MDR1C3435T基因多态性对辛伐他汀稳态血药浓度及降脂疗效的影响

目的：研究高脂血症患者MDR1C3435T基因分布及其基因多态性对辛伐他汀稳态血药浓度及降脂疗效的影响。方法：115名高脂血症患者均给予每天20 mg的辛伐他汀治疗4周,在给药前及给药4周后取血样,采用PCR-RFLP（聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析）基因检测技术对MDR1C3435T等位基因进行分析,应用全自动生化分析仪和高效液相色谱仪分别测定血脂及辛伐他汀稳态血药浓度。结果：115名高脂血症患者MDR1C3435T基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡（P>0.05）,MDR1C3435T等位基因突变率为40.87％。野生纯合子基因（CC）型组、突变杂合子（CT）型组、突变纯合子（TT）型组之间辛伐他汀稳态血药浓度及降脂疗效无统计学差异（P>0.05）。结论：未发现MDR1C3435T基因多态性对辛伐他汀稳态血药浓度及降脂疗效有明显影响。     

基于NONMEN法建立万古霉素新生儿群体药动学模型

目的:建立新生儿万古霉素群体药动学模型,为临床个体化给药方案提供参考。方法:回顾性收集80例静脉使用万古霉素新生儿的170个稳态血药浓度数据及临床资料,运用非线性混合效应模型(NONMEM),建立新生儿万古霉素群体药动学(PPK)模型;考察各项协变量对药动学参数的影响,对最终模型进行拟合优度、自举法(Bootstrap)及正态预测分布误差法(NPDE)验证。利用蒙特卡洛法评估患儿在不同给药方案下的血药浓度范围。结果:一室模型能较好地拟合万古霉素体内过程,清除率(CL)和表观分布容积(V)的群体典型值分别为0.297L·h-1和2.230L,表观分布容积对CL有显著影响。拟合优度、Bootstrap和NPDE表明最终模型稳定、预测结果可靠。建立不同体质量范围新生儿万古霉素初始剂量推荐表。结论:本研究建立的新生儿万古霉素PPK模型稳定可靠,可为优化新生儿给药方案提供依据。     

茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群体药动学

目的：建立茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群体药动学（PPK）模型,并获取药动学参数,为临床制定个体化给药方案提供参考。方法：收集2014年4—12月某院诊断为慢性阻塞性肺疾病应用茶碱治疗的68例老年患者的血药浓度监测数据及临床资料,运用非线性混合效应模型法（NONMEN）定量分析性别、年龄、体质量及肝肾功能等因素对药动学参数的影响,最终建立PPK模型。采用拟合优度、自举法和可视化检验对最终模型的性能进行内部验证。结果：茶碱的药动学符合一室模型,最终模型公式为：CL=θ_CL×（WT/63）^θWT×exp（η_CL）,V=θ_V×exp（η_V）,其中的协变量为体质量,模型CL和V的群体典型值分别为0.849 L·h^-1,13.7 L。拟合优度、自举法和可视化检验的评价结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。结论：建立的PPK模型能较好地描述茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的药动学特点,患者体质量对参数CL有显著性影响。     

去甲万古霉素成人药动学数据外推至儿童群体和剂量优化

目的：获得去甲万古霉素在儿童群体中的药动学特征,优化给药方案以指导临床个体化用药。方法：将成人去甲万古霉素群体药动学（PPK）模型外推得到儿童模型;通过拟合优度图（goodness-of-fit）、可视化预测检验（VPC）及正态化预测分布误差（NPDE）验证外推模型的稳定性和预测性能。采用贝叶斯法获取个体药动学参数,通过蒙特卡洛模拟法评价和优化给药方案。结果：去甲万古霉素在儿童群体中药动学参数的群体均值分别为总体清除率（CL）0.11 L·kg^-1·h^-1、中央室分布容积（V₁）6.08 L、周边室分布容积（V₂）6.21 L、室间清除率（Q）2.32 L·h^-1。拟合优度、VPC和NPDE结果表明外推模型稳定性和预测性能均较好。蒙特卡洛模拟结果提示对于肾功能正常的患儿,去甲万古霉素用于治疗不同MIC（0.25,0.5,0.75和1 mg·L^-1）细菌感染时,要使体内暴露水平的目标获得概率（PTA）达到90%以上,对葡萄球菌属的理想日剂量应分别为16,32和48 mg·kg^-1及以上,对肠球菌属的理想日剂量应分别为16,24,32和40 mg·kg^-1。结论：本研究成功外推得到去甲万古霉素在儿童群体的药动学模型和参数,模拟结果显示,现行去甲万古霉素给药剂量可能偏低。     

成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学研究

目的:建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学(population pharmaco-kinetics,PPK)模型。方法:收集55例慢性肾小球肾炎患者的268个他克莫司血药浓度数据。采用非线性混合效应模型考察CYP3A5基因型、体质量、年龄、实验室指标、合并用药等对他克莫司药动学参数的影响,建立他克莫司PPK模型,并通过拟合优度诊断、Bootstrap自举法及正态预测分布误差法对模型进行验证。结果:他克莫司表观清除率及表观分布容积的群体典型值分别为13.8L·h-1和733L,CYP3A5基因型和合并用药五酯胶囊对他克莫司清除率具有显著影响。经验证他克莫司PPK模型稳定有效。结论:首次建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司PPK模型,可为慢性肾小球肾炎患者的他克莫司个体化给药提供参考。     

霉酚酸在原发性IgA肾病患儿中的群体药动学研究

目的 建立霉酚酸酯的活性代谢产物霉酚酸（MPA）在原发性IgA肾病患儿中的群体药动学（PPK）模型,探究影响MPA药动学参数的因素,为临床个体化给药提供参考。方法 回顾性收集使用霉酚酸酯的47名原发性IgA肾病患儿的636个药物浓度监测数据及相应临床资料,利用非线性混合效应模型进行PPK分析,采用逐步回归法进行协变量筛选,通过拟合优度图、重抽样自举法和可视化预测检验法评价模型。结果 原发性IgA肾病患儿MPA体内药动学符合一级吸收和消除二房室模型（目标函数值为3 276.31）。协变量分析提示体重和白蛋白（ALB）水平为表观清除率和表观分布容积的显著影响因素。通过最终模型估计可得MPA最终模型PPK参数群体典型值：中央室分布容积为5.79 L,清除率为4.06 L/h,外周室分布容积为430.93 L,隔室间清除率为15.40 L/h,口服吸收速率常数为1.29 h-1。经验证,预测校正观测浓度点大部分位于预测校正模拟浓度的90%置信区间内,说明MPA最终模型具有良好的预测性。结论 建立了原发性IgA肾病患儿口服霉酚酸酯后MPA的PPK模型,明确了体重及ALB水平是MPA代谢的显著影响...     

成年患者替考拉宁群体药动学研究

目的：构建中国成年患者替考拉宁（teicoplanin,TEC）群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型,探讨TEC药动学参数的影响因素。方法：收集患者的用药信息、血药总浓度、性别、年龄、血清肌酐水平等信息,采用非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model,NONMEM）建立替考拉宁PPK模型。用图形法、非参数自举法（bootstrap）、正态化预测分布误差法（normalized predictive distribution error,NPDE）进行模型评价。结果：共收集111例成年患者的149个替考拉宁血浆总浓度数据,建立了替考拉宁的一房室PPK模型：CL （L·h^-1）=1.26×（eGFR/82）^0.431,V（L）=83.1,协变量分析显示肌酐清除率（CKD-EPI公式）是影响替考拉宁清除率的重要因素,未发现影响替考拉宁表观分布容积的因素。经验证,最终模型具有良好的拟合优度、稳健率及预测性能。结论：临床可根据患者肌酐清除率（CKD-EPI公式）制定个体化给药方案。     

伏立康唑在肾移植患者中的群体药动学研究

目的：建立肾移植患者服用伏立康唑的群体药动学（PopPK）特征,探究影响伏立康唑药动学参数的因素,为临床个体化给药提供依据。方法：回顾性收集84例肾移植患者进行治疗药物监测的谷浓度和生理病理资料,利用Phoenix NLME软件建模,并用VPC法和Bootstrap法进行内部验证。结果：肾移植患者的伏立康唑的药动学特征符合一级消除一室模型,最终PopPK模型为：表观分布容积V（L）=183.69×[1+（HGB-98）×0.016]×exp（η_V）,清除率CL（L·h^-1）=7.24×[1+（ALB-36）×0.037]×exp（η_CL）。结论：血红蛋白（HGB）对V有显著影响,白蛋白（ALB）对CL有显著影响,所建PopPK模型较稳定,可以较好地描述肾移植患者伏立康唑的药动学特征。     

环孢素A在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究

目的：建立异基因造血干细胞移植患者术后服用环孢素A（CsA）的群体药动学（PPK）模型,为临床个体化用药提供参考。方法：回顾性收集119例异基因造血干细胞移植术患者484份常规监测的CsA血药浓度数据。用非线性混合效应模型（NONMEM）法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体质量（WT）、术后时间（POD）、肝肾功能和联合用药等固定效应对药动学参数的影响。最终模型采用Bootstrap法进行内部验证。结果：患者红细胞比容（HCT）、WT、POD、合并使用伊曲康唑（ITR）对CsA体内清除率有显著性影响。最终模型公式为：CL=24．1×[1-0．0296×（HCT-25．65）]×[1＋0．0123×（WT-55．01）]×[1-0．225×ITR]×[1-0．00221×（POD-42．09）]（L／h）;Vd=1010L;Ka=1．28h^-1;F=0．65。用Bootstrap法对模型进行内部验证。结果显示模型稳定可靠。结论：用NONMEM拟合可获得异基因造血干细胞移植术后患者应用CsA的PPK最终模型,该模型可为该类患者合理使用CsA提供参考依据。     

成人肝移植术后他克莫司群体药动学研究

目的：应用非线性混和效应模型考察中国肝移植患者他克莫司群体药动学特征。方法：回顾收集天津市第一中心医院成人肝移患者57例,1 094个他克莫司谷浓度点,验证组患者10例,183个谷浓度点。采用一房室模型,分析处理数据,采用NPDE、Bootstrap和外部验证的方法对模型进行评估。结果：最终模型显示血红蛋白（HGB）和术后时间（POD）为影响清除率的主要因素。药动学参数的群体典型值：清除率（CL/F）估算值为19.8 L·h^-1,表观分布容积估算值为597 L。模型评价显示该模型及所估算参数稳定。结论：本研究所建立的成人肝移植受者口服他克莫司的群体药动学模型能较好地估算患者的个体及群体药动学参数,为今后肝移植患者个体化给药方案的制订提供相关参考。     

MDR1 C3435T基因多态性与肾移植患者他克莫司血药浓度关系的Meta分析

目的:系统评价多药耐药基因1(MDR1)C3435T基因多态性与肾移植患者他克莫司(FK506)血药浓度的关系,为器官移植术后免疫抑制剂的精准化治疗提供循证参考。方法:计算机检索数据库Embase、Science Direct、Pubmed、CNKI、Wan fang、Conchrane,Clinicaltrials.gov,检索年限为1990年1月至2016年10月,检索语种为中文和英文,收集有关MDR1C3435T基因多态性与肾移植患者FK506血药浓度关系的研究。对纳入的研究进行资料提取与质量评价。用Cochrane提供Revman 5.3软件进行Meta分析。结果:有8项研究纳入此次Meta分析,共827例患者。Meta分析结果显示,MDR1C3435T基因型中CT型患者在肾移植术后1周[MD=-16.93,95%CI(-27.67,-6.19),P=0.002]、1月[MD=-18.09,95%CI(-26.41,-9.78),P<0.0001]、6月[MD=-15.52,95%CI(-25.18,-5.85),P=0.002]时,血药浓度高于同期CC型患者;TT型患者在肾移植术后1周[MD=-30.76,95%CI(-53.04,-8.48),P=0.007]、1月[MD=-25.92,95%CI(-48.34,-3.51),P=0.02]、3月[MD=-33.77,95%CI(-48.74,-18.80),P <0.00001]、6月[MD=-22.25,95%CI(-32.97,-11.53),P<0.0001]、12月[MD=-22.74,95%CI(-42.76,-2.72),P=0.03]时,血药浓度高于同期CC型患者;TT型患者在肾移植术后3月[MD=-18.81,95%CI(-34.30,-3.33),P=0.002]时,血药浓度高于同期CT型患者。结论:MDR1C3435T基因多态性与FK506血药浓度/剂量存在相关性,且血药浓度的关系是携带者(CT型或者TT型)>非携带者(CC型)。在肾移植术后不同时期内,根据MDR1C3435T基因多态性与FK506血药浓度/剂量存在的相关性,做基因检测可以在短时间内达到有效血药浓度。由于纳入研究数量较少、样本量不大、该结论有待大样本、高质量研究进一步证实。     

应用NLME程序建立丙戊酸在中国癫痫患儿中的群体药动学模型

目的:建立中国癫痫患儿口服丙戊酸的群体药动学模型,促进合理用药。方法:收集472例癫痫患儿口服丙戊酸后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分成2组,PPK模型组(n=354):应用NLME程序建立一房室群体药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数K_a、V_d和Cl的影响。用拟合优度、自举验证、直观预测检验(VPC)对最终模型的性能进行内部验证。PPK验证组(n=118):用最终模型预测验证组患儿的血药浓度,与实测值比较计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对最终模型进行外部验证。结果:PPK最终模型为:K_a=1.18×e^ηKa h^-1; V_d=0.30×e^ηVd L·kg^-1; Cl=0.008×(WT/18)^-0.92×e^ηCl L·kg^-1·h^-1。体质量负相关影响Cl。拟合优度、自举验证和VPC的评价结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型结果为:MPE=-0.09 mg·L^-1,MAE=0.72 mg·L^-1,MSE=0.76(mg·L^-1)²,RMSE=0.87 mg·L^-1。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值(DV vs IPRED)的决定系数R²=0.998 1。外部验证说明最终模型预测准确度高。结论:本研究成功建立了中国癫痫患儿口服丙戊酸后的群体药动学模型。模型结构表明丙戊酸体重校正的清除率随患儿年龄和体质量的增加有下降趋势。     

MDR1 C1236T和G2677T/A基因多态性对肾移植受者他克莫司血药浓度影响的Meta分析

目的：系统评价多药耐药基因1（MDR1）C1236T和G2677T/A多态性对肾移植受者他克莫司（FK506）血药浓度的影响,为临床个体化应用FK506提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI数据库和万方数据库,检索时限均为建库起至2020年11月。收集MDR1（C1236T,G2677T/A）基因多态性对肾移植受者FK506血药浓度影响的研究,用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入12篇（中文5篇,英文7篇）相关研究,共计1 083例患者。其中,涉及C1236T的研究为9项,涉及G2677T/A的研究为10项。Meta分析结果显示：MDR1 C1236T基因型方面：MDR1 C1236T基因中CC型患者与CT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝2.18,95% CI （-2.84,7.19）,P=0.40];MDR1 C1236T基因中CC型患者与TT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝6.02,95% CI （-4.12,16.17）,P=0.24];MDR1 C1236T基因中CT型患者与TT型比较,FK506血药浓度/校正剂量值差异无统计学意义[SMD＝-0.13,95% CI （-7.71,7.44）,P=0.97]。MDR1 G2677T/A基因型方面：MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于GA+GT型[SMD＝-6.91,95% CI （-12.39,-1.42）,P=0.01],亚组分析结果显示：术后12月[SMD＝-18.62,95% CI （-23.41,-13.82）,P<0.000 01],MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于GA+GT型;MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于TT+TA+AA[SMD＝-9.15,95% CI （-16.68,-1.61）,P=0.02],亚组分析结果显示：术后12月[SMD＝-19.81,95% CI （-39.29,-0.32）,P=0.05],MDR1 G2677T/A基因中GG型患者FK506血药浓度/校正剂量值显著低于TT+TA+AA;MDR1 G2677T/A基因中GA+GT型患者FK506血药浓度/校正剂量值与TT+TA+AA型比较,差异无统计学意义[SMD＝-4.56,95% CI （-9.32,0.19）,P=0.06]。结论：MDR1G2677T/A基因多态性与FK506血药浓度/校正剂量值有一定的相关性,且GA+GT或者TT+TA+AA型>GG型,而MDR1 C1236T基因多态性与肾移植受者FK506血药浓度/校正剂量值无相关性。     

Population pharmacokinetics of high-dose methotrexate in Chinese pediatric patients with medulloblastoma

Methotrexate (MTX) pharmacokinetics has substantial inter-individual variability and toxicity. In children with medulloblastoma treated with high-dose methotrexate (HD-MTX), the pharmacokinetic properties of methotrexate have not been established. A total of 660 serum samples from 105 pediatric patients with medulloblastoma were included in a population pharmacokinetic (PPK) analysis of methotrexate by using the nonlinear mixed-effects modeling method. The basic one-compartment population pharmacokinetic model was established by NONMEM software and the first-order conditional estimation (FOCE) method, and the final covariate model was obtained by the stepwise regression method. Weight (WT), creatinine clearance (CrCL), and whether the treatment was combined with dexamethasone (DEX) were covariates that had significant effects on the clearance rate (CL) of the model. The pharmacokinetic equation of CL in the final covariate model was as follows: CL_i = 9.23× (1 + 0.0005× (θ_CrCL-105.78)) × (1 + 0.0017× (θ_WT-16)) × e^ηcl,i (L/h), IF (θ_DEX) CL_i = 1.19× CL_i (L/h). The estimation accuracy of all pharmacokinetic parameters were acceptable (relative standard error < 14.74%). The goodness-of-fit diagram and bootstrap tests indicated that the final PPK model was stable with acceptable predictive ability. The PPK model may be useful for determining personalized medication levels in pediatric medulloblastoma patients undergoing HD-MTX therapy.     

ABCB1 C3435T基因多态性对阿片类药物术后镇痛效果的影响

目的：评价ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白（ABCB1）基因多态性（rs1045642）对阿片类药物术后镇痛效果及术后恶心呕吐发生情况的影响。方法：检索中英文数据库，纳入考察ABCB1 C3435T基因多态性和阿片类药物术后镇痛效果、不良反应相关性的研究。使用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入15篇文献，共计2 560例研究对象。结果显示，西方人群ABCB1 C3435T CC型阿片类药物消耗量与CT+TT型相比较，差异有显著性[SMD=0.31，95% CI（0.04，0.58），P=0.02]，T等位基因携带者术后阿片类药物消耗量大。亚洲人ABCB1 C3435T CC型阿片类药物消耗量与CT+TT型相比较，差异无统计学意义[SMD=0.12，95% CI（-0.17，0.42），P=0.41]。结论：ABCB1 C3435T基因多态性与术后阿片类药物消耗量相关，携带T基因患者阿片类镇痛药物消耗量大，需要更多的镇痛药物，需要根据患者个体情况谨慎调整镇痛药物使用量。