THR β基因c.728G>A突变致甲状腺激素抵抗综合征家系6年随访

目的：探索一个甲状腺激素抵抗综合征（RTH）家系致病基因突变及临床表型,并进行6年随访。方法：先证者及其5名家系成员纳入本研究。采集受试者外周静脉血,提取基因组DNA。PCR扩增THR β基因,纯化PCR产物直接送至测序。定期随访RTH患者。结果：5名家系成员中,先证者父亲甲状腺功能符合RTH临床诊断。先证者及其父亲无甲亢甲减、甲状腺肿等临床表现。先证者父亲甲状腺彩超显示甲状腺左叶低回声结节。先证者及其父亲均携带THR β基因第7外显子c.728G＞A（p.Arg243Gln,p.R243Q）杂合突变。6年随访期间,先证者及其父亲无甲亢或甲减相关表现,未予药物治疗。先证者父亲甲状腺结节无明显增大,无其他恶性征象。结论：THR β基因c.728G＞A杂合突变是先证者及其父亲发病的遗传学病因,RTH需长期随访。     

甲状腺激素抵抗综合征家系基因突变情况分析

目的观察一例甲状腺激素抵抗综合征(RTH)家系甲状腺激素β受体(TRβ)基因突变情况。方法收集该家系4名家庭成员及10名健康对照者外周血,提取基因组DNA,聚合酶链反应(PCR)扩增纯化后直接测序。结果未发现该家系TRβ基因突变。结论 TRβ基因突变并非导致RTH的惟一因素。     

甲状腺激素抵抗综合征相关基因突变的研究进展

甲状腺激素抵抗综合征是机体组织器官对甲状腺激素反应性降低的一类综合征,以血清游离甲状腺素、三碘甲腺原氨酸升高和促甲状腺素升高或正常为基本特征,常表现为常染色体显性或隐形遗传,绝大多数是由甲状腺激素β受体基因突变所造成的。突变发生在甲状腺激素β受体基因的60多个密码子上,目前已发现突变位点将近130个,涉及340多个家系。现对其病因、发病机制、临床表现、诊断与治疗,尤其是相关基因突变的研究进展予以综述。     

一甲状腺激素抵抗综合征伴桥本甲状腺炎家系TRβ基因突变分析

目的:分析1例甲状腺激素抵抗综合征伴桥本甲状腺炎患者及家系的甲状腺激素β受体(thyroid hormone receptor-β,TRβ)基因的突变情况。方法:收集患者、9例家系成员及随机抽取的9名健康对照者的外周血标本,检测甲状腺功能并提取基因组DNA,PCR扩增TRβ基因的第1～10个外显子,PCR产物纯化后直接测序检测TRβ基因是否发生突变。结果:TRβ基因的10个外显子未发现碱基替换、插入、缺失等突变情况。结论:TRβ基因突变不是RTH致病的唯一原因。     

伴TSHR基因突变促甲状腺激素抵抗综合征1例

<正>促甲状腺激素抵抗综合征(resistance to thyroid-stimulating hormone, RTSH)是一种罕见的激素不敏感综合征,截至目前其确切患病率尚不清楚,呈常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传,具有遗传异质性。通常表现为血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平升高,且TSH的生物活性正常,无甲状腺肿大^[1];临床表现严重程度不一,重者新生儿期即发病,轻者发病年龄晚,中老年才出现^[2]。     

β型甲状腺激素抵抗综合征患者临床特点分析

背景　β型甲状腺激素抵抗综合征（RTHβ）属于罕见内分泌疾病,临床极易误诊、误治。目的　总结RTHβ患者的临床特点,为临床医师了解本病提供帮助。方法　选取2013-2016年于中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科诊断为RTHβ的患者6例。回顾性分析6例RTHβ患者的临床资料,包括性别、诊断年龄、发病年龄、家族史、主诉、心电图检查结果、甲状腺触诊结果、甲状腺超声检查结果、甲状腺核素静态显像结果、甲状腺功能指标〔游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）〕、促甲状腺素受体抗体（TRAb）、性激素结合蛋白（SHBG）、血清铁蛋白、脂代谢指标、骨代谢指标、骨密度、基因测序情况等。结果　6例RTHβ患者的诊断年龄均高于发病年龄,患者在确诊RTHβ之前均被误诊为甲状腺功能亢进症,长期服用抗甲状腺药物治疗。患者主诉均存在心悸、多汗,3例伴心房颤动。6例患者甲状腺核素静态显像均显示甲状腺双叶摄取率增高。5例RTHβ患者甲状腺超声显示有甲状腺肿大,4例显示多发结节。6例RTHβ患者血清FT3、FT4水平升高,TSH水平在参考范围,且TRAb均为阴性;血清SHBG和血清铁蛋白均在参考范围;甲状腺激素受体（TR）β基因测序均存在点突变。结论　RTHβ的临床表现存在高度异质性,临床诊断时需注意与甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症区分,同时注意并非所有的RTHβ患者能检测出TRβ基因突变。对于高度怀疑为RTHβ的患者,可以采用促甲状腺素释放激素（TRH）兴奋试验、左旋-三碘甲腺原氨酸（L-T3）抑制试验或TRH兴奋试验联合L-T3抑制试验进行临床诊断。     

甲状腺激素抵抗综合征伴高泌乳素血症1例

<正>甲状腺激素抵抗综合征(resistance to thyroid horm one,RT H)是一种罕见的内分泌系统疾病,由Refetoff等^[1]于1967年首次报道,主要特点是血清游离甲状腺素(free thyroxin,FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平升高伴促甲状腺激素(thyroid stimulating horm one,T SH)正常或略有升高^[2]。本文报道1例T HRβ基因(A317T)突变致垂体型甲状腺激素抵抗综合征伴高泌乳素血症,旨在为其诊断治疗提供思路。     

甲状腺激素抵抗综合征患儿及其家庭的基因研究并文献回顾

目的研究甲状腺激素抵抗综合征（THRS）患儿的临床表现及其家庭甲状腺激素受体β（TRβ）的基因型。方法采集THRS患儿及其父母外周血标本,用PCR技术和直接测序法测定TRβ基因。结果患儿和其父亲检测到TRβ基因有突变,在第3号染色体第3外显子剪切点有一碱基插入,其母亲TRβ基因正常。结论 THRS是甲状腺受体基因突变相关性疾病,基因检测是诊断该病的根本手段。     

对甲状腺激素抵抗综合征的认识

甲状腺激素抵抗综合征(RTH)是由于靶器官对甲状腺激素的反应性降低而产生的，以血清游离T3(FT3)和(或)游离T4(FT4)升高伴不适当(升高或正常)的促甲状腺素(TSH)水平为基本生化特征的一组疾病^[1]。     

甲状腺激素抵抗综合征1例并文献复习

甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone syn-drome,RTHS）,是由于靶器官对甲状腺激素的反应性降低,而产生的以血清游离FT3和（或）游离FT4升高,伴有不适当TSH（升高或正常）为基本特征的一组疾病。因临床少见,临床表现有高度特异性,故易被误诊或漏诊。本文报道了我科收治的1例RTHS患者的诊治经过,希望提高广大医务工作者的重视。     

A new mutation in the thyroid hormone receptor gene of a Chinese family with resistance to thyroid hormone

Background  Resistance to thyroid hormone (RTH) is a dominant inherited syndrome of reduced tissue responsiveness to thyroid hormone. It is usually due to mutations located at the ligand-binding domain and adjacent hinge region of the thyroid hormone receptor β (TRβ). We report the clinical and laboratory characteristics and the genetic analysis of a patient with this rare disorder and his family members.

Methods  The clinical presentations and changes of thyroid function tests (TFTs) including magnetic resonance imaging (MRI) of pituitary and other laboratory tests were analysed. TFTs of his family’s members were detected as well. Direct DNA sequencing of the TRβ gene was done for those with abnormal TFTs.

Results  The RTH child had goiter, irritability, aggressiveness, and sudoresis. His TFTs showed high levels of circulating free thyroid hormones (FT₄ and FT₃) and normal thyroid-stimulating hormone (TSH) concentrations. He felt worse when treated as hyperthyroidism (Grave disease) with thiamazole and his clinical presentations got improved obviously when treated as RTH with bromocriptine without obvious advert effect. We identified a novel missense mutation, A317D, located in exon 9 of the gene of this boy and his mother. His mother had not any clinical presentation, but having abnormal TFTs results.

Conclusions  This patient reported here was concordant with the criteria of RTH. The feature is dysfunction of hypothalamus-pituitary-thyroid axis. A novel mutation was found in the TRβ, A317D, of this family. This research verified the phenomena that there is a clinical heterogeneity within the same mutation of different RTH patients.

     

乳头状甲状腺癌TSHR基因转录表达和启动子区甲基化研究

目的观察抑癌基因促甲状腺激素受体(TSHR)在乳头状甲状腺癌(PTC组)中的表达,分析其启动子甲基化与肿瘤发生的关系。方法选择50例PTC和32例良性甲状腺肿瘤(对照组,包括20例结节性甲状腺肿,12例甲状腺腺瘤)患者,对两组患者手术获取的标本提取RNA后,反转录为cDNA,进行PCR检测TSHR基因的表达情况;运用甲基化特异性PCR(MSP)检测上述组织中TSHR基因启动子区甲基化的情况。结果PTC组患者中有34例(68%)TSHR基因启动子发生甲基化,16例(32%)TSHR基因mRNA表达缺失;对照组患者中有7例(21.9%)TSHR基因启动子发生甲基化,4例(12.5%)TSHR基因mRNA表达缺失。PTC组织TSHR基因启动子甲基化率及TSHR基因mRNA表达缺失率均显著高于对照组(χ2值分别为16.61和4.02,P<0.05)。34例发生了TSHR基因启动子甲基化的PTC患者中,有14例(41.2%)TSHR mRNA表达缺失;16例未发生甲基化的PTC患者中,2例(12.5%)发生了mRNA表达缺失,二者mRNA表达缺失率差异有统计学意义(χ2=4.11,P<0.05)。TSHR基因mRNA在...     

儿童甲状腺激素抵抗综合征临床和遗传特点分析及文献复习

目的 分析儿童甲状腺激素抵抗综合征的临床特点及随访资料,并检测患儿及其父母甲状腺激素受体β(TRβ)基因突变情况,对其遗传特点进行分析.方法 回顾性分析我院2000-2014年确诊为甲状腺激素抵抗综合征患儿的临床资料,并在获得知情同意书的前提下对部分患儿、父母及其部分家系进行外周血DNA的TRβ基因突变位点检测.结果 患儿均于院外诊断为Grave's病或先天性甲状腺功能减退症,存在误诊误治.该病临床症状主要集中在神经系统、心脏症状和听力功能受损.4例患儿学习成绩不良,处于中等以下水平,其中1例患儿智力筛查为中度发育迟滞落后,1例智力发育临界.8例患儿均有心动过速.听力检测提示1例存在听力障碍.6例患儿以发现甲状腺肿大、心率增快就诊.实验室检查以异常的血清游离甲状腺激素升高和不受抑制的促甲状腺激素水平正常或升高为特点.心电图检查3例患儿发现异常,1例表现为加速性房性逸搏心律,2例表现为显著窦性心律不齐,其中1例伴预激综合征.共获得4例患儿及父母TRβ基因检测结果.1例患儿及其母亲TRβ基因第9外显子突变,第1235位碱基由胞嘧啶变为腺嘌呤,导致该位点编码的氨基酸由丙氨酸变为天冬氨酸,但患儿母亲没有相应的临床表现.1例患儿TRβ基因编码区出现第949位点突变,导致第3171位碱基由丙氨酸变为苏氨酸,余2例患儿及父母未发现TRβ基因突变.5例患儿应用溴隐亭治疗,随诊1-5年,5例患儿均心率下降明显,至90-92次/min,甲肿及突眼情况较前好转.结论 甲状腺激素抵抗综合征临床变异较多,临床表现主要为心律失常和智能发育问题,误诊率高.该综合征TRβ基因突变检出率不高,即使基因突变位点相同,表型也不尽相同,是否存在其他基因位点突变尚有待进一步证实.经长期随访观察溴隐亭治疗效果满意,为临床治疗提供可能.     

散发型甲状腺髓样癌RET基因突变的研究

目的:研究散发型甲状腺髓样癌酪氨酸激酶受体基因(RET)的突变情况.方法:提取17例中国人散发型甲状腺髓样癌基因组DNA,PCR扩增该基因第13外显子全部序列,纯化目的基因DNA后直接序列测定.结果:分析测序图发现所有散发型甲状腺髓样癌在该基因的第18973和18974位点之间均有一个鸟嘌呤插入突变,插入突变位于该基因的第13外显子和内含子之间.结论:此位点突变对酪氨酸激酶受体蛋白表达的影响和在散发型甲状腺髓样癌的发生、发展过程中所起的作用有待进一步研究.     

人甲状腺刺激激素受体cDNA的克隆及真核表达载体的构建

目的克隆人甲状腺刺激激素受体(hTSHR)基因cDNA并构建其真核表达载体。方法以人甲状腺组织cDNA为模板,聚合酶链反应(PCR)扩增hTSHR基因编码区的全部序列,克隆入pGEM-T载体中,经限制性内切酶、DNA序列分析鉴定目的基因后,定向亚克隆到真核细胞表达载体pcDNA3.1中,并进行双酶切鉴定。结果PCR扩增的特异性片段长度为2 337 bp,以此构建的pGEM-T-hTSHR克隆载体,经限制性内切酶酶切及DNA序列分析证实载体中带有hTSHR基因编码区的目的片段,重组质粒pcDNA3.1-hTSHR经KpnⅠ和XbaⅠ双酶切后显示5 1000 bp和2 300 bp左右的2个条带,DNA序列分析显示与GenBank中的hTSHR基因cDNA序列一致,证明hTSHR基因已成功克隆入真核细胞表达载体pcDNA3.1中。结论成功构建了野生型pcDNA3.1-hTSHR重组真核表达载体。     

分化型甲状腺癌术后或替代药物撤除后患者血清相关激素水平的变化研究

目的观察和分析分化型甲状腺癌（DTC）患者术后或替代治疗药物（左旋甲状腺素）撤除后相关激素水平的变化。方法 102例DTC患者根据术后131I清甲治疗和替代治疗使用情况分为首次治疗未清甲组（n=33）和多次治疗清甲组（n=69）。两组患者分别于术后或停药后第2、3、4周测定血清促甲状腺素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）水平。比较两组相应时间点的激素水平;以血清TSH〉30 m IU/L为限值,观察两组患者达标率。分析多次治疗清甲组患者血清TSH与FT3、FT4的相关性,比较性别、年龄、肿瘤组织学类型及临床分期不同患者的血清TSH水平及达标率。结果血清TSH水平及达标率比较,首次治疗未清甲组在各相应时间点均低于多次治疗清甲组,其中第3、4周时间点比较差异有统计学意义（P〈0.05）。多次治疗清甲组患者血清FT3、FT4与TSH水平呈显著负相关（r=-0.285,r=-0.345,P〈0.05）。血清TSH水平及达标率,女性患者显著低于男性患者（P〈0.05）,年龄〉45岁者显著低于年龄≤45岁者（P〈0.05）;而不同组织学类型和临床分期DTC患者的血清TSH水平及其达标率比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论 DTC术后患者血清TSH水平及达标率均低于已接受131I清甲治疗的患者。随着停药的延长,已接受131I清甲治疗患者血清TSH水平逐渐上升,而FT3、FT4水平逐渐下降;其血清TSH水平及达标率与患者的年龄和性别有关。     

分化型甲状腺癌术后或替代药物撤除后患者血清相关激素水平的变化研究

目的 观察和分析分化型甲状腺癌(DTC)患者术后或替代治疗药物(左旋甲状腺素)撤除后相关激素水平的变化.方法 102例DTC患者根据术后131I清甲治疗和替代治疗使用情况分为首次治疗未清甲组(n=33)和多次治疗清甲组(n=69).两组患者分别于术后或停药后第2、3、4周测定血清促甲状腺素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平.比较两组相应时间点的激素水平;以血清TSH>30 mIU/L为限值,观察两组患者达标率.分析多次治疗清甲组患者血清TSH与FT3、FT4的相关性,比较性别、年龄、肿瘤组织学类型及临床分期不同患者的血清TSH水平及达标率.结果 血清TSH水平及达标率比较,首次治疗未清甲组在各相应时间点均低于多次治疗清甲组,其中第3、4周时间点比较差异有统计学意义(P<0.05).多次治疗清甲组患者血清FT3、FT4与TSH水平呈显著负相关(r=-0.285, r=-0.345, P<0.05).血清TSH水平及达标率,女性患者显著低于男性患者(P<0.05),年龄>45岁者显著低于年龄≤45岁者(P<0.05);而不同组织学类型和临床分期DTC患者的血清TSH水平及其达标率比较,差异均无统计学意义(P>0.05).结论 DTC术后患者血清TSH水平及达标率均低于已接受131I清甲治疗的患者.随着停药的延长,已接受131I清甲治疗患者血清TSH水平逐渐上升,而FT3、FT4水平逐渐下降;其血清TSH水平及达标率与患者的年龄和性别有关.     

ACTA-I基因复合杂合突变引起β-酮硫解酶缺乏症临床分析

目的：探讨β-酮硫解酶缺乏症（BKTD）的临床特点,以期早期诊断指导临床实践。方法：回顾性分析温州医科大学附属第二医院育英儿童医院收治的1例经基因测序确诊的BKTD病例,收集其临床症状、辅助检查结果和诊治方案。文献复习BKTD的诊治策略。结果：患儿,男,4岁,因酮症酸中毒2次入院。第1次发作年龄为1岁10个月,发作时血气分析均提示重度代谢性酸中毒,血氨、血乳酸、血脂、尿酸均正常。第1次发作时尿酮体++++,尿气相质谱检测显示除酮体升高外,2-甲基-3-羟基异丁酸升高。第2次发作伴低血糖,血糖2.6 mmol/L,血β-羟丁酸明显升高,血游离脂肪酸正常高限,尿酮体++。血串联质谱示3-羟基丁酸肉碱轻度增高,尿气相质谱示3-羟基丁酸增高,基因测序结果示ACTA-I c.370A＞C、c.473A＞G复合杂合突变,确诊BKTD。结论：婴幼儿在禁食或呼吸道感染或胃肠炎后发生无法解释的严重酮症酸中毒时需考虑BKTD的可能,血串联质谱、尿气相质谱分析有时无典型提示,需要ACTA-I基因型的检测做确诊。