基于孟德尔随机化方法探究可干预危险因素与支气管哮喘之间的因果关系

目的 运用两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法探究生活方式、饮食、睡眠及社会经济地位等因素与支气管哮喘的因果关系。方法 研究主要使用逆方差加权法(IVW)进行两样本MR分析,同时采用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 IVW模型结果显示吸烟（OR=1.17,95%CI:1.08～1.28）、饮酒（OR=1.22,95%CI:1.05～1.41）、久坐（OR=1.78,95%CI:1.38～2.31）、睡眠时长（OR=2.29,95%CI:1.38～2.31）、体重指数（OR=1.41,95%CI:1.29～1.53）与支气管哮喘患病风险增加有关。新鲜水果摄入（OR=0.50,95%CI:0.34～0.73）、干果摄入（OR=0.54,95%CI:0.34～0.73）、谷类食物摄入（OR=0.62,95%CI:0.41～0.94）、教育程度（OR=0.57,95%CI:0.34～0.73）、社会活动（OR=0.26,95%CI:0.34～0.73）会降低支气管哮喘的发病风险。ME-Egger截距检测结果不存在多...     

两样本孟德尔随机化分析肠道微生物与精神分裂症的因果关系

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究271种肠道微生物与精神分裂症的因果关系。方法 采用公共数据库中FINRISK 2002研究的肠道微生物GWAS数据(n=5 959)和精神疾病全基因组研究联盟的精神分裂症GWAS数据(n=35 802),根据预设的阈值提取与271种肠道微生物相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量。主要采用逆方差加权法进行分析,根据效应指标优势比(OR)和95%CI评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验、MR Steiger方向性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 放线菌纲(Actinobacteria)丰度的升高,可以增加精神分裂症的患病风险(OR=1.24,95%CI:1.10～1.40)。留一法分析显示结果稳定,不存在对结果有强影响的工具变量,该因果关系方向为正向,且可以剔除异质性和水平基因多效性对因果效应估计产生的影响。结论 放线菌纲(Actinobacteria)会增加精神分裂症的发生风险。     

基于两样本孟德尔随机化的克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系研究

目的 本文通过两样本孟德尔随机化的方法探究克罗恩病与胰腺癌发病之间的因果关系。方法 从全基因组关联分析研究数据中筛出与胰腺癌相关的单核苷酸多态性作为基因工具变量,用逆方差加权分析方法、加权中值方法和MR-Egger方法三种孟德尔随机化方法研究克罗恩病与胰腺癌发病的因果关联。比值比和95%可信区间作结果,OR值评价克罗恩病与胰腺癌发病的因果关系。结果 筛选到80个相关SNPs。逆方差加权分析法显示克罗恩病是胰腺癌发病的危险因素（OR=1.106;95%CI:1.009～1.213;P<0.05）,MR-Egger效应估计值（OR=1.328;95%CI:1.042～1.693;P<0.05）的统计结果与之类似;加权中值法（OR=1.140;95%CI:0.996～1.305;P>0.05）的统计结果无统计学意义。敏感性分析显示研究结果没有产生偏倚,异质性检验表明SNPs不存在异质性。结论 克罗恩病与胰腺癌发病存在正向因果关联。加强克罗恩患者胰腺癌相关的筛查、预防对降低克罗恩患者发生胰腺癌的风险具有重要意义。     

两样本孟德尔随机化研究高血压与焦虑发生风险的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法评估高血压与焦虑发生风险之间潜在的因果关系。方法 研究数据来自全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总数据集,其中焦虑数据包含34 121例样本,高血压数据包含463 010例样本,选取71个与高血压密切相关的遗传位点作为工具变量。分别使用随机效应逆方差加权、加权中位数和Mr-Egger等方法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估高血压与焦虑之间的因果关系。同时采用Mr-PRESSO和Mr-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法分析结果显示高血压与焦虑发生之间呈显著正相关,比值比(odds ratio, OR)为1.276 ［95%可信区间(confidence interval,CI):1.074–1.515;P=0.005］;加权中位数回归结果显示了相似的因果关系 ［OR, 1.305, 95%CI:1.016–1.676),P=0.037］。此外,漏斗图和Mr-Egger(P=0.27)截距均没有观察到水平多效性和异质性。结论 研究表明,高血压与焦虑发生之间可能存在正向因果关系。     

基于孟德尔随机化探索臀围与2型糖尿病的因果关系

  目的   采用孟德尔随机化分析方法, 探讨臀围与2型糖尿病的因果关联。   方法   将分别来自人体测量特征遗传研究(genetic investigation of anthropometric traits, GIANT)和糖尿病遗传学验证和荟萃分析(diabetes genetics replication and Meta-analysis, DIAGRAM)数据库的臀围和2型糖尿病遗传位点数据, 据单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)编号匹配合并, 以与臀围密切相关的SNP为工具变量, 运用逆方差加权法、MR-Egger回归模型和加权中位数法分析臀围对2型糖尿病的因果效应。   结果   不分性别队列、女性队列和男性队列中分别匹配到52、9和15个SNP。异质性检验结果提示SNP间同质。三个队列的OR值及其95%的置信区间分别为1.065(1.030~1.100)、1.103(1.057~1.150)和1.583(1.273~1.968), 均有统计学意义(均有P < 0.05)。敏感性分析结果显示三个队列逐一移除SNP, 其因果效应不受影响, 结果稳健。   结论   人体臀围与2型糖尿病之间均存在因果关联, 臀围可能为2型糖尿病的危险因素。     

基于孟德尔随机化方法分析尿酸与慢性肾脏病的因果关系

目的 基于孟德尔随机化方法探究尿酸（uric acid,UA）与慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）之间的因果关系。方法 以UA与CKD形成的全基因组关联研究数据库为基础,筛选出单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs),参数设为P＜5×10-8、连锁不平衡r2＜0.01、kb = 10 000,运用逆方差加权法(inverse - variance weighted,IVW)、MR - Egger回归法、加权中位数法、基于众数的简单估计和基于众数的加权估计5种互补的方法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95%CI评价UA与CKD之间的因果关系,利用异质性检验、水平多效性、逐个剔除检验等进行敏感性分析。设UA与痛风（GOUT）之间的因果关系为阳性对照。结果 共筛选24个与UA和CKD均相关的SNPs,IVW结果显示UA与CKD之间具有相关性,但不存在因果关系,UA升高不是CKD发生的危险因素（OR = 0.95,95%CI: 0.78～1.16）。以GOUT作为阳性对照,IVW结果显示UA与GOUT之间具有显著的因果关系（OR = 1.60,95%CI: 1.22～2.10）,随着UA水平的不断升高GOUT的患病率逐渐增加。敏感性分析表明MR结果具有稳健性。结论 UA与CKD之间有相关性,但未有充分的证据表明UA与CKD之间存在因果关系,故单纯降低UA不能减少CKD的发生风险。     

饱和脂肪酸与心血管疾病的风险：基于孟德尔随机化的研究

目的 本研究旨在探究饱和脂肪酸(Saturated fatty acid, SFA)与心血管疾病之间是否具有因果关联。方法 采用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究,利用与SFA相关的遗传变异作为工具变量,从GWAS数据集中提取冠心病、心房颤动、心力衰竭、缺血性卒中和10种心血管危险因素作为主要结局指标。以随机效应逆方差加权法(IVW)作为主要的分析方法,并通过敏感性分析——异质性检验、水平多效性检验及逐个剔除检验来评估MR结果的可靠性。结果 SFA与冠心病(OR:1.30, 95%CI:1.15～1.46,P=1.46×10^-5)、总胆固醇(OR:2.02, 95%CI:1.86～2.18,P=6.71×10^-67)、低密度脂蛋白胆固醇(OR:1.46, 95%CI:1.39～1.54,P=2.29×10^-46)及甘油三酯(OR:2.22, 95%CI:2.03～2.42,P=4.43×10^-72)之间的关联具有统计学意义,与心房颤动、心力衰竭、缺血性卒...     

两样本孟德尔随机化：肠道菌群与偏头痛

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究211种肠道菌群与偏头痛(migraine)的因果关系。方法 采用公共数据库MiBioGen研究的肠道菌群GWAS数据(n=13 266)和芬兰数据库(The FinnGen Biobank)的偏头痛GWAS数据(n=280 567),根据预设的阈值提取与211种肠道菌群相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量(Instrumental variables, IVs)。主要采用逆方差加权法进行分析,根据效应指标优势比(Odds ratio,OR)和95%置信区间(Confidence interval,CI)评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 双歧杆菌目(Bifidobacteriales)、双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)丰度的升高,可以降低偏头痛的患病风险,其优势比与置信区间分别为(OR=0.77,95%CI:0.70～0.83)、(OR=0.77,95%CI:0.70～0.83)和(OR=0.82,95%CI:0.74～0.91)...     

肠道微生物与失眠之间的因果关系——一项两样本孟德尔随机化分析

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探讨肠道微生物与失眠之间的因果关系。方法 使用了来自Mi BioGen联盟进行的最大的全基因组关联研究荟萃分析的肠道微生物群的汇总统计数据。失眠的汇总统计数据来自全基因组关联研究GWAS：失眠测量。采用逆方差加权、MR-Egger、加权中位数、简单众数法和加权众数法来研究肠道微生物群与失眠之间的因果关系。通过一系列敏感性分析来评估结果的稳定性。结果 MR分析显示柔膜菌纲（β=-0.86, OR=0.42,95%CI:0.25～0.71）和未知科（β=-0.86, OR=0.42,95%CI:0.25～0.71）对失眠具有保护作用。此外,本研究还发现了其他14个类群与失眠之间存在潜在因果关系（P<0.05）,分别为草酸杆菌科（F=170.153,P=0.034)、马文布赖恩特菌属（F=162.702,P=0.006)、瘤胃球菌UCG002属（F=298.323,P=0.046)、罕见小球菌属（F=198.442,P=0.045)、厌氧棒状菌属（F=222.074,P=0.032)、伽玛变形菌纲（F=91.816,P=0.006)、巴斯德菌目（F=23...     

甲状腺功能障碍与肩周炎的因果关系：一项双向、两样本孟德尔随机化研究

目的 流行病学和观察性研究表明,甲状腺功能障碍(包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进)与肩周炎之间存在关联。然而,它们之间的因果关系仍不清楚。因此,本研究旨在使用双向两样本孟德尔随机化(MR)分析方法探究甲状腺功能障碍与肩周炎之间的因果关系。方法 从公开的全基因组关联研究(GWAS)中提取先天或后天的甲状腺功能减退症(n=86 169)、甲状腺功能亢进(n=173 938)和肩周炎(n=451 099)的数据。通过设置关联强度和消除连锁不平衡,筛选出最后作为工具变量(IVs)的SNP。应用以逆方差加权(IVW)为主要分析方法,加权中位数、MR-Egger、简单模式和加权模式为补充分析方法来评估因果效应。并且进行了异质性和多效性检验。同时使用留一分析评估结果的稳定性。结果 遗传预测甲状腺功能减退与肩周炎风险增加具有因果关系(IVW,OR=1.074,95%CI:1.010～1.143,P=0.023)。相比之下并未在甲状腺功能亢进对肩周炎及肩周炎对甲状腺功能障碍中发现关联。根据敏感性分析,本研究研究不具有水平多效性。结论 本研究证实了甲状腺功能减退会增加肩周炎的风险,在甲状腺功能亢进对肩周...     

基于孟德尔随机化的血脂六项与冠心病因果关系研究

目的 探究血脂六项指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B）与冠心病之间的因果关系,为血脂六项指标与冠心病发病风险关联提供遗传学证据支持。方法 研究采用MR-Egger回归、加权中位数法（weight median estimator, WME）、随机效应逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、加权模型4种回归模型对血脂六项指标与冠心病的因果关系进行孟德尔随机化分析。结果 IVW模型显示甘油三酯（OR=1.402）、总胆固醇（OR=1.414）、低密度脂蛋白（OR=1.867）、载脂蛋白B（OR=1.738）为冠心病的危险因素,高密度脂蛋白（OR=0.791）为冠心病的保护因素,IVW模型则显示载脂蛋白A为有统计学意义的影响因素;MR-Egger回归截距项P值均>0.05,即筛选出的SNP不存在基因多效性,因此孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法;异质性检验结果P值均<0.001,故应重点关注随机效应IVW模型。结论 利用两样本孟德尔随机化方法排除混杂因素和反向因果关联后,得到无偏估计的结果,据此可以确定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B与冠心病之间存在因果关系。     

两样本孟德尔随机化研究肾功能对骨质疏松症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法研究肾功能对骨质疏松症的因果关系。方法 对全基因关联研究(GWAS)的汇总数据进行分析。eGFR和OP的GWAS汇总数据来源于东亚。eGFR数据共包含143 658例样本,OP数据一共212 453例样本。利用与肾功能(以eGFR衡量)密切关联的单核苷酸多态性作为工具变量,分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评价肾功能对骨质疏松症风险的因果关系。结果 共纳入66个单核苷酸多态性作为工具变量,MR-Egger回归结果表明不存在基因的水平多效性(P=0.449)。逆方差加权法结果显示eGFR的降低可增加患骨质疏松症的风险,对数变换后的eGFR每降低一个标准差,会导致骨质疏松的风险增加24%(OR=1.24, 95%CI:1.05～1.46)。结论 肾功能降低对骨质疏松症的发生可能存在因果关联。     

双向孟德尔随机化法探究酮体与认知表现的因果关系

目的 采用双向两样本孟德尔随机化(MR)方法来探究酮体与认知表现之间的因果关系。方法 采用欧洲全基因组关联研究汇总数据中的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量。将逆方差加权法作为主要方法来评估酮体工具变量与认知表现的因果关系,并进行通路和功能富集分析预测潜在的机制。使用Bonferroni法校正显著性阈值确定显著性(P=0.017)。结果 两样本孟德尔随机化分析显示,乙酰乙酸(β=0.075, 95%CI:0.002～0.148,P=0.045)和β-羟基丁酸(β=0.082, 95%CI:0.039～0.126,P=2.36×10^-4)与认知表现有因果关系,但经Bonferroni法校正后,乙酰乙酸与认知表现的因果关系不再显著。此外,发现丙酮与认知表现之间不存在因果关系(β=0.041, 95%CI:-0.018～0.099,P=0.175)。通路和功能富集分析表明,β-羟基丁酸对认知表现的影响机制可能通过多种方式,如胆固醇代谢和胰岛素抵抗。在反向孟德尔随机化分析中,我们没有发现认知表现对酮体方向上的因果关系。结论 β-羟基丁酸水平与更好的认知表现之间存在因果...     

基于两样本孟德尔随机化方法分析血液代谢物与慢性肾病的因果关系

目的 利用孟德尔随机化方法,探究486种血液代谢物与慢性肾病的因果关系.方法 血液代谢物和慢性肾病全基因组关联分析汇总数据均来自于网络公开数据库,主要采用逆方差加权分析法(inverse-variance weighting,IVW),探究每种血液代谢物与慢性肾病之间的因果关系,并以MR-Egger回归、加权中位数法、...     

恶性肿瘤与骨密度因果关系的双向两样本孟德尔随机化研究

目的 运用双向两样本孟德尔随机化的方法,探讨恶性肿瘤和骨质疏松之间的因果关系。方法 从Finngen数据库获取20种恶性肿瘤(前列腺癌、淋巴和造血器官癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、肺和支气管癌、宫颈癌、结肠癌、肾癌、喉癌、肝和肝内胆管癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌)数据集,从GEFOS数据库获取全身骨密度(TB-BMD)数据集。运用逆方差加权法、加权中位数法和MR-Egger法等评估20种恶性肿瘤与TB-BMD的双向因果关系。采用Cochran Q检验、MR-Egger回归法和Leave-one-out法评价研究结果稳定性和可靠性。结果 在乳腺癌、喉癌与TB-BMD的因果关系方面,观察到具有统计学意义的因果关系,其余18种恶性肿瘤与TB-BMD无显著因果关联。乳腺癌可能降低TB-BMD(β=-0.036,95%CI:-0.056～-0.015,P=0.001),喉癌可能增加TB-BMD(β=0.011,95%CI:0.002～0.021,P=0.022),结果具有统计学意义。加权中位数法和MR-Egger法与逆方差加权法关联方向一致。Cochra...     

孟德尔随机化研究揭示饮茶与胆石症之间的因果关系

目的 采用双向孟德尔随机化方法评估饮茶与胆石症之间的因果关系。方法 饮茶的遗传工具是从UK Biobank全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）中447 485名参与者确定的,其中共采用与饮茶相关的32个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）进行两样本孟德尔随机化分析以评估饮茶与胆石症之间的因果关系。胆石症的数据来自Finngen联盟公开提供的35 712名胆石症患者和273 442名对照人群的GWAS数据。本研究以inverse-variance weighted(IVW)为主要方法估计因果关系,并进行敏感性分析以确保结果的稳健性。最后,采用反向孟德尔随机化分析验证是否存在反向关联。结果 饮茶与胆石症存在因果关系。在IVW方法中,饮茶每增加一个标准差（2.85杯/d）,胆石症的发生风险减低26.1%(OR=0.739, 95%CI:0.536～0.990)。在weighted mode中也得到了相似的结果（OR=0.652, 95%CI:0.458～0.928）,但没有证据证明存在反向关...     

利用孟德尔随机化探讨肥胖与骨密度的因果关系及作用机制

目的 采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究肥胖与骨密度的因果关系和作用机制。方法 利用身体质量指数(body mass index, BMI)、体脂百分比和全身骨密度的全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)数据库进行单变量两样本MR分析,探究肥胖与骨密度之间的因果关系,并应用多变量MR方法校正瘦体质和体重等变量,探究肥胖与骨密度之间的作用机制。结果 单变量MR结果显示,BMI对全身骨密度呈现显著的保护作用(β=0.06,95%CI:0.03～0.09)且不存在性别特异性,而体脂百分比与全身骨密度之间没有显著因果效应(β=-0.01,P=0.13)。经多变量MR校正瘦体质(β=0.04,P=0.06)和体重(β=0.03,P=0.48)后,BMI对全身骨密度的保护作用消失。而体脂百分比在校正瘦体质(β=-0.02,95%CI:-0.03～0.00)和体重(β=-0.05,95%CI:-0.07～-0.02)后,均观察到了显著的负向因果效应。结论 肥胖主要通过体重和瘦体质等机械负荷相关指标发挥保护...     

年龄相关听力损失与阿尔茨海默病相关性的两样本孟德尔随机化分析

目的 本研究通过双样本孟德尔随机化分析探讨年龄相关性听力损失与阿尔茨海默病之间的因果关系。方法 采用逆方差加权、MR-Egger回归、加权中位数、简单模型和加权模型五种方法来评估年龄相关性听力损失与阿尔茨海默病风险之间的关系,采用敏感性分析（多效性、异质性和留一性检验）来评估结果的稳健性。结果 统计结果显示与年龄相关的听力损失和阿尔茨海默病之间未见因果关联（逆方差加权法：OR=1.052 6,95%CI:0.715 5～1.548 5;MR-Egger:OR=1.134 7,95%CI:0.212 3～6.066 0;加权中位数法：OR=0.890 8,95%CI:0.528 1～1.502 5;简单模型法：OR=0.715 7,95%CI:0.250 5～2.044 5;加权模型法：OR=0.747 0,95%CI:0.315 3～1.769 8）,这些结果与阿尔茨海默病代理数据相一致(逆方差加权法：OR=0.956 0,95%CI:0.900 8～1.014 6;MR-Egger:OR=0.988 7,95%CI:0.772 9～1.264 7;加权中位数法：OR=0.948 7,...     

弓形虫感染与精神分裂症的两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究弓形虫感染和精神分裂症之间的因果关系.方法 利用汇总的大样本GWAS数据提取与弓形虫血清抗体密切相关的遗传位点作为工具变量,分别运用MR-Egger回归、加权中位数和逆方差加权法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95％CI评价弓形虫感染与精神分裂症之间是否存在关联.采用Egger-in...     

系统性红斑狼疮与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)与心力衰竭之间的关系已受广泛关注,但观察性研究中二者的因果关联是不清楚的,因此本研究旨在使用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究来探究SLE和心力衰竭之间的因果关联。方法 从全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)汇总数据中提取与SLE相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs),并选择符合标准的工具变量。然后,主要用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析,并用MR-PRESSO、加权中值法、MR-Egger法和最大似然比来评估结果的稳健性。另外采用MR-Egger截距项评估工具变量的水平多效性,Cochran Q检验及留一法用来评估异质性。此外,多变量MR研究被用于进一步验证结果的稳健性。结果 IVW结果显示SLE的遗传易感性与心力衰竭相对风险增加呈正相关(OR=1.024, 95%CI...