：采用DAS软件计算得到了药代动力学参数。结论：复方制剂中各丹参酚酸的半衰期明显延长,血药浓度的持续时间较单独使用延长,推测复方制剂中西洋参二醇组皂苷的存在可以使丹参酚酸更好地发挥治疗作用。     

单硝酸异山梨酯与阿魏酸在大鼠体内的药动学及相互作用

目的:建立用于同时测定大鼠血浆中单硝酸异山梨酯、阿魏酸的HPLC-UV分析方法,并用于研究单硝酸异山梨酯与阿魏酸在大鼠体内药动学的相互作用。方法:将18只雄性SD大鼠随机分成单硝酸异山梨酯组、阿魏酸钠组以及硝酸异山梨酯和阿魏酸钠联合给药组,于给药后规定时间点采集血样,HPLC-UV法测定二者的血药浓度,采用DAS 2.0药动学软件处理血药浓度数据,用SPSS 19.0统计学软件对所得药动学数据进行统计学差异分析。结果:大鼠静脉注射单硝酸异山梨酯和阿魏酸钠后,两药单用以及联用的药动学过程均为三室模型。联合用药后,单硝酸异山梨酯的Vd和CL与单独用药时相比显著性降低,而阿魏酸的Vd、CL和t1/2与单独用药时相比显著性增加,两药的其他药动学参数MRT,AUC0-t则无显著性变化。结论:本方法可用于大鼠体内单硝酸异山梨酯和阿魏酸的药动学研究。单硝酸异山梨酯和阿魏酸钠联合用药后各自的药动学参数均发生明显变化,两药有药动学的相互作用。     

多西他赛自微乳注射液在大鼠体内药动学及组织分布

目的测定大鼠单剂量（12．55mg／kg）尾静脉注射多西他赛自微乳溶液和市售注射剂的血药浓度,比较2组的药动学行为;研究多西他赛自微乳溶液和市售注射剂在正常大鼠心,肝,脾,肺,肾中的分布情况。方法采用高效液相法测定sD大鼠给药后不同时问点的血药浓度以及组织分布情况。结果多西他赛自微乳溶液组和市售制剂组的主要药动学参数除表观分布容积VI／F外,t1/2β,CL、AUC0→∞、MRT0→∞均无显著性差异（P〉0．05）。结论自制微乳与市售制剂在大鼠体内具有相似的动力学特征,没有显著改善药物在大鼠体内的组织分布。     

阿托伐他汀在健康受试者中的群体药动学研究

目的建立阿托伐他汀在健康受试者中的群体药动学模型,预测其在健康人群中群体药动学特征,为临床合理用药提供依据。方法计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库维普(VIP)和万方数字化期刊全文库、Pub Med电子检索系统和美国医学文摘数据库(Medline),提取阿托伐他汀的血药浓度数据,运用非线性混合效应模型(NONMEM)法构建阿托伐他汀的群体药动学模型,考察其在健康受试者体内的群体典型值特征,并以Bootstrap法进行模型验证。结果筛选出11篇文献,共纳入394例受试群体。最终得到的群体药动学参数中表观清除率(Cl/F)和表观分布容积(V/F)的群体典型值分别为255 L/h、3 180 L。结论经Bootstrap验证,阿托伐他汀在健康受试者中的群体药动学模型稳定、可靠,所得参数稳定、可信度较好。     

丹参注射液对大鼠体内稳态华法林药动学和药效学参数的影响

目的 探讨丹参注射液对大鼠体内稳态华法林药动学和药效学参数的影响. 方法 采用平行、随机的实验设计. 丹参注射液 5 g.kg^-1腹腔注射给药,bid,连续9 d ; 华法林0.2 mg.kg^-1.d^-1灌胃给药,每天1次连续9 d. 分别在给药的第1,6和10天从尾动脉抽取血样测定血药浓度和凝血酶原时间（PT）. 结果 丹参对PT值没有影响（P>0.05）,当丹参和华法林合用时,丹参增加华法林的血药浓度（P<0.05）,改变华法林的药动学参数（P<0.05）和药效学主要参数INR（P<0.05）. 结论 丹参和华法林联合用药时发生相互作用,可能导致出血,应注意监测.     

舒眠胶囊联合化学药治疗失眠症的系统评价

目的 系统评价舒眠胶囊联合化学药治疗失眠症的临床疗效与安全性。方法 计算机检索PubMed、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）和万方数据库,收集舒眠胶囊联合化学药（试验组）对比单用化学药（对照组）治疗失眠症的随机对照试验（RCT）,并追溯纳入研究的参考文献。检索时限为2000年1月-2017年7月。严格按照纳入与排除标准筛选文献、提取有效数据并对纳入文献进行方法学质量评价,采用RevMan 5.0软件对各效应指标进行Meta-分析。结果 共纳入10个RCT,共计1 051例失眠症患者。Meta-分析结果显示：试验组临床总有效率高于对照组[OR=2.23,95% CI（2.18,4.77）,P<0.001],两组比较差异有统计学意义;试验组治疗周期末匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分低于对照组[MD=-1.88,95% CI（-2.58,-1.17）,P<0.001],差异有统计学意义;试验组与对照组不良反应发生率相当[OR=0.68,95% CI（0.33,1.40）,P=0.29],差异无统计学意义。结论 舒眠胶囊联合化学药治疗失眠症的临床疗效优于单用化学药治疗。由于本系统评价纳入的文献质量较低、且样本量小,尚需更多高质量RCT予以进一步的证实。     

化学药品注册批准前检查常见问题及思考

目的：对化学药品批准前检查过程中发现的问题进行汇总,为药品审评审批制度改革新形势下生产企业提供参考。方法：结合当前法律法规以及药品注册检查要求,对药品注册生产现场检查过程中发现的问题进行归类分析,从人员、厂房与设施、设备、物料、文件、生产和质量管理七部分进行阐述。结果与结论：通过认证的药品生产企业在现场检查过程中出现各类问题,应在检查前做好充分工作,同时严格按照GMP要求进行管理,以期生产出高质量的药品。     

国内期刊药源性肺疾病文献的回顾性分析

目的:分析国内文献产生药源性肺疾病的药物种类及其因素。方法:通过CNKI查询2000-2009年国内期刊文献,对35篇文献中的72例产生药源性肺疾病的病例进行分析。结果:发生药源性肺疾病的病例的临床表现复杂多样,主要有肺结核、哮喘、肺动脉高压等,其中发生肺结核的例数最多为23例。共涉及19类药品,包括皮质激素、抗感染药物、心脑血管系统用药、解热镇痛药、生物制剂、中药制剂等。结论:警惕药物的肺损害,减少不良反应的发生,促进临床合理用药。     

Guidelines for the practical stability studies of anticancer drugs: a European consensus conference

Stability studies performed by the pharmaceutical industry are only designed to fulfill licensing requirements. Thus, post-dilution or -reconstitution stability data are frequently limited to 24 h only for bacteriological reasons regardless of the true chemical stability which could, in many cases, be longer. In practice, the pharmacy-based centralized preparation may require infusions to be made several days in advance to provide, for example, the filling of ambulatory devices for continuous infusions or batch preparations for dose banding. Furthermore, a non-justified limited stability for expensive products is obviously very costly. Thus, there is a compelling need for additional stability data covering practical uses of anticancer drugs. A European conference consensus was held in France, May 2010, under the auspices of the French Society of Oncology Pharmacy (SFPO) to propose adapted rules on stability in practical situations and guidelines to perform corresponding stability studies. For each anticancer drug, considering their therapeutic index, the pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) variability, specific clinical use and risks related to degradation products, the classical limit of 10% of degradation can be inappropriate. Therefore, acceptance limits must be clinically relevant and should be defined for each drug individually. Design of stability studies has to reflect the different needs of the clinical practice (preparation for the week-ends, outpatient transportations, implantable devices, dose banding…). It is essential to use validated stability-indicating methods, separating degradation products being formed in the practical use of the drug. Sequential temperature designs should be encouraged to replicate problems seen in daily practice such as rupture of the cold-chain or temperature-cycling between refrigerated storage and ambient in-use conditions. Stressed conditions are recommended to evaluate not only the role of classical variables (pH, temperature, light) but also the mechanical stress. Physical stability such as particles’ formation should be systematically evaluated. The consensus conference focused on the need to perform more studies on the stability of biotherapies, including a minimum of three complementary separating methods and a careful evaluation of submicron aggregates. The determination of the biological activity of proteins could be also useful. A guideline on the practical stability of anticancer drugs is proposed to cover current clinical and pharmaceutical practice. It should contribute to improved security of use, optimization of centralized handling and reduced costs. Finally, we have attempted to establish a new drug stability paradigm based on practical clinical needs, to complement regulatory guidelines which are essentially orientated to the stability of manufactured drugs.     

高效液相色谱法检测中药制剂中非法添加的抗真菌药物

目的建立检测中药制剂中可能非法添加的8种化学抗真菌药物的高效液相色谱法。方法色谱柱为Luna ODS C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-0.2%磷酸二氢钾水溶液梯度洗脱,流速为1 mL/min,检测波长为200～400 nm;柱温为35℃。结果在该色谱条件下,氟康唑、灰黄霉素、酮康唑、克霉唑、伊曲康唑、硝酸益康唑、硝酸咪康唑、盐酸特比萘芬8种抗真菌化学药物可得到有效分离、检测,平均回收率分别为93.92%,90.63%,95.88%,99.34%,97.82%,97.16%,97.91%,85.12%,RSD分别为0.30%,0.21%,0.41%,0.36%,1.39%,0.39%,0.52%,0.19%。结论该方法简便、准确,重现性好,可用于中药制剂及中成药中抗真菌化学药物的筛查。     

基于临床统计丹红注射液常见联合用药的药物相互作用文献研究

目的:基于临床数据统计丹红注射液常见临床联用药物,并针对联用组合进行药物相互作用文献研究,为进一步开展药物相互作用实验评价,完善联合用药方案奠定基础。方法:采用回顾性研究方法,基于南京中医药大学附属医院信息系统(HIS)选取2014年1月-12月使用丹红注射液的2673例患者医嘱信息,运用基本统计和关联分析方法整理联合用药信息,并针对联用频率排序前5位的药物组合,通过CNKI、Pubmed、Web of Science与Cochrane Library检索2000年1月-2016年1月的药物相互作用文献进行研究。结果:丹红注射液临床常与抗血小板药、调血脂药和脑血管病药物联用,单项合并用药联用频次排序前5为阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和美托洛尔。多项关联分析置信度最高为丹红注射液+氯吡格雷+阿托伐他汀,其次为丹红注射液+阿司匹林+阿托伐他汀。文献检索发现丹红注射液与这些药物联用的临床效益较好,但仍潜在风险。结论:丹红注射液联合用药复杂,常与功效相近的西药联用,且文献研究表明联合用药研究以协同增效为主,为保证临床用药安全和效益,需进行系统的药物相互作用实验研究,完善联合用药方案,为中药注射剂联合用药提供示范性研究。     

丹参活性成分及制剂改善脑侧支循环及促进血管生成的药理作用研究进展

丹参Salvia miltiorrhiza作为临床上常用的活血化瘀药,其药理作用广泛,尤其在治疗脑血管病上方面效果良好,其主要活性成分和制剂均具有良好的改善脑侧支循环及促进血管生成的药理作用。通过对改善脑侧支循环和血管生成的丹参活性成分（丹参素类和丹参酮类）和丹参类制剂（丹参注射剂如注射用丹参多酚酸、注射用丹参多酚酸盐、丹红注射液及口服制剂如复方丹参滴丸、复方丹参片、复方丹参颗粒等）的药理作用进行综述,为临床合理用药以及与侧支循环和血管生成相关的脑血管病治疗提供依据。     

某军队疗养院2007～2009年心脑血管类药物应用情况分析

目的:分析某军队疗养院康复中心2007～2009年心脑血管类药物的使用情况和趋势,为合理使用心脑血管类药物及其基本药物提供参考。方法:对2007～2009年该院康复中心心脑血管类药物的种类、销售金额、用药频度进行统计、分析。结果:2007～2009年该院心脑血管类药物销售金额和用药频度总体呈增长趋势,最常用的是脑血管、脑代谢、促智药及抗高血压药。其中心脑血管类基本药物占心脑血管类药物的94.8%。脑血管、脑代谢及促智药以奥拉西坦、血栓通临床应用较广,抗高血压药以氨氯地平应用较广。结论:心脑血管类基本药物分类复杂、种类多、临床应用广泛、市场需求潜力大,仍需加强合理用药。     

口服降糖药对2型糖尿病患者心血管安全性的应用评价

目的: 探讨目前临床常用口服降糖药对2型糖尿病患者心血管安全性的影响。方法: 以"口服降糖药"2型糖尿病"心血管安全性"等为关键词,组合检索2000-2015年PubMed、中国知网、万方等数据库中口服降糖药的心血管安全性的相关研究文献,对其中涉及的心血管安全性方面的评价进行综述。结果: 共检索到相关文献68篇,其中有效文献41篇。通过总结发现心血管事件是导致糖尿病患者死亡的主要原因,大量的研究表明不同口服降糖药物对心血管安全性的影响存在明显差异,而且相关的循证医学的研究还在进行。结论: 为了不断提高糖尿病患者用药的安全性,我们有必要密切关注口服降糖药对心血管事件的影响。     

丹参注射液对家兔体内CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4活性的影响

目的：用Cocktail探针药物法研究丹参注射液对家兔细胞色素P450亚型酶活性的影响。方法：将家兔随机分成四组,耳缘静脉注射给予丹参注射液,分低、中、高剂量三个实验组,空白对照组给予生理盐水。用HPLC法测定各组Cock-tail探针药物（咖啡因、美托洛尔和氨苯砜）的血药浓度,比较药时曲线及药代动力学参数的变化,评价各组细胞色素P450亚型酶的活性。结果：丹参注射液低、中、高剂量组CYP2D6的活性与对照组相比降低,具有统计学意义（P〈0.05或P〈0.01）;CYP1A2和CYP3A4的活性与对照组相比差异均无统计学意义。结论：丹参注射液对家兔CYP2D6有抑制作用,对CYP1A2和CYP3A4的影响不显著。提示临床应用丹参注射液时,应关注其对CYP2D6的抑制作用,避免联合用药引发CYP2D6介导的药物相互作用,促进临床安全合理用药。