乳腺癌HER—2／neu基因检测与Herceptin治疗

研究发现ＨＥＲ 2 /ｎｅｕ基因扩增或过表达的乳腺癌倾向于早期复发且患者生存期缩短 ,且化疗及三苯氧胺治疗效果不佳 ,这种基因对乳腺癌患者极为不利。人们希望能有 1种抗癌基因的药物问世 ,特别是抗ＨＥＲ 2 /ｎｅｕ基因的药物 ,既具有下调ＨＥＲ 2 /ｎｅｕ基因的作用 ,又可增强对化疗药物的敏感性 ,延长患者的生命。近年Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ的研制成功给乳腺癌治疗带来了希望 ,开辟了生物学靶向治疗的新时期。该药已于 1998年经美国ＦＤＡ批准 ,正式应用于乳腺癌的治疗中 ,并取得了明显疗效 ,令人鼓舞。现就ＨＥＲ 2 /ｎｅｕ基因的检测及…     

胃癌中的微卫星DNA及HER—2／neu癌基因的研究及其与治疗的关系

世界范围内,我国是一个胃癌的高发区,而西北地区又是我国的胃癌高发区之一。因此,胃癌研究的进展是我们的关注点之一。本文仅将胃癌中微卫星DNA序列及表皮生长因子家族中的HER-2/neu癌基因的研究进展及其给治疗带来的启示予以简要阐述。     

肿瘤治疗靶点HER2／neu与骨肉瘤的关系

骨肉瘤是青少年最常见的骨原发性恶性肿瘤，恶性度高，早期易出现远处转移。近年来，由于治疗水平的不断提高，骨肉瘤患者的5年生存率提高到70％左右，但诊断时仍有30％-40％的患者出现远处转移，这些患者大部分保肢治疗无效，预后差。目前，通过对原癌基因和抑癌基因的研究，来阐明骨肉瘤的发生、转移机制以及判断预后，进而找出骨肉瘤治疗的生物学靶点，指导生物靶向治疗一直是临床研究的热点。     

HER2／neu基因介导的信号传递及其在肿瘤免疫中的作用

ＨＥＲ２／ｎｅｕ是一种跨膜生长因子受体基因，编码的１８５ｋＤ糖蛋白具有肥体酪氨酸激活性，ＨＥＲ２／ｎｅｕ基因的扩增或蛋白的过度表达可通过活化信呈传递系统而诱导的细胞恶变，针对ＨＥＲ２／ｎｅｕ蛋白的单克隆抗体可模拟或阻断配体的生物学功能而发挥促进或抑制肿瘤生长效应。对细胞生长的信号传递系统的深入了解不但有助于肿瘤发生机理的研究，而且为寻找有效的抗肿瘤方法提供了一条新的思路。     

计算机辅助设计HER2／neu酪氨酸激酶小分子抑制剂人生物活性研究

目的：用计算机辅助设计法寻找HER2／neu受体酪氨酸激酶小分子抑制剂。方法：用MODERLAR软件模拟出HER2／neu和EGFR受体酪氨酸激酶的三维（three-dimensional,3D)空间结构;根据HER2／neu酪氨酸激酶ATP结合区的空间结构,搜索数据库,找出候选化合物;用Western blot方法检测化合物对HER2／neu受体酪氨酸激酶磷酸化的影响;MTT法检测细胞增殖抑制作用。结果：比较HER2／neu和EGFR（靶蛋白）与胰岛素受体酪氨酸激酶、FGR1受体酪氨酸激酶和Src酪氨酸激酶（模板蛋白）的氨基酸序列发现有35％－41％的相同和52％－55％的相似,用MODELLER程序模拟出HER2／neu和EGFR激酶区域的3D结构,根据HER2／neu受体氨酸激酶结构模型,3D数据库的搜索,获得潜在HER2／neu酪氨酸激酶抑制化合物,经筛选、优化发现ST2325对HER2／neu磷酸化有明显的抑制作用,其IC50值为6．6μmol／L,且抑制作用是可逆的,对EGFR受体磷酸化没有抑制作用。STS2325对HER2／neu受体表达没有影响。ST2325对HER2／neu过表达的肿瘤细胞MDA－MB－453ml的抑制作用更强,而对EGFR过表达的肿瘤细胞MDA－MB－468抑制作用相对较弱,其IC50值分别为29．05μmol/L和60．40μmol/L。结论：其于HER2／neu的结构设计,筛选出对HER2／neu酪氨酸激酶有明显选择性抑制作用的ST2325。     

HER-2/neu基因在鼻咽癌中的表达及其临床意义

目的：探讨HER－2／neu基因在鼻咽癌中的表达及其临床意义。方法：采用免疫组化法测定HER－2／neu基因蛋白的表达。结果：69例鼻咽癌病人中52％（36／69）有HER－2／neu基因蛋白表达。这种过表达与肿瘤分期、局部淋巴结和远处脏器转移以及5年总生存期、3年无病生存期均无相关性。同一病例原发病灶和复发或转移灶HER－2/neu基因蛋白的表达较一致。HER－2／neu基因蛋白过表达对鼻咽癌化疗的反应性不产生影响。结论：在鼻咽癌,HER－2／neu基因蛋白过表达的临床意义不前,HER-2/neu基因蛋白能否成为治疗新的靶点还有待进一步研究。     

Her—2／neu基因的增及其蛋白表达与肺癌分化和转移的关系

应用荧光原位杂交技术和免疫组化法观察５０例肺癌中Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ基因扩增及其蛋白表达及状况，组织学分级和淋巴结转移的关系。结果有Ｈｅｒ／２／ｎｅｕ基因扩增者共２例。有Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ基因蛋白表达共１２例，其中鳞癌１例，肺泡细胞癌４例，腺癌６例，神经内分泌癌１例。肺癌组织不分级Ⅰ级与Ⅱ，Ⅲ级间该基因蛋白表达均有明显差异，有肺门或支气管淋巴结转移与无淋巴结转移蛋白表达亦有明显差异。     

HER2/neu肽诱导BALB/c小鼠产生特异性CTL及其抑瘤作用的研究

目的：探讨来源于ＨＥＲ２／ｎｅｕ原癌蛋白的多肽诱导特异性细胞免疫应答及其在体内的抗癌效应。方法：利用合成的２个具有小鼠Ｈ－２Ｋ＾ｄ分子结合基序的ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽作为肿瘤排斥抗原,在体外刺激小鼠淋巴细胞以及皮下免疫小鼠,观察淋巴细胞的增殖能力、ＣＴＬ的杀伤活性以及ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽的抑瘤作用。结果：ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽在体内和体外对ＢＡＬＢ／ｃ小鼠淋巴细胞的增殖都有显显的促进作用。ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽免疫ＢＡＬＢ／ｃ小鼠后,可以从小鼠淋巴细胞中诱导出肽特异性ＣＴＬ,这些ＣＴＬ可以特异地杀伤ＨＥＲ２／ｎｅｕ阳性ＳＰ２／０细胞,而对ＨＥＲ２／ｎｅｕ阴性ＳＰ２／０细胞却无明显的杀伤活性。ＳＰ２／０ＨＥＲ２细胞在ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽免疫小鼠体内的生长受到抑制。结论：研究结果表明ＨＥＲ２／ｎｅｕ肽可以起到一定的抑瘤保护作用,提     

HER-2/neu在新辅助化疗乳腺癌中的表达及其意义分析

目的：检测并分析HER－2／neu在新辅助职乳腺癌组织中的表达，探讨新辅助化疗患者中HER－2/neu的临床意义。方法：采用免疫组织化学法分别检测HER－2／neu在165例新辅助化疗及73例未化学乳腺癌组织中的表达状况，统计分析HER－2/neu表达与化疗、病理类型及腋淋巴结转移情况的关系。结果：新辅助化疗组HER－2／neu表达低于未化疗组（29．7％比43．8％，P＜0．05）；浸润性非特殊型乳腺部HER-2/neu阳性表达明显高于浸润性特殊型（粘液腺癌0／4），但浸润性非特殊型乳腺癌之间HER－2／neu表达差异无显著性意义；腋淋巴结转移组HER-2/neu表达明显高于腋淋巴结阴性组（40．1％比25．0％，P＜0．05）。结论：HER-2/neu可能成为在新辅助化疗乳腺癌患者优于淋巴结状况的一个评价肿瘤生物学行为、预测治疗效果指导综合治疗方案制定以及判断预后的重要标志。     

非小细胞肺癌HER-2/neu基因表达及曲妥珠单抗治疗研究进展

HER-2/neu是一种原癌基因,其高度表达与人肿瘤发生、预后不佳有一定关系。该文就HER-2/neu高度表达与非小细胞肺癌(NSCLC)发生、发展的关系以及单克隆抗体——曲妥珠单抗(Trastuzumab)在临床中对NSCLC的应用价值作一综述。     

ＨＥＲ-２／ｎｅｕ与胃癌临床病理及预后的相关性研究

目的　研究ＨＥＲ-２／ｎｅｕ基因蛋白表达与胃癌临床病理特征以及预后的相关性,探讨该基因在胃癌中作为预后因素的价值。方法　应用免疫组织化学染色法对２２９例胃癌组织芯片进行ＨＥＲ-２／ｎｅｕ基因蛋白表达的检测,并将检测结果与患者的临床病理特征以及生存随访结果进行统计分析。结果　２２９例胃癌组织中ＨＥＲ-２／ｎｅｕ基因蛋白表达阳性率为１４.８５％,其表达与患者Ｌａｕｒｅｎ分型、组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移和生存时间相关（Ｐ＜０.０５）;Ｌｏｇ-ｒａｎｋ单因素分析显示,ＨＥＲ-２／ｎｅｕ基因蛋白表达与预后相关（Ｐ＜０.０５）;Ｃｏｘ风险比例模型分析显示,ＨＥＲ-２／ｎｅｕ基因蛋白表达、Ｌａｕｒｅｎ分型、肿瘤大小、脉管浸润和ＴＮＭ分期均为独立预后因素（P＜０.０５）。结论　ＨＥＲ-２／ｎｅｕ基因蛋白表达与胃癌的浸润、转移相关,是胃癌独立的预后因素之一。     

雌激素受体阳性乳腺癌中孕激素受体表达缺失与HER-2/neu过度表达相关

目的：探究雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌中孕激素受体（PgR）表达情况与目前已确立的乳腺癌临床、病理预后指标，包括HER-2／neu表达水平的相关性。方法：对复旦大学附属肿瘤医院2002年6月-2005年6月间连续收治的ER阳性的可手术女性乳腺癌病例资料进行回顾性的分析，获得912例乳腺癌病例作为研究对象。患者年龄24～87岁，中位年龄53岁，其中年龄〈50岁者360例（39．5％），年龄≥50岁552例（60．5％）。采用免疫组化的方法检测ER，PgR和HER-2／neu的表达情况．采用SPSS10．0 for Windows统计软件包进行统计处理。结果：多因素分析显示HER-2／neu过度表达、ER低表达、年龄≥50岁以及淋巴结有转移是独立预测PgR表达缺失的相关因素．本组ER^＋PgR^-乳腺癌较ER^＋PgR^＋乳腺癌存在更多的HER-2／neu过度表达的现象（12．8％ vs 5．8％）；而本组73例（8．0％）HER-2／neu过度表达（“＋＋＋”）的乳腺癌中有50．7％同时合并PgR^-，而HER-2／neu无过度表达（“-～＋＋”）的病例合并PgR的占29．9％，P〈0．001。结论：PgR表达缺失与HER-2／neu过度表达呈显著相关性。     

宫颈腺癌HER-2/neu和P53的表达及其临床病理学意义

目的:研究宫颈腺癌HER-2/neu和P53蛋白的表达及其临床病理意义,探讨这些生物标记在临床治疗选择中的作用。方法:应用EnVision 免疫组织化学方法,对HER-2/neu、P53以及雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)蛋白在76例宫颈腺癌中的表达情况进行观察,并对其与宫颈腺癌临床病理特征的关系进行统计学分析。结果:HER-2/neu、P53、ER和PR蛋白在宫颈腺癌中的阳性表达率分别为18·4%(14/76)、36·8%(28/76)、27·6%(21/76)和25·0%(19/76)。HER-2/neu的过度表达与手术分期、肿瘤大小、组织学类型和分级及淋巴血管浸润等临床病理学特征无明显相关性;P53蛋白在高、中分化组(G1 G2)的阳性表达率显著低于低分化组(G3)(χ2=8·732,P=0·003),在有淋巴血管浸润的宫颈腺癌的表达率明显高于无淋巴血管浸润者(P=0·039);HER-2/neu与P53的过度表达呈正相关(r=0·27,P=0·018)。结论:HER-2/neu和P53蛋白过度表达可作为部分宫颈腺癌浸润和不良预后的良好标记物,对选择有效的治疗方案有重要意义。     

HER-2/neu肿瘤疫苗的研究进展

摘 要　原癌基因HER-2/neu在多种恶性肿瘤中有扩增及过表达,近30%的原发性乳腺癌患者有HER-2/neu过表达。针对HER-2靶点的特异性人源化抗体曲妥株单抗（trastuzumab;又名赫赛汀,Herceptin）在上世纪90年代已用于临床治疗。目前针对HER-2的肽疫苗、蛋白疫苗、细胞疫苗、DC相关疫苗、以及DNA疫苗等的研究,均已取得一定进展,如小肽E75（p369-399）与GM-CSF联合应用,在HLA-A2(+)/A3(+)乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验中显示出一定疗效;针对编码HER-2的DNA疫苗已经进入临床试验阶段,这些疫苗均有可能成为乳腺癌治疗的又一个重要手段。但这些疫苗距临床实际使用尚有一定的距离,有许多问题有待解决和需要进一步的临床验证。     

No Strong Association Between HER-2/neu Protein Overexpression and Gene Amplification in High-grade Invasive Urothelial Carcinomas

The generation of urothelial carcinoma is caused by the accumulation of various molecular changes, as in most malignancies. There are conflicting data about the status of HER-2/neu oncogene in urothelial carcinomas. The aim of this study was to determine the status of HER-2/neu oncogene in high-grade invasive urothelial carcinoma of urinary bladder both in protein and DNA level. We evaluated HER-2/neu protein overexpression by immunohistochemistry (IHC) and gene amplification by fluorescent in situ hybridization (FISH) and real-time quantitative PCR in paraffin-embedded samples of high-grade invasive urothelial carcinoma obtained from 36 patients. Polysomy 17 was also assessed by FISH. Immunohistochemically, HER-2/neu protein overexpression was observed in 22 (61.1%) tumors (ten tumors with score 3+ and 12 with score 2+). Fourteen of 36 tumors (38.9%) were evaluated as negative (score 0 or 1+). Complete concordance between FISH and the PCR was seen in all of the samples scored as 0 and 1+ by IHC. HER-2/neu gene amplification was observed in three of 27 (11.1%) tumors by FISH (nine samples were non-informative) and in eight of 36 (22.2%) tumors by the PCR. The complete concordance between HER2-2/neu protein overexpression and gene amplification was seen only in three of 27 tumors. Polysomy 17 was seen in nine tumors (33.3%). The results indicated that, in contrast to breast cancer, there was no strong association between HER-2/neu overexpression and gene amplification in invasive urothelial carcinomas, and polysomy 17 was higher in tumors showing HER-2/neu overexpression.     

卵巢癌HER-2／neu基因表达的临床意义

目的:评价卵巢癌HER-2/neu表达的临床意义及对近期化疗效果的影响。方法:免疫组织化学ABC法检测49例卵巢癌HER-2/neu的表达。结果:1.卵巢癌HER-2/neu表达的阳性率为75.5％,表达阳性者的近期化疗有效率为24.3％,明显低于表达阴性者的近期化疗有效率75.0％(P<0.005)。2.HER-2/neu的表达与卵巢癌分化程度和临床分期密切相关(P<0.01,P<0.005)。3.HER-2/neu过表达的肿瘤具有远位转移的更大风险。结论:卵巢癌HER-2/neu的过表达明显影响近期化疗效果,并可能是其预后不良的肿瘤标志。     

胃腺癌组织HER-2/neu基因表达及其临床意义

目的:探讨胃腺癌HER-2/neu基因表达与临床病理参数和术后5年生存率的关系。方法:显色原位杂交(CISH)检测55例胃腺癌组织HER-2/neu基因表达。结果:55例胃腺癌组织HER-2/neu基因扩增5例(阳性率9.09%);阳性病例组织学类型均为肠型胃癌(Lauren分型);HER-2/neu基因扩增患者生存率明显低于HER-2/neu基因不扩增患者(P=0.019)。结论:HER-2/neu基因是导致胃腺癌术后5年生存率降低的重要因子,显色原位杂交法检测胃腺癌中HER-2/neu基因扩增状态,可指导trastuzumab靶向治疗胃腺癌。     

乳腺癌中COX-2和HER-2/neu共表达现象及其临床意义

目的观察乳腺癌患者中COX-2的表达及其与HER-2/neu表达的关系,分析COX-2表达对乳腺癌患者DFS的影响。方法应用免疫组化方法检测179例原发性乳腺癌患者标本的COX-2表达及HER-2/neu表达。结果共有25例(13.9%)标本中COX-2呈过表达,并且与HER-2/ neu表达(61/179,34.1%)显著相关(P=0.013)。在单因素生存分析中,COX-2过表达与无疾病生存期显著相关(P=0.029),而COX-2与HER-2/neu共表达患者也有无疾病生存期缩短的趋势。但是多因素分析提示,COX-2过表达与无疾病生存期无显著关系(RR 0.907,95%CI 0.309～2.65,P= 0.858)。结论在人类乳腺癌中,COX-2与HER-2/neu存在共表达。而COX-2与HER-2/neu共表达提示预后差。因此,COX-2选择性抑制剂的临床应用可能是乳腺癌患者治疗的一种新策略。     

Overexpression of HER-2/neu in Patients with Prostatic Adenocarcinoma

Background: Prostatic adenocarcinoma is one of the main causes of cancer death, and its timely diagnosis and preventing its progression dramatically helps improve life indexes. Given the high disease recurrence rate, today, research is more inclined toward exploring causes of recurrence and development, and innovation of modern treatment methods. Several studies have explored over-expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2/neu) in prostatic cancer so far, with different results. Thus, it was decided to investigate HER-2/neu overexpression in patients with prostatic adenocarcinoma in Iran. Materials and Methods: A sample size of 40 patients with prostate cancer entered the study, using a cross-sectional, non-randomized sampling method. Parameters studied included patient age at surgery, Gleason score, serum prostatic specific antigen (PSA) before surgery, and positive sample rate after immunohistochemical staining to investigate HER-2/neu overexpression. Results: In terms of HER-2/neu receptor staining rate, of 40 slides, 16 (40%) scored 0, 13 (32.5%) 1+, 7 (17.5%) 2+, and 4 (10%) 3+. In total 27.5% of slides showed HER-2/neu overexpression. In terms of age, an inverse correlation was found (-0.181), but without significance (p=0.263). In terms of serum PSA, the correlation coefficient was 0.449 (p=0.004). With respect to Gleason score, the coefficient was 0.190 (p=0.240). Conclusions: In this study, HER-2/neu overexpression occurred in 27.5% of prostate cancer cases, which is a relatively high figure, compared to similar studies elsewhere. While, we failed to reveal any relationship between HER-2/neu expression status with progression and prognosis of disease, it was demonstrated that the serum PSA level was significantly higher in cases with increased receptor expression.