基于超高效液相色谱-串联质谱快速检测索非布韦及其代谢物在大鼠体内的生物等效性分析

目的：建立超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）快速并同时测定大鼠血浆中抗丙肝药索非布韦及其代谢物GS-331007的含量,探讨索非布韦代谢产物作为标记物测定药时曲线的可能性,研究不同厂家抗丙肝药索非布韦在大鼠体内的生物等效性。方法：通过液质联用检测原研药A和仿制药B以36 mg·kg^-1灌胃大鼠各时间点索非布韦和GS-331007的血药浓度。用DAS 2.1.1和SPSS 17.0软件计算药动学参数并比较原研药A和仿制药B的一致性。结果：原研药A和仿制药B中索非布韦药动学参数C_max分别为（1 376.08±174.95）ng·mL^-1和（1 297.58±164.93）ng·mL^-1,t_max分别为（0.75±0.08）h和（0.72±0.16）h,t_1/2分别为（1.57±0.20）h和（1.73±0.45）h,AUC_（0→t）分别为（2 691.67±280.85）ng·mL^-1·h和（2 851.20±199.54）ng·mL^-1·h,AUC_{（0→∞）}分别为（2 748.51±258.91）ng·mL^-1·h和（3 007.75±364.02）ng·mL^-1·h,原研药A和仿制药B代谢物GS-331007 C_max分别为（1 302.52±163.73）ng·mL^-1和（1 430.88±107.52）ng·mL^-1,t_max分别为（3.97±0.74）h和（3.95±1.38）h,t_1/2分别为（5.56±2.55）h和（5.44±1.38）h,AUC_（0→t）分别为（9 723.24±1170.38）ng·mL^-1·h和（9 032.31±1 037.76）ng·mL^-1·h,AUC_{（0→∞）}分别为（9 893.26±1 251.89）和（9 316.90±1 293.44）ng·mL^-1·h。结论：本实验建立的UPLC-MS/MS方法可在3.5 min内准确测定大鼠血浆中索非布韦及其代谢物GS-331007含量。根据索非布韦和其代谢物GS-331007药时曲线得出原研药A和仿制药B的药动学参数一致性较好（P>0.05）。本工作发现用代谢物GS-331007作为索非布韦生物等效性研究的可能性。     

二甲双胍肠溶片人体药动学和生物利用度研究

目的：研究二甲双胍肠溶片生物利用度。方法：HPLC法测定血浆中二甲双胍浓度。30名健康受试者随机交叉单剂量口服二甲双胍肠溶片参比药物和试验药物1 000 mg,测定不同时间血浆中二甲双胍浓度,DAS软件处理药时数据。结果：与参比药物相比,试验药物相对生物利用度F₀^t：（97.3±14.9）%,F₀^∞：（94.9±13.9）%;试验药物与参比药物的主要药动学参数t_max分别为：（2.20±0.49）h;（2.42±0.58）h,C_max分别为：（1 733±379）ng·mL^-1;（1 620±396）ng·mL^-1,t_1/2ke分别为：（2.48±0.40）h;（2.50±0.20）h,AUC₀^t分别为：（11 402±2 402）ng·h·mL^-1;（10 701±2 011）ng·h·mL^-1,AUC₀^∞分别为：（12 258±2 401）ng·h·mL^-1;（11 299±2 321）ng·h·mL^-1;对两制剂间AUC₀^t、AUC₀^∞、C_max、t_max药动学参数进行双向单侧t检验,P值分别为：0.050 86、0.059 02、0.063 85、0.058 34,均大于0.05,无统计学意义。结论：二药物生物等效。     

CYP2C9抑制剂对艾瑞昔布大鼠体内药动学的影响

目的：考察CYP2C9抑制剂胺碘酮对艾瑞昔布在大鼠体内药动学的影响。方法： 40只健康雄性SD大鼠随机分为2组（n=20）,实验组连续7 d灌胃胺碘酮灌胃液（40 mg·kg^-1,qd）,对照组灌胃等量空白灌胃液。2组均于第8天单次灌胃艾瑞昔布灌胃液20 mg·kg^-1,按确定时间点取血,LC-MS/MS法测定艾瑞昔布血药浓度,DAS 2.1.1软件拟合药时曲线并计算药动学参数,SPSS 13.0软件进行统计学分析。结果：实验组和对照组的主要药动学参数如下：AUC_{0-24 h}分别为（1 814.8±693.4） ng·h·mL^-1和（1 125.1±457.6） ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为（2 091.6±887.1） ng·h·mL^-1和（1 331.3±592.6） ng·h·mL^-1;t_1/2分别为（7.8±4.5） h和（7.4±3.8） h;t_max分别为（1.7±0.6） h和（1.46±0.60） h;CL分别为（0.01±0.01） L·h^-1·kg^-1和（0.02±0.01） L·h^-1·kg^-1;V分别为（0.11±0.05） L·kg^-1和（0.17±0.07） L·kg^-1;C_max分别为（268.2±115.7） ng·mL^-1和（162.2±53.0） ng·mL^-1。与对照组相比,实验组大鼠的AUC_{0-24 h}、AUC_0-∞、C_max显著增大（P<0.05）,V、CL显著减小（P<0.05）,其他参数差异无统计学意义（P>0.05）。结论： CYP2C9抑制剂（胺碘酮）对艾瑞昔布在大鼠体内的药动学产生影响。     

基于内标微透析技术同步分析尼古丁透皮贴剂在血液与皮肤的药动学

目的：利用内标微透析采样技术,同步研究尼古丁透皮贴剂的血液和皮肤局部药动学特征,获得其较全面的体内药动学规律。方法：以健康SD大鼠为实验动物,将尼古丁透皮贴剂经皮给药,磷酸可待因作为微透析采样的内标物,采集不同时间点血液和皮肤微透析样品,用高效液相色谱法（HPLC）进行测定,利用DAS 2.1药动学软件计算相关药动学参数。结果：尼古丁在血液和皮肤的平均滞留时间（MRT_0-∞）分别为（16 986.00±486.00）min和（1 597.00±851.00）min,药时曲线下面积（AUC_0-∞）分别为（19 235.42±1 801.92）mg·mL^-1·min和（56 328.82±24 900.42）mg·mL^-1·min,达峰浓度（C_max）分别为（2.00±0.50）mg·L^-1和（32.00±5.00）mg·L^-1,达峰时间（t_max）分别为（325±200）min和（570±106）min。尼古丁在血液与皮肤的药动学参数相比,AUC_0-∞、C_max、t_max在皮肤中较大,MRT_0-∞在血液中较大。结论：尼古丁透皮贴剂经皮给药后,在血液与皮肤的药动学规律存在明显的差异与联系,药动学参数证明尼古丁通过透皮渗透在皮肤中以相对较高的浓度蓄积,能达到快速、有效的吸收,进入血液后血药浓度相对较低且维持稳定,发挥显著长效作用。     

液相色谱-质谱/质谱联用法比较苦参碱注射剂腹腔注射大鼠的药动学一致性

目的：建立大鼠血浆中苦参碱浓度的LC-MS/MS测定法,研究苦参碱注射液、注射用苦参碱和苦参碱氯化钠注射液腹腔注射的体内药动学一致性。方法：SD大鼠30只,随机分为3组：苦参碱注射液组、注射用苦参碱组,苦参碱氯化钠注射液组,每组10只,分别单剂量（15 mg·mL^-1）腹腔给药3个厂家苦参碱注射剂后,不同时间点眼内眦取血,LC-MS/MS法测定苦参碱血浆药物浓度,采用DAS 3.0软件计算药动学参数,以药动学参数为评价指标,采用SPSS 17.0软件进行一致性比较分析。结果：腹腔注射15 mg·kg^-1的苦参碱注射液、注射用苦参碱和苦参碱氯化钠注射液后AUC_（0-t）分别为（10 166±2 426）,（12 064±3 854）ng·mL^-1和（9 963±3 159）ng·mL^-1·h;AUC_（0-∞）分别为（10 230±2 432）,（12 158±3 910）ng·mL^-1·h和（10 037±3 631）ng·mL^-1·h;MRT_（0-t）分别为（1.91±0.41）,（2.16±0.56）h和（2.15±0.45）h;MRT_（0-∞）分别为（2.01±0.41）,（2.26±0.5870）h和（2.37±0.68）h;t_1/2分别为（2.26±0.89）,（2.05±0.75）h和（2.63±2.44）h;V_d分别为（4.90±2.10）,（4.82±1.32）L和（6.52±1.10）L;CL分别为（1.53±0.32）,（1.35±0.42）L·h^-1·kg^-1和（1.63±0.41）L·h^-1·kg^-1;C_max分别为（5 246±1 187）,（5 160±1 517）ng·mL^-1和（4 680±1 088）ng·mL^-1。结论：苦参碱注射液、注射用苦参碱和苦参碱氯化钠注射液3个厂家药品腹腔给药后药动学参数AUC、MRT、t_1/2、V_d、CL和C_max均无统计学差异。     

超高效液相色谱串联质谱法测定大鼠血浆中埃索美拉唑质量浓度及药动学研究

目的：建立超高效液相色谱串联质谱（UPLC-ESI-MS/MS）法测定大鼠血浆中埃索美拉唑的含量,并应用于药动学研究。方法：血浆样品经蛋白沉淀法处理后,采用Agilent ZORBAX Eclipse Plus C₁₈色谱柱（50 mm×2.1 mm,1.8 μm）,以A（0.1%甲酸）-B（乙腈）（80：20）为流动相,柱温为35℃,采用电喷雾电离源（ESI）源,以多反应监测（MRM）方式进行正离子检测。通道分别为m/z 346→198（埃索美拉唑）和m/z 254→156（内标,磺胺甲卟唑）,用非室模型计算药动学参数。结果：埃索美拉唑的线性范围为0.2~20 ng·mL^-1（r=0.999 7）,检出限为0.12 ng·mL^-1,日内日间精密度均小于10%。低、中、高3个浓度提取回收率均大于90%,达峰时间（t_max）为（1.5±0.5）h,达峰浓度（C_max）为（620.65±2.89）ng·mL^-1,药物浓度-时间曲线下面积（AUC_0-t）为（2 530.68±60.17）ng·h·mL^-1,半衰期（t_1/2）为（3.87±0.03）h。结论：该方法操作简便、快速、准确度高、重复性好,可用于大鼠血浆中埃索美拉唑的测定和药动学研究。     

右兰索拉唑缓释胶囊在比格犬体内的药动学

目的：研究右兰索拉唑缓释胶囊在比格犬体内的药动学特征。方法：将6只比格犬随机分为2组,采用双周期双交叉给药方法,单次灌胃60 mg右兰索拉唑缓释胶囊受试制剂或参比制剂,LC-MS/MS法测定比格犬体内右兰索拉唑血药浓度,计算药动学参数并进行生物等效性评价。结果：单次灌胃受试制剂和参比制剂后,比格犬血浆中右兰索拉唑的t_1/2分别为（1.34±0.73）和（1.42±0.63） h,T_max分别为（5.7±0.52）和（5.8±1.17） h,C_max分别为（385.5±37.14）和（380.5±53.3） ng·mL^-1,AUC_0-t分别为（1 463.9±213.2）和（1 502.3±147.8） ng·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（1 476.4±215.7）和（1 514.3±149.5） ng·h·mL^-1。结论：右兰索拉唑缓释胶囊受试制剂与参比制剂在比格犬体内生物等效。     

阿莫西林克拉维酸钾的质量分析及人体生物等效性、生物利用度研究

目的：评价阿莫西林克拉维酸钾的质量,并探讨其人体生物等效性、生物利用度。方法：24例健康志愿者随机交叉口服阿莫西林克拉维酸钾片（参比制剂）或阿莫西林克拉维酸钾分散片（受试制剂）625 mg后,采用液质联用仪测定血浆中阿莫西林、克拉维酸钾的血药浓度,并计算药动学参数及评价生物等效性。结果：国产制剂不同批次的样品含量差异较小,生产质量稳定;但单个杂质及总杂质均高于进口制剂。参比制剂中阿莫西林C_max（6.836±2.453）μg·mL^-1、t_max（1.8±0.8） h、t_1/2（1.6±0.2） h、AUC_0-∞（23.2±4.2）μg·h·mL^-1;克拉维酸钾C_max（3.644±0.406）μg·mL^-1、t_max（1.5±0.4） h、t_1/2（1.5±0.3） h、AUC_0-∞（24.1±5.6）μg·h·mL^-1。受试制剂中阿莫西林C_max（6.717±2.463）μg·mL^-1、t_max（1.5±0.5） h、t_1/2（1.4±0.3） h、AUC_0-∞（23.5±5.3）μg·h·mL^-1;克拉维酸钾C_max（3.597±0.399）μg·mL^-1、t_max（1.6±0.3） h、t_1/2（1.5±0.2） h、AUC_0-∞（24.5±4.8）μg·h·mL^-1。经计算可知受试制剂的单次给药后阿莫西林的相对生物利用度为96.6%,克拉维酸钾的相对生物利用度为97.3%,受试制剂与参比制剂生物等效。结论：阿莫西林克拉维酸钾分散片含量及有关物质符合药典标准,且与阿莫西林克拉维酸钾片人体生物等效性。     

替格瑞洛在中国健康男性志愿者中的药动学及药效学研究

目的：研究替格瑞洛在中国健康志愿者中药动学及药效学,为其临床合理使用提供依据。方法：选14名健康男性志愿者,分别单次口服替格瑞洛180 mg,在不同时间点采集血样分别用于药动力学及药效学研究,其中药动学采样时间点为给药前、给药后0.5,1,1.5,2,3,4,5,6,8,12,16,24,36,48 h,药效学采样时间点为给药前他和给药后1,2,4,12,24,48 h,药动学血浆样品采用蛋白沉淀法处理,超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法测定原药、活性代谢产物浓度;药效学采用四通道血小板聚集仪测定ADP诱导的血小板聚集率,以血小板聚集抑制的变化程度作为替格瑞洛的药效学指标。用WinNonlin软件处理所得数据。结果：14例健康受试者口服180 mg替格瑞洛后,替格瑞洛原药、活性代谢产物AR-C124910XX在人体内平均t_max分别为（1.9±0.6）h和（2.1±0.6）h,平均t_1/2分别为（8.3±1.1）h和（9.7±2.5）h,平均C_max分别为（1 447.0±532.2）ng·mL^-1和（384.5±90.2）ng·mL^-1,平均AUC_0-last为（9 023.0±3 285.4）ng·mL^-1·h和（3 445.0±723.2）ng·mL^-1·h,平均AUC_0-∞为（9 208.7±3 437.6）ng·mL^-1·h和（3 594.4±827.0）ng·mL^-1·h。替格瑞洛对血小板抑制的达峰时间为4 h,对血小板抑制的最大效应E_max为（75.9±11.9%）。替格瑞洛的抗血小板效应随替格瑞洛及AR-C124910XX降低而减弱。结论：本研究系统考察了14例健康志愿者服用替格瑞洛后的药动学及药效学,为临床使用替格瑞洛剂量调整、优化治疗方案提供了理论依据。     

青藤碱在兔生理状态下血液及关节液的药动学研究

目的：研究青藤碱口服给药在兔生理状态下血液及关节液的药动学特征。方法：经口灌胃给予新西兰兔青藤碱100 mg·kg^-1,采用微透析技术采集关节腔透析液,并同步耳缘静脉采集血液,采用LC/MS/MS法测定血液及关节液中青藤碱浓度。利用DAS2.1.1软件计算药动学参数。结果：青藤碱口服给药后在新西兰兔血液中主要药动学参数C_max为2 867.5±246.76 ng·mL^-1,T_1/2 K_a为0.31±0.10 h,K_a为3.72±2.4 h^-1,T_1/2为3.27±0.50 h,符合一室模型;关节腔中主要药动学参数C_max为1 874.688±477.19 ng·mL^-1,K_a为3.6±0.75 h^-1,T_1/2为3.91±1.48 h,符合一室模型;血浆中C_max是关节液C_max的1.53倍。结论：血液及关节液中均存在青藤碱,但在血液中的C_max高于关节液。     

陈皮汤中橙皮苷大鼠体内药动学分析方法的研究

目的：建立大鼠血浆中橙皮苷的UHPLC-MS/MS分析测定方法,用于研究陈皮汤中橙皮苷大鼠体内的药动学。方法：采用健康大鼠灌胃给予陈皮汤,收集不同时间的含药血浆。色谱柱：BEH-C₁₈（100 mm×2.1 mm,1.7 μm）;流动相为0.05%甲酸水-乙腈梯度洗脱;流速为0.3 mL·min^-1;柱温 35℃;进样量为5 μL。结果：采用DAS 2.0软件对数据进行处理,得到大鼠血浆中橙皮苷高、中、低3个剂量组的主要药动学参数分别如下：AUC_（0-t）（2 672.13±464.35）、（2 002.24±342.64）、（1 498.35±250.63）ng·h·mL^-1;AUC_（0-∞）（2 765.52±525.14）、（1 962.52±452.72）、（1 502.42±257.63）ng·h·mL^-1;MRT（2.69±0.72）、（2.71±0.57）、（2.65±0.21）h;T_1/2（1.39±0.15）、（1.42±0.08）、（1.51±0.14）h;C_max（1 124.63±356.62）、（914.35±244.52）、（742.24±51.25）ng·mL^-1;T_max（1.45±0.03）、（1.46±0.02）、（1.51±0.01）h。结论：实验结果表明该方法特异性好、速度快。灵敏度高等优点,可用以橙皮苷大鼠体内药动学研究。     

双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的人体生物等效性

目的:研究双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊在健康人体的药动学参数,评价其生物等效性。方法:采用随机交叉试验设计,40名健康男性受试者单剂量和多剂量口服双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊受试与参比制剂,用高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中双氯芬酸的血药浓度。结果:单剂量口服受试和参比制剂的主要药动学参数如下:C_max分别为(708.9±306.8)、(704.7±383.3) ng·ml^-1,t_1/2分别为 (5.86±1.81),(6.20±1.73)h,t_max分别为(1.81±1.58),(1.81±1.58) h,AUC_0-24分别为(2 500.0±577.3),(2 355.4±607.4) ng·h·ml^-1;多剂量口服受试和参比制剂的主要药动学参数如下:C_ssmax分别为 (594.4±228.4),(622.9±326.7) ng·ml^-1,C_ssmin分别为(30.1±14.9),(35.7±19.4) ng·ml^-1,C_av分别为 (96.3±18.2),(92.8±19.9) ng·ml^-1,t_1/2分别为(6.32±1.40),(6.62±1.50) h,t_max分别为(1.67±1.24),(1.66±1.54)h,AUC_ss分别为(2 310.3±436.3)、(2 227.5±476.4) ng·h·ml^-1,DF值分别为(623.7±325.4)%、(666.2±377.0)%。受试对参比制剂的单剂量和多剂量相对生物利用度F分别为为(108.4±21.3)%和(105.2±15.1)%。结论:LC-MS/MS法测定人血浆中双氯芬酸钠浓度快速、灵敏、专属性高,受试与参比制剂生物等效。