孟德尔随机化研究甲状腺功能减退症与多囊卵巢综合征的因果关系

目的 采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法研究甲状腺功能减退症(Hypothyroidism)与多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome, PCOS)之间的双向因果关系。方法 根据预设的阈值从甲状腺功能减退症的全基因组关联研究数据(Genome-wide association study, GWAS)中提取出与其强相关的独立单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphism, SNP)作为工具变量，主要采用逆方差加权法(inverse-variance weighted, IVW)评估甲状腺功能减退症相关表型与PCOS发生风险的关联；同时采用Cochran Q检验评估SNP的异质性。使用MR-PRESSO检验检测是否存在离群的SNP。MR-Egger截距测试检验SNP的水平多效性。“留一法”敏感性分析检验MR结果是否受单个SNP的影响。结果 共筛选到141个与甲状腺功能减退症相关的SNP,IVW分析法显示甲状腺功能减退症和PCOS之间存在因果关系(OR=16.725,95%CI:1....     

系统性红斑狼疮与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)与心力衰竭之间的关系已受广泛关注,但观察性研究中二者的因果关联是不清楚的,因此本研究旨在使用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究来探究SLE和心力衰竭之间的因果关联。方法 从全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)汇总数据中提取与SLE相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs),并选择符合标准的工具变量。然后,主要用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析,并用MR-PRESSO、加权中值法、MR-Egger法和最大似然比来评估结果的稳健性。另外采用MR-Egger截距项评估工具变量的水平多效性,Cochran Q检验及留一法用来评估异质性。此外,多变量MR研究被用于进一步验证结果的稳健性。结果 IVW结果显示SLE的遗传易感性与心力衰竭相对风险增加呈正相关(OR=1.024, 95%CI...     

基于孟德尔随机化的血脂六项与冠心病因果关系研究

目的 探究血脂六项指标（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B）与冠心病之间的因果关系，为血脂六项指标与冠心病发病风险关联提供遗传学证据支持。方法 研究采用MR-Egger回归、加权中位数法（weight median estimator, WME）、随机效应逆方差加权法（inverse-variance weighted, IVW）、加权模型4种回归模型对血脂六项指标与冠心病的因果关系进行孟德尔随机化分析。结果 IVW模型显示甘油三酯（OR=1.402）、总胆固醇（OR=1.414）、低密度脂蛋白（OR=1.867）、载脂蛋白B（OR=1.738）为冠心病的危险因素，高密度脂蛋白（OR=0.791）为冠心病的保护因素，IVW模型则显示载脂蛋白A为有统计学意义的影响因素；MR-Egger回归截距项P值均>0.05，即筛选出的SNP不存在基因多效性，因此孟德尔随机化在本研究中为因果推断的有效方法；异质性检验结果P值均<0.001，故应重点关注随机效应IVW模型。结论 利用两样本孟德尔随机化方法排除混杂因素和反向因果关联后，得到无偏估计的结果，据此可以确定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B与冠心病之间存在因果关系。     

甲状腺功能亢进的女性乳腺癌风险更高

《欧洲内分泌杂志》( Eur J Endocrinol)的一项新的研究显示,患甲状腺功能亢进的女性有更高的乳腺癌风险,而甲状腺功能减退的女性乳腺癌风险有小幅度下降. 研究者评估了丹麦所有初次诊断为甲状腺功能减退( n=61873 )或亢进( n=80343)的女性的数据,以明确乳腺癌风险和甲状腺激素水平的相关性. 甲状腺功能减弱患者的中位随访期为4.9个月,甲状腺功能亢进患者的中位随访期为7.4个月. 甲状腺功能亢进患者有更高的乳腺癌风险,而甲状腺功能减退患者的乳腺癌风险有轻微的下降. 5年随访期之后,乳腺癌风险升高与甲状腺功能亢进仍表现出相关性. 乳腺癌风险与甲状腺功能亢进的相关性不受试验开始是患者接受放射性碘治疗情况的影响,也不受毒性弥漫性甲状腺肿因素的影响. 研究表明,甲状腺功能亢进的女性的乳腺癌风险升高,而甲状腺功能减退的患者的乳腺癌风险有轻微下降,这些现象提示甲状腺激素水平和乳腺癌风险之间存在相关性.     

两样本孟德尔随机化法分析抑郁症与间质性肺病关系的研究

目的 采用孟德尔随机化方法分析抑郁症与间质性肺病(ILD)之间的因果关系，为ILD的预防、治疗及预后评估提供新的思路。方法 利用大样本全基因关联研究汇总数据，选择与抑郁症密切相关的遗传位点作为工具变量，逆方差加权法为主，加权中位数法和MR-Egger回归为辅对数据进行两样本孟德尔随机化分析。以OR值评价抑郁症与ILD之间的因果关系，异质性检验、基因多效性检验和敏感性分析3种方法评估结果的稳定性和可靠性。结果 共纳入37个单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量，逆方差加权法估计抑郁症患者患ILD的风险(OR)是健康人群的1.21倍(95%CI:1.075～1.361,P=0.002)。加权中位数法同样支持抑郁症和ILD之间存在因果效应(95%CI:1.118～1.564,P=0.001)。逆方差加权法和MR-Egger回归的异质性检验结果表明不存在异质性，MR-Egger回归截距项和MR-PRESSO方法检验表明结果受基因多效性影响的可能性较小，leave-one-out分析未发现非特异性SNP。结论 抑郁症与ILD之间可能存在正向因果关联。     

两样本孟德尔随机化研究高血压与焦虑发生风险的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化研究方法评估高血压与焦虑发生风险之间潜在的因果关系。方法 研究数据来自全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)汇总数据集,其中焦虑数据包含34 121例样本,高血压数据包含463 010例样本,选取71个与高血压密切相关的遗传位点作为工具变量。分别使用随机效应逆方差加权、加权中位数和Mr-Egger等方法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估高血压与焦虑之间的因果关系。同时采用Mr-PRESSO和Mr-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 逆方差加权法分析结果显示高血压与焦虑发生之间呈显著正相关,比值比(odds ratio, OR)为1.276 ［95%可信区间(confidence interval,CI):1.074–1.515;P=0.005］;加权中位数回归结果显示了相似的因果关系 ［OR, 1.305, 95%CI:1.016–1.676),P=0.037］。此外,漏斗图和Mr-Egger(P=0.27)截距均没有观察到水平多效性和异质性。结论 研究表明,高血压与焦虑发生之间可能存在正向因果关系。     

酒精依赖和肌萎缩侧索硬化因果关系的孟德尔随机化分析

目的采用孟德尔随机化方法探索饮酒行为和肌萎缩侧索硬化发病风险的因果关系。方法利用大样本全基因组关联研究数据,确定与酒精依赖密切相关的遗传位点作为工具变量,通过逆方差加权法、MR-Egger回归法等两样本孟德尔随机化方法,以比值比(OR值)作为结局指标对因果关系进行评价。结果本研究共纳入476例男性酒精依赖患者和1358例男性对照,IVW方法估计的OR值为1.12(95%可信区间:1.02-1.24,P=0.021),MR-Egger回归结果表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距=-0.036,P=0.755)。结论本研究采用两样本孟德尔随机化的方法,表明在男性中严重的酒精依赖会增加肌萎缩侧索硬化的风险。     

基于孟德尔随机化方法分析尿酸与慢性肾脏病的因果关系

目的 基于孟德尔随机化方法探究尿酸（uric acid,UA）与慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）之间的因果关系。方法 以UA与CKD形成的全基因组关联研究数据库为基础,筛选出单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs),参数设为P＜5×10-8、连锁不平衡r2＜0.01、kb = 10 000,运用逆方差加权法(inverse - variance weighted,IVW)、MR - Egger回归法、加权中位数法、基于众数的简单估计和基于众数的加权估计5种互补的方法进行孟德尔随机化分析,以OR值及95%CI评价UA与CKD之间的因果关系,利用异质性检验、水平多效性、逐个剔除检验等进行敏感性分析。设UA与痛风（GOUT）之间的因果关系为阳性对照。结果 共筛选24个与UA和CKD均相关的SNPs,IVW结果显示UA与CKD之间具有相关性,但不存在因果关系,UA升高不是CKD发生的危险因素（OR = 0.95,95%CI: 0.78～1.16）。以GOUT作为阳性对照,IVW结果显示UA与GOUT之间具有显著的因果关系（OR = 1.60,95%CI: 1.22～2.10）,随着UA水平的不断升高GOUT的患病率逐渐增加。敏感性分析表明MR结果具有稳健性。结论 UA与CKD之间有相关性,但未有充分的证据表明UA与CKD之间存在因果关系,故单纯降低UA不能减少CKD的发生风险。     

油性、非油性鱼类摄入与前列腺癌的因果关联:两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化（mendelian randomization,MR）分析方法,探讨油性、非油性鱼类摄入与前列腺癌之间的因果关联。方法 英国生物银行提供了油性和非油性鱼摄入量的全基因组关联研究（GWAS）数据。芬兰数据库提供了前列腺癌GWAS数据。采用了反方差加权（IVW）作为两样本孟德尔随机化分析的主要方法。同时进行异质性和水平多效性检验以确保结果的稳健性。结果 当油性鱼类摄入作为暴露时,IVW分析显示存在显著的相关性（P=0.004,B=0.72）,且IVW的方向性和其余三个分析相一致。当非油性鱼类摄入为暴露时,IVW未发现与前列腺癌具有相关性（P=0.09,B=1.29）,且使用MR Egger、Weighted Median和Weighted mode方法进行了进一步的分析,仍未发现明显相关性。结论 研究结果表明,摄入油性鱼类可能增加患前列腺癌的风险,非油性鱼类摄入与前列腺癌无相关性。     

孟德尔随机化探究细胞因子与深静脉血栓的因果效应

目的 深静脉血栓是一种受遗传和环境影响的复杂疾病。已有诸多研究证明免疫相关的细胞因子与深静脉血栓具有相关性,但尚无研究对它们之间的因果关系进行分析。因此,本研究利用孟德尔随机化模型系统地筛选对深静脉血栓有因果效应的细胞因子。方法 基于细胞因子和深静脉血栓的全基因组关联研究结果的数据,分别用IVW和MR-Egger两种两样本MR (Mendelian randomization)方法评估了包括生长因子、趋化因子、白介素、肿瘤坏死因子及其他类共计41个细胞因子与深静脉血栓和下肢深静脉血栓的因果关系,并利用多种方法检验多效性。结果 孟德尔随机化分析结果显示,白细胞介素12p70对深静脉血栓存在显著的正向因果效性(IVW: OR = 1.03; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P＜0.001),对下肢深静脉血栓的发生也有潜在的促进作用(IVW: OR = 1.02; 95% CI: 1.01 ~ 1.04; P = 0.008)。结论 本研究结果表明白细胞介素12p70会促进深静脉血栓的形成。     

维生素水平与失眠风险的因果关联：一项两样本双向孟德尔随机化研究

目的 本文通过两样本孟德尔随机化方法探究维生素水平与失眠风险的因果关联。方法 从已发表的全基因组关联研究中获得与血清25(OH)D、维生素B12、维生素C和维生素E相关的单核苷酸多态性,从UK Biobank中获得与失眠相关的汇总水平遗传数据。研究主要使用逆方差加权法(inverse variance-weighted, IVW)进行两样本孟德尔随机化分析。同时采用MR-PRESSO和MR-Egger检测水平多效性,“leave-one-out”进行敏感性分析。结果 在有关血清维生素水平对失眠影响的研究中,IVW方法表明,血清25(OH)D与失眠风险降低存在因果关联。然而本研究结果未发现血清维生素B12、维生素C、维生素E水平与失眠风险之间存在因果关联的证据。反向MR分析显示失眠与血清25(OH)D、维生素B12、维生素C、维生素E水平无因果关联。结论 本研究结果表明高血清25(OH) D水平和低失眠风险之间存在因果关联。     

孟德尔随机化研究揭示饮茶与胆石症之间的因果关系

目的 采用双向孟德尔随机化方法评估饮茶与胆石症之间的因果关系。方法 饮茶的遗传工具是从UK Biobank全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）中447 485名参与者确定的,其中共采用与饮茶相关的32个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）进行两样本孟德尔随机化分析以评估饮茶与胆石症之间的因果关系。胆石症的数据来自Finngen联盟公开提供的35 712名胆石症患者和273 442名对照人群的GWAS数据。本研究以inverse-variance weighted(IVW)为主要方法估计因果关系,并进行敏感性分析以确保结果的稳健性。最后,采用反向孟德尔随机化分析验证是否存在反向关联。结果 饮茶与胆石症存在因果关系。在IVW方法中,饮茶每增加一个标准差（2.85杯/d）,胆石症的发生风险减低26.1%(OR=0.739, 95%CI:0.536～0.990)。在weighted mode中也得到了相似的结果（OR=0.652, 95%CI:0.458～0.928）,但没有证据证明存在反向关...     

两样本孟德尔随机化研究肾功能对骨质疏松症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法研究肾功能对骨质疏松症的因果关系。方法 对全基因关联研究(GWAS)的汇总数据进行分析。eGFR和OP的GWAS汇总数据来源于东亚。eGFR数据共包含143 658例样本,OP数据一共212 453例样本。利用与肾功能(以eGFR衡量)密切关联的单核苷酸多态性作为工具变量,分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评价肾功能对骨质疏松症风险的因果关系。结果 共纳入66个单核苷酸多态性作为工具变量,MR-Egger回归结果表明不存在基因的水平多效性(P=0.449)。逆方差加权法结果显示eGFR的降低可增加患骨质疏松症的风险,对数变换后的eGFR每降低一个标准差,会导致骨质疏松的风险增加24%(OR=1.24, 95%CI:1.05～1.46)。结论 肾功能降低对骨质疏松症的发生可能存在因果关联。     

基于孟德尔随机化方法探索可干预风险因素与肺结核之间的因果关系

目的 使用孟德尔随机化方法探索可干预的风险因素与肺结核之间的因果关系。方法 利用GWAS数据库中的大样本汇总数据，以单核苷酸多态性作为工具变量，在两样本孟德尔随机化模型中，运用5种孟德尔随机化方法评估16个可干预风险因素与肺结核发生之间因果关联。统计结果报告为优势比(Odds ratio,OR)及其95%置信区间(Confidence intervals,CI)。使用留一法、水平多效性检验进行敏感性分析。结果 目前吸烟情况(OR=39.24, 95%CI:4.12～373.63)会增加结核病发生的风险，受教育时间(OR=0.60, 95%CI:0.37～0.96)及转铁蛋白饱和度(OR=0.69, 95%CI:0.50～0.96)与TB发生风险降低之间也存在因果关系。留一法显示结果稳健，MR-Egger截距值未显示水平多效性的存在。结论 基因预测目前吸烟情况、受教育时间以及转铁蛋白饱和度与肺结核的患病风险存在因果关系。     

两样本孟德尔随机化分析肠道微生物与精神分裂症的因果关系

目的 利用两样本孟德尔随机化方法探究271种肠道微生物与精神分裂症的因果关系。方法 采用公共数据库中FINRISK 2002研究的肠道微生物GWAS数据(n=5 959)和精神疾病全基因组研究联盟的精神分裂症GWAS数据(n=35 802),根据预设的阈值提取与271种肠道微生物相对丰度显著相关的独立遗传位点作为工具变量。主要采用逆方差加权法进行分析,根据效应指标优势比(OR)和95%CI评估结果。使用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验、MR Steiger方向性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 放线菌纲(Actinobacteria)丰度的升高,可以增加精神分裂症的患病风险(OR=1.24,95%CI:1.10～1.40)。留一法分析显示结果稳定,不存在对结果有强影响的工具变量,该因果关系方向为正向,且可以剔除异质性和水平基因多效性对因果效应估计产生的影响。结论 放线菌纲(Actinobacteria)会增加精神分裂症的发生风险。     

孟德尔随机化探究2型糖尿病与急性心肌梗死的性别特异性因果关系

目的 观察性研究结果显示2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）是急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）发生的风险因素，且这种风险存在一定的性别差异。然而观察性研究常受到混杂因素的影响，明确两者的因果关系有助于AMI的防控。本研究旨在利用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)模型揭示T2D与AMI之间的因果效应及性别特异性。方法 T2D和AMI的全基因组关联研究(genome - wide association study, GWAS)结果汇总数据来源于欧洲。T2D数据共包含890 002例样本，其中男性425 613例样本，女性464 389例样本。AMI数据一共355 246例样本。利用T2D显著相关且独立的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPs)作为工具变量，在总体及不同性别中利用两样本MR方法评估T2D与AMI的因果关联。以逆方差加权法(inverse variance weighted, IVW)作为主要的分析方法，使用Cochran Q检验检测性别异质性。结果 分析结果显示，整体人群中T2D对AMI的因果效应呈正相关(OR = 1.06; 95%CI: 1.04 ~ 1.09)。男性人群与总体人群的结果相似(OR = 1.03; 95%CI: 1.02 ~ 1.04)，但是在女性人群中并没有观察到T2D与AMI的因果关系(OR = 1.01; 95%CI: 1.00 ~ 1.02)。异质性分析显示男性和女性之间的结果确实存在显著差异(P = 0.004)。结论 本研究结果表明T2D会增加AMI的患病风险，且这种效应在男性群体中更加明显，具有性别特异性。     

饱和脂肪酸与心血管疾病的风险：基于孟德尔随机化的研究

目的 本研究旨在探究饱和脂肪酸(Saturated fatty acid, SFA)与心血管疾病之间是否具有因果关联。方法 采用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究,利用与SFA相关的遗传变异作为工具变量,从GWAS数据集中提取冠心病、心房颤动、心力衰竭、缺血性卒中和10种心血管危险因素作为主要结局指标。以随机效应逆方差加权法(IVW)作为主要的分析方法,并通过敏感性分析——异质性检验、水平多效性检验及逐个剔除检验来评估MR结果的可靠性。结果 SFA与冠心病(OR:1.30, 95%CI:1.15～1.46,P=1.46×10^-5)、总胆固醇(OR:2.02, 95%CI:1.86～2.18,P=6.71×10^-67)、低密度脂蛋白胆固醇(OR:1.46, 95%CI:1.39～1.54,P=2.29×10^-46)及甘油三酯(OR:2.22, 95%CI:2.03～2.42,P=4.43×10^-72)之间的关联具有统计学意义,与心房颤动、心力衰竭、缺血性卒...     

基于孟德尔随机化方法探究可干预危险因素与支气管哮喘之间的因果关系

目的 运用两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）方法探究生活方式、饮食、睡眠及社会经济地位等因素与支气管哮喘的因果关系。方法 研究主要使用逆方差加权法(IVW)进行两样本MR分析,同时采用留一法、异质性检验、水平基因多效性检验来验证结果的稳定性和可靠性。结果 IVW模型结果显示吸烟（OR=1.17,95%CI:1.08～1.28）、饮酒（OR=1.22,95%CI:1.05～1.41）、久坐（OR=1.78,95%CI:1.38～2.31）、睡眠时长（OR=2.29,95%CI:1.38～2.31）、体重指数（OR=1.41,95%CI:1.29～1.53）与支气管哮喘患病风险增加有关。新鲜水果摄入（OR=0.50,95%CI:0.34～0.73）、干果摄入（OR=0.54,95%CI:0.34～0.73）、谷类食物摄入（OR=0.62,95%CI:0.41～0.94）、教育程度（OR=0.57,95%CI:0.34～0.73）、社会活动（OR=0.26,95%CI:0.34～0.73）会降低支气管哮喘的发病风险。ME-Egger截距检测结果不存在多...     

年龄相关听力损失与阿尔茨海默病相关性的两样本孟德尔随机化分析

目的 本研究通过双样本孟德尔随机化分析探讨年龄相关性听力损失与阿尔茨海默病之间的因果关系。方法 采用逆方差加权、MR-Egger回归、加权中位数、简单模型和加权模型五种方法来评估年龄相关性听力损失与阿尔茨海默病风险之间的关系,采用敏感性分析（多效性、异质性和留一性检验）来评估结果的稳健性。结果 统计结果显示与年龄相关的听力损失和阿尔茨海默病之间未见因果关联（逆方差加权法：OR=1.052 6,95%CI:0.715 5～1.548 5;MR-Egger:OR=1.134 7,95%CI:0.212 3～6.066 0;加权中位数法：OR=0.890 8,95%CI:0.528 1～1.502 5;简单模型法：OR=0.715 7,95%CI:0.250 5～2.044 5;加权模型法：OR=0.747 0,95%CI:0.315 3～1.769 8）,这些结果与阿尔茨海默病代理数据相一致(逆方差加权法：OR=0.956 0,95%CI:0.900 8～1.014 6;MR-Egger:OR=0.988 7,95%CI:0.772 9～1.264 7;加权中位数法：OR=0.948 7,...     

遭受切尔诺贝利核电站事故所致碘-131暴露的白俄罗斯儿童和青少年甲状腺功能测定

[背景]年幼时受到低或中等剂量放射性碘131（131-I）暴露导致的甲状腺功能紊乱是一个公共卫生问题。然而，鲜见有关这些常见疾病的131-I相关风险的定量数据。[目的]评估甲状腺功能紊乱的发病率与童年（≤18岁）时受到来自切尔诺贝利事故放射性微尘131-I暴露的关联。[方法]在一项白俄罗斯队列研究中，对甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、自身免疫性甲状腺炎（AIT）、血清促甲状腺激素（TSH）浓度、甲状腺过氧化物酶自身抗体（ATPO）与基于测定的131-I剂量估计之间的关联进行横断面分析。这项队列研究筛查10827名参加者的各种甲状腺疾病。[结果]暴露时的平均年龄（±SD）为（8．2±5．0）岁。甲状腺131-I剂量的平均（中位数）估值为0．54（0．23）Gy（范围值为0．001—26．6Gy）。131-I剂量与甲状腺功能减退（主要为亚临床型及抗体阴性）和血清TSH浓度呈显著正相关。每ICy对于甲状腺功能减退症的附加比值比为0．34（95％CI：0．15～0．62），并随着暴露和检测时的年龄、存在甲状腺肿大、居住于城市／农村而显著变化。未发现与抗体阳性甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、AIT或ATPO升高之间有正关联的证据。[结论]在此白俄罗斯队列中，131-I剂量与甲状腺功能减退之间的关联与以前报道的一项乌克兰队列的研究结果相一致。上述研究提供了强有力的证据表明，儿童期环境131-I暴露的影响结果是甲状腺功能减退，而不是其他甲状腺疾病。