维生素D水平与系统性红斑狼疮患病风险的孟德尔随机化研究

目的探讨维生素D水平与系统性红斑狼疮(SLE)患病风险之间的因果关系。方法采用双样本孟德尔随机化(MR)研究方法, 利用2020年发表的总25-羟维生素D水平[25(OH)D]、25-羟维生素D3水平[25(OH)D3]、25-羟维生素D3差向异构体水平[C3-epi-25(OH)D3]等循环维生素D水平相关的3个全基因组关联分析(GWAS)数据集和2015年发表的1个SLE GWAS数据集, 通过逆方差加权法(IVW)、加权中位数法(WME)、MR-Egger法、MR多效残差和离群值法(MR-PRESSO)分析维生素D水平对SLE患病风险的因果效应。结果分析总25(OH)D水平、25(OH)D3水平和C3-epi-25(OH)D3水平与SLE患病风险因果关联的有效工具变量分别为34、29和6个SNP位点。MR分析结果显示, 25(OH)D3水平每降低一个标准差, SLE风险增加14.2%(OR, 0.858;95%CI, 0.753～0.978;P=0.022), 而总25(OH)D水平和C3-epi-25(OH)D3水平与SLE风险的因果关联不具有统计学意义(OR, 0.849;9...     

系统性红斑狼疮与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)与心力衰竭之间的关系已受广泛关注,但观察性研究中二者的因果关联是不清楚的,因此本研究旨在使用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究来探究SLE和心力衰竭之间的因果关联。方法 从全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)汇总数据中提取与SLE相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs),并选择符合标准的工具变量。然后,主要用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析,并用MR-PRESSO、加权中值法、MR-Egger法和最大似然比来评估结果的稳健性。另外采用MR-Egger截距项评估工具变量的水平多效性,Cochran Q检验及留一法用来评估异质性。此外,多变量MR研究被用于进一步验证结果的稳健性。结果 IVW结果显示SLE的遗传易感性与心力衰竭相对风险增加呈正相关(OR=1.024, 95%CI...     

油性、非油性鱼类摄入与前列腺癌的因果关联:两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化（mendelian randomization,MR）分析方法,探讨油性、非油性鱼类摄入与前列腺癌之间的因果关联。方法 英国生物银行提供了油性和非油性鱼摄入量的全基因组关联研究（GWAS）数据。芬兰数据库提供了前列腺癌GWAS数据。采用了反方差加权（IVW）作为两样本孟德尔随机化分析的主要方法。同时进行异质性和水平多效性检验以确保结果的稳健性。结果 当油性鱼类摄入作为暴露时,IVW分析显示存在显著的相关性（P=0.004,B=0.72）,且IVW的方向性和其余三个分析相一致。当非油性鱼类摄入为暴露时,IVW未发现与前列腺癌具有相关性（P=0.09,B=1.29）,且使用MR Egger、Weighted Median和Weighted mode方法进行了进一步的分析,仍未发现明显相关性。结论 研究结果表明,摄入油性鱼类可能增加患前列腺癌的风险,非油性鱼类摄入与前列腺癌无相关性。     

酒精依赖和肌萎缩侧索硬化因果关系的孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索饮酒行为和肌萎缩侧索硬化发病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,确定与酒精依赖密切相关的遗传位点作为工具变量,通过逆方差加权法、MR-Egger回归法等两样本孟德尔随机化方法,以比值比(OR值)作为结局指标对因果关系进行评价。结果本研究共纳入476例男性酒精依赖患者和1358例男性对照,IVW方法估计的OR值为1.12(95%可信区间:1.02-1.24,P=0.021),MR-Egger回归结果表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距=-0.036,P=0.755)。结论本研究采用两样本孟德尔随机化的方法,表明在男性中严重的酒精依赖会增加肌萎缩侧索硬化的风险。     

基于孟德尔随机化的血脂六项与冠心病因果关系研究

目的 探究血脂六项指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B）与冠心病之间的因果关系，为血脂六项指标与冠心病发病风险关联提供遗传学证据支持。方法 研究采用MR-Egger回归、加权中位数法（weight median estimator, WME）、随机效应逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、加权模型4种回归模型对血脂六项指标与冠心病的因果关系进行孟德尔随机化分析。结果 IVW模型显示甘油三酯（OR=1.402）、总胆固醇（OR=1.414）、低密度脂蛋白（OR=1.867）、载脂蛋白B（OR=1.738）为冠心病的危险因素，高密度脂蛋白（OR=0.791）为冠心病的保护因素，IVW模型则显示载脂蛋白A为有统计学意义的影响因素；MR-Egger回归截距项P值均>0.05，即筛选出的SNP不存在基因多效性，因此孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法；异质性检验结果P值均<0.001，故应重点关注随机效应IVW模型。结论 利用两样本孟德尔随机化方法排除混杂因素和反向因果关联后，得到无偏估计的结果，据此可以确定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B与冠心病之间存在因果关系。     

维生素D与心脑血管疾病高危因素的孟德尔随机化研究

目的采用孟德尔随机化方法,分析血清维生素D含量与心脑血管疾病高危因素之间是否存在潜在的因果关联。方法在常州市武进区2万余自然人群队列研究中随机抽取样2 878名,基于孟德尔随机化的方法,以全基因组关联研究确定的4个维生素D相关遗传变异构建加权遗传风险评分,采用线性回归模型估计维生素D与血压、空腹血糖、血脂等心脑血管高危因素的关系。结果在自然人群队列中,维生素D与心脑血管疾病高危因素(血压、空腹血糖和血脂)不存在统计学关联(收缩压:P=0.735;舒张压:P=0.407;空腹血糖:P=0.132;胆固醇:P=0.720;甘油三酯:P=0.865;高密度脂蛋白胆固醇:P=0.453),不论是单个遗传变异还是多位点构建的加权遗传评分(wGRS)均与上述高危因素无统计学关联(P值均0.05)。结论孟德尔随机化研究结果提示维生素D与心脑血管高危因素无显著统计学关联,尚不支持补充维生素D作为预防心血管疾病干预措施的研究假设。     

孟德尔随机化探究细胞因子与深静脉血栓的因果效应

目的 深静脉血栓是一种受遗传和环境影响的复杂疾病。已有诸多研究证明免疫相关的细胞因子与深静脉血栓具有相关性,但尚无研究对它们之间的因果关系进行分析。因此,本研究利用孟德尔随机化模型系统地筛选对深静脉血栓有因果效应的细胞因子。方法 基于细胞因子和深静脉血栓的全基因组关联研究结果的数据,分别用IVW和MR-Egger两种两样本MR (Mendelian randomization)方法评估了包括生长因子、趋化因子、白介素、肿瘤坏死因子及其他类共计41个细胞因子与深静脉血栓和下肢深静脉血栓的因果关系,并利用多种方法检验多效性。结果 孟德尔随机化分析结果显示,白细胞介素12p70对深静脉血栓存在显著的正向因果效性(IVW: OR = 1.03; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P＜0.001),对下肢深静脉血栓的发生也有潜在的促进作用(IVW: OR = 1.02; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P = 0.008)。结论 本研究结果表明白细胞介素12p70会促进深静脉血栓的形成。     

孟德尔随机化研究揭示饮茶与胆石症之间的因果关系

目的 采用双向孟德尔随机化方法评估饮茶与胆石症之间的因果关系。方法 饮茶的遗传工具是从UK Biobank全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）中447 485名参与者确定的,其中共采用与饮茶相关的32个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）进行两样本孟德尔随机化分析以评估饮茶与胆石症之间的因果关系。胆石症的数据来自Finngen联盟公开提供的35 712名胆石症患者和273 442名对照人群的GWAS数据。本研究以inverse-variance weighted(IVW)为主要方法估计因果关系,并进行敏感性分析以确保结果的稳健性。最后,采用反向孟德尔随机化分析验证是否存在反向关联。结果 饮茶与胆石症存在因果关系。在IVW方法中,饮茶每增加一个标准差（2.85杯/d）,胆石症的发生风险减低26.1%(OR=0.739, 95%CI:0.536～0.990)。在weighted mode中也得到了相似的结果（OR=0.652, 95%CI:0.458～0.928）,但没有证据证明存在反向关...     

两样本孟德尔随机化中工具变量对因果估计的性别特异性影响——人体测量学性状与乳腺癌关系的实证研究

目的 研究两样本孟德尔随机化(mendelian randomization,MR)分析中性别特异工具变量对因果效应估计的影响.方法 利用全基因组关联数据以乳腺癌作为结局,以人体测量学性状(身体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、腰围(WC)和臀围(HIP))作为暴露,采用两样本MR逆方差加权法估计因果效应;通过差异...     

两样本孟德尔随机化研究肾功能对骨质疏松症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法研究肾功能对骨质疏松症的因果关系。方法 对全基因关联研究(GWAS)的汇总数据进行分析。eGFR和OP的GWAS汇总数据来源于东亚。eGFR数据共包含143 658例样本,OP数据一共212 453例样本。利用与肾功能(以eGFR衡量)密切关联的单核苷酸多态性作为工具变量,分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评价肾功能对骨质疏松症风险的因果关系。结果 共纳入66个单核苷酸多态性作为工具变量,MR-Egger回归结果表明不存在基因的水平多效性(P=0.449)。逆方差加权法结果显示eGFR的降低可增加患骨质疏松症的风险,对数变换后的eGFR每降低一个标准差,会导致骨质疏松的风险增加24%(OR=1.24, 95%CI:1.05～1.46)。结论 肾功能降低对骨质疏松症的发生可能存在因果关联。     

基于孟德尔随机化方法探索可干预风险因素与肺结核之间的因果关系

目的 使用孟德尔随机化方法探索可干预的风险因素与肺结核之间的因果关系。方法 利用GWAS数据库中的大样本汇总数据，以单核苷酸多态性作为工具变量，在两样本孟德尔随机化模型中，运用5种孟德尔随机化方法评估16个可干预风险因素与肺结核发生之间因果关联。统计结果报告为优势比(Odds ratio,OR)及其95%置信区间(Confidence intervals,CI)。使用留一法、水平多效性检验进行敏感性分析。结果 目前吸烟情况(OR=39.24, 95%CI:4.12～373.63)会增加结核病发生的风险，受教育时间(OR=0.60, 95%CI:0.37～0.96)及转铁蛋白饱和度(OR=0.69, 95%CI:0.50～0.96)与TB发生风险降低之间也存在因果关系。留一法显示结果稳健，MR-Egger截距值未显示水平多效性的存在。结论 基因预测目前吸烟情况、受教育时间以及转铁蛋白饱和度与肺结核的患病风险存在因果关系。     

甲状腺功能障碍与肩周炎的因果关系：一项双向、两样本孟德尔随机化研究

目的 流行病学和观察性研究表明，甲状腺功能障碍(包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进)与肩周炎之间存在关联。然而，它们之间的因果关系仍不清楚。因此，本研究旨在使用双向两样本孟德尔随机化(MR)分析方法探究甲状腺功能障碍与肩周炎之间的因果关系。方法 从公开的全基因组关联研究(GWAS)中提取先天或后天的甲状腺功能减退症(n=86 169)、甲状腺功能亢进(n=173 938)和肩周炎(n=451 099)的数据。通过设置关联强度和消除连锁不平衡，筛选出最后作为工具变量(IVs)的SNP。应用以逆方差加权(IVW)为主要分析方法，加权中位数、MR-Egger、简单模式和加权模式为补充分析方法来评估因果效应。并且进行了异质性和多效性检验。同时使用留一分析评估结果的稳定性。结果 遗传预测甲状腺功能减退与肩周炎风险增加具有因果关系(IVW,OR=1.074,95%CI:1.010～1.143,P=0.023)。相比之下并未在甲状腺功能亢进对肩周炎及肩周炎对甲状腺功能障碍中发现关联。根据敏感性分析，本研究研究不具有水平多效性。结论 本研究证实了甲状腺功能减退会增加肩周炎的风险，在甲状腺功能亢进对肩周...     

lncRNAs与肺腺癌因果关联的两样本孟德尔随机化研究

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究长链非编码RNAs(long-chain non-coding RNAs, lncRNAs)与肺腺癌发病风险之间的因果关联。方法 采用肺腺癌全基因组关联分析数据和eQTL Gene联盟的cis-eQTL数据集,将与肺腺癌密切相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)作为工具变量,运用逆方差加权法、MR-Egger回归模型、加权中位数分析法、简单模式法和加权模式法5种两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)模型来评估lncRNAs与肺腺癌之间的因果效应,并进行异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析来评估结果的可靠性和稳定性。结果 PVT1、LINC00824、Z94721.1与肺腺癌的关联效应值差异有统计学意义(均P<0.05),PVT1(与肺腺癌的效应值OR=0.79,95%CI:0.71～0.89)、LINC00824(与肺腺癌的效应值OR=0.59,95%CI:0.42～0.83)降低了原发性支气管肺癌(肺癌)的发病风险;而Z94721.1(与肺腺癌...     

高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发病的孟德尔随机化研究

目的 验证高密度脂蛋白胆固醇与肝癌发生之间是否存在因果关联。方法 本研究基于公开的全基因组关联分析（GWAS）数据库，其暴露因素为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），来源于为期随访12年的韩国基因组与流行病学研究队列（Ko GES），其结局变量为肝癌，来源于为期随访10年的日本生物样本库（BBJ）。分别用IVW、MR-Egger、WME三种方法对其进行两样本孟德尔随机化分析，并利用Cochran Q检验和MR PRESSO进行MR前提假设验证，以及leave-one-out法进行敏感性分析。结果 两样本孟德尔随机化的IVW显示，HDL-C与肝癌发生（OR=0.938, 95%CI:0.779～1.129, P=0.496）无统计学意义。MR-Egger回归法（OR=1.167, 95%CI:0.858～1.587, P=0.329）、加权中位数（OR=0.921, 95%CI:0.722～1.175, P=0.508）分析也有相似的结果。经检验得分析结果中未发现存在多效性偏倚（截距项为-0.019, P=0.089），异质性较小；敏感性分析显示MR分析结果稳健。本次所选的52个工具变量均...     

孟德尔随机化探究2型糖尿病与急性心肌梗死的性别特异性因果关系

目的 观察性研究结果显示2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）是急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）发生的风险因素，且这种风险存在一定的性别差异。然而观察性研究常受到混杂因素的影响，明确两者的因果关系有助于AMI的防控。本研究旨在利用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)模型揭示T2D与AMI之间的因果效应及性别特异性。方法 T2D和AMI的全基因组关联研究(genome - wide association study, GWAS)结果汇总数据来源于欧洲。T2D数据共包含890 002例样本，其中男性425 613例样本，女性464 389例样本。AMI数据一共355 246例样本。利用T2D显著相关且独立的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPs)作为工具变量，在总体及不同性别中利用两样本MR方法评估T2D与AMI的因果关联。以逆方差加权法(inverse variance weighted, IVW)作为主要的分析方法，使用Cochran Q检验检测性别异质性。结果 分析结果显示，整体人群中T2D对AMI的因果效应呈正相关(OR = 1.06; 95%CI: 1.04 ~ 1.09)。男性人群与总体人群的结果相似(OR = 1.03; 95%CI: 1.02 ~ 1.04)，但是在女性人群中并没有观察到T2D与AMI的因果关系(OR = 1.01; 95%CI: 1.00 ~ 1.02)。异质性分析显示男性和女性之间的结果确实存在显著差异(P = 0.004)。结论 本研究结果表明T2D会增加AMI的患病风险，且这种效应在男性群体中更加明显，具有性别特异性。     

母体孕期血清25-(OH)D水平与新生儿风险的相关性

目的母体维生素D状况和新生儿成长有着密切关系,本研究旨在探究母体孕期维生素D状况对新生儿平均体质量及低体质量初生儿(low birth weight,LBW)和小于胎龄婴儿(small for gestational age,SGA)的影响。方法选择2012-01-01-2016-12-31沈阳市第五人民医院进行产检的孕妇2 348名作为研究对象,检测其母体血清25-羟基维生素D(25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D)水平。分析25-(OH)D水平与新生儿体质量之间相关性及母体维生素D水平对SGA及LBW影响。结果孕妇血清25-(OH)D水平40ng/mL时,其新生儿平均体质量和孕妇血清25-(OH)D呈正相关,r=0.46,P0.05。当孕妇血清25-(OH)D水平40ng/mL时,新生儿体质量与孕妇血清25-(OH)D水平不再呈正相关性,r=-0.12,P0.05。维生素D水平充分,孕妇分娩胎儿无LBW和SGA情况;维生素D水平不足孕妇分娩胎儿发生LBW为1.33%(11/827),SGA为5.56%(46/827);维生素D水平缺乏孕妇分娩胎儿发生LBW为3.33%(29/872),SGA为14.68%(128/872),维生素D水平极度缺乏孕妇分娩胎儿发生LBW为53.33%(16/30),SGA为56.67%(17/30)。结论母体孕期维生素D缺乏不仅会增加分娩LBW的风险,也会增加分娩SGA的风险,所以注意维持母体孕期维生素D水平,加强血清25-(OH)D水平检测在临床上具有深远的现实意义。     

乌鲁木齐市某社区人群血清25(OH)D水平与血脂的相关性分析

目的 探讨乌鲁木齐市某社区维吾尔（维）、汉族血清25 - 羟维生素D[25(OH)D]水平与血脂的关系。方法 本研究共纳入1 871例,年龄18～82岁,维族859人、汉族1 012人。测量身高、体重、腰围（WC）、颈围,计算体重指数（BMI）,测定血清25(OH)D、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）及甘油三酯（TG）水平。应用偏相关分析血清25(OH)D水平与血脂指标的相关性。结果 (1)血清25(OH)D平均水平为（16.11±8.20）ng/ml,血清维生素D充足、不足、缺乏、严重缺乏分别占6.5%、21.0%、52.5%、20.0%;血脂正常、异常分别占48.3%、51.2%;（2）按血清25(OH)D水平分为4组,按民族、性别分层,在维族女性中,不同血清25(OH)D组间TC、HDL - C、LDL - C差异有统计学意义,有随着25(OH)D水平的升高而升高的趋势;在汉族女性中,不同血清25(OH)D组间TC差异有统计学意义。校正年龄、BMI、WC后,仅在维族女性中血清25(OH)D与TC、HDL - C、LDL - C呈正相关。结论 乌鲁木齐市某社区人群存在普遍血清25(OH)D缺乏及血脂异常,血清25(OH)D可能与血脂代谢异常相关,且在维族女性中尤为显著。     

血清25-羟维生素D水平与高血压患者颈动脉内膜中层厚度的相关性分析

目的分析探讨血清25-羟维生素D[25(OH)D]水平与高血压患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)的相关性。方法选取177例原发性高血压患者,均测量血压,检测血糖、血脂相关指标以及25(OH)D水平,用彩色多普勒超声测量颈动脉IMT。根据血清25(OH)D水平将患者分为A组(<15 ng/m L,43例)、B组(15~29 ng/m L,84例)、C组(≥30 ng/m L,50例)。分析颈动脉IMT与血清25(OH)D水平的关系。结果 A、B组颈动脉IMT明显厚于C组(P<0.05)。Pearson相关分析显示,颈动脉IMT与高血压病程、糖尿病史、年龄、LDL-C呈正相关,与血清25(OH)D水平呈负相关,并且颈动脉IMT与25(OH)D独立相关(P<0.05)。结论血清25(OH)D水平降低是原发性高血压患者颈动脉IMT增加的独立危险因素。     

两样本孟德尔随机化法分析抑郁症与间质性肺病关系的研究

目的 采用孟德尔随机化方法分析抑郁症与间质性肺病(ILD)之间的因果关系，为ILD的预防、治疗及预后评估提供新的思路。方法 利用大样本全基因关联研究汇总数据，选择与抑郁症密切相关的遗传位点作为工具变量，逆方差加权法为主，加权中位数法和MR-Egger回归为辅对数据进行两样本孟德尔随机化分析。以OR值评价抑郁症与ILD之间的因果关系，异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析3种方法评估结果的稳定性和可靠性。结果 共纳入37个单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量，逆方差加权法估计抑郁症患者患ILD的风险(OR)是健康人群的1.21倍(95%CI:1.075～1.361,P=0.002)。加权中位数法同样支持抑郁症和ILD之间存在因果效应(95%CI:1.118～1.564,P=0.001)。逆方差加权法和MR-Egger回归的异质性检验结果表明不存在异质性，MR-Egger回归截距项和MR-PRESSO方法检验表明结果受基因多效性影响的可能性较小，leave-one-out分析未发现非特异性SNP。结论 抑郁症与ILD之间可能存在正向因果关联。     

25-羟基维生素D水平与儿童支气管哮喘发病的相关性分析

目的评估血清25-羟基维生素D[25-(OH)D]水平与儿童支气管哮喘发病的相关性。方法采用病例对照研究,每组各纳入120例3~15岁儿童,测量研究对象血清25-(OH)D水平及肺功能值。结果血清25-(OH)D水平不足可增加儿童哮喘发病风险(OR=1.23,95%CI为1.16~1.30,P=0.000),且25-(OH)D水平与肺功能呈正相关关系(r=0.480、0.856)。结论血清25-(OH)D水平不足可增加儿童哮喘患病风险且与气道功能受限有关。