儿童伴血小板生长因子受体β基因重排的髓系肿瘤急变为急性淋巴细胞白血病一例报告附文献复习

伴血小板生长因子受体β(PDGFRβ)基因重排的髓系肿瘤是一种较罕见的血液系统肿瘤,以髓系增生异常、嗜酸粒细胞增多、PDGFRβ基因重排为主要特征.此肿瘤最常见的染色体易位为t(5;12) (q33;p13),导致位于5号染色体的PDGFRβ基因与12号染色体短臂的TEL基因并置,形成TEL-PDGFRβ融合基因,从而激活PDGFRβ的酪氨酸激酶活性,通过多条信号途径促进细胞增殖、抑制凋亡,导致细胞恶性转化.该病进入急变期后绝大多数进展为急性髓系白血病(AML).近来我科发现1例儿童伴PDGFRβ基因重排的髓系肿瘤患者,最终急变为急性淋巴细胞白血病(ALL),现报道如下.     

低剂量甲磺酸伊马替尼治疗慢性嗜酸性粒细胞白血病2例

慢性嗜酸性粒细胞白血病（chronic eosinophilic leukemia,CEL）是一类罕见的髓系恶性嗜酸性粒细胞增殖性疾病,l临床特点类似慢性粒细胞白血病,与特发性高嗜酸性粒细胞综合征不易鉴别。已证实CEI。发生的分子机制为血小板衍生的生长因子受体基因（PDGFR）重排,酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼通过抑制PDGFR融合基因对CEL具有靶向治疗效应,     

嗜酸性粒细胞增多患者的细胞遗传学和分子生物学特征的研究

本研究旨在探讨嗜酸性粒细胞增多患者的细胞遗传学和分子生物学特征。通过间期荧光原位杂交(FISH)和逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)的方法对79例嗜酸性粒细胞增多(嗜酸性粒细胞计数≥1.5×109/L)患者的PDGFRA/B和FGFR1基因重排进行检测,并对44例患者的T细胞受体(TCR)基因重排进行了检测。结果显示:79例患者中检出FIP1L1/PDGFRA(F/P)融合基因阳性19例,检出CHIC2缺失19例,检出PDGFRB基因重排4例,未检测到FGFR1基因重排患者。按照2008年WHO分类修订诊断后,有42%(20/48)的高嗜酸性粒细胞综合征(HES)和83%(5/6)的慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)患者更正诊断为伴PDGFRA/B重排的髓系肿瘤,17%(1/6)的CEL更正诊断为慢性嗜酸性粒细胞白血病,非特指型(CEL-NOS)。染色体核型分析检出克隆性细胞遗传学异常4例,1例为CEL-NOS,3例为伴PDGFRB重排的髓系肿瘤,所有21例伴PDGFRA重排的患者均未检测出4q12异常。伴PDGFRA/B重排的髓系肿瘤、HES和继发性嗜酸性粒细胞增多3组患者的克隆性TCR基因重排检出率分别为33%(5/15)、40%(6/15)和36%(5/14),3组间无明显差异。结论:在既往诊断HES和CEL的患者中存在较高比例的PDGFRA/B基因重排,通过间期FISH和PCR方法可以提高伴PDGFRA/B重排的髓系肿瘤的诊断。     

髓系肿瘤PDGFRB基因异常的多态性及临床特点

伴有PDGFRB基因异常及嗜酸细胞增多的髓系肿瘤是2008版WHO分类中提出的新的一类髓系肿瘤。检查我院2 000余例髓系细胞异常病例,共发现伴PDGFRB基因异常的髓系肿瘤12例。本研究归纳此12例伴PDGFRB基因异常的髓系肿瘤病例的临床及实验室检查特点,并根据文献进行总结分析。结果表明,12例PDGFRB基因异常中TEL/PDGFRB融合基因5例,HIP1/PDGFRB异常2例,PDGFRB突变1例、RABAPTIN-5/PDGFRB、GIT2/PDG-FRB、TP53/PDGFRB、WDR48/PDGFRB融合基因各1例,显示出该基因异常的多态性。此类髓系肿瘤绝大多数病例有不同程度单核细胞及嗜酸细胞增多,血小板异常增多主要见于不典型的MPN、AL、CMML患者。部分病例采用酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗有效。结论:PDGFRB基因异常髓系肿瘤是一类异质性的髓系肿瘤,其基因异常类型与临床表现呈多态性,常有不同程度的嗜酸细胞及单核细胞增多,采用酪氨酸激酶抑制剂治疗可能有效。     

高嗜酸性粒细胞综合征的研究进展

高嗜酸性粒细胞综合征(HES)系骨髓增殖性疾病的一种变异型，具有恶性肿瘤的表型特征。研究发现HES的发病机制包括：①异常克隆性T细胞增殖．该类T细胞分泌细胞因子(IL-5、IL-2、IL-15)可促使嗜酸性粒细胞增殖；②染色体异常与FIPIL1-PDGFRα融合基因形成有助于嗜酸性粒细胞增殖。由于FIPIL1-PDGFRα融合基因具有酪氮酸激酶活性，用酪氨酸激酶抑制剂——STI571治疗HES，至少50％以上的病例可获完全缓解。     

伊马替尼在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病中的应用

伊马替尼除了选择性地抑制Abl酪氨酸激酶外,还抑制干细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体的酪氨酸激酶活性。后者功能的异常在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病的发生发展中起着重要的作用,这为伊马替尼治疗Ph-的慢性骨髓增殖性疾病提供了理论基础。早期的临床试验表明,伊马替尼治疗真性红细胞增多症可减少部分患者对静脉放血的需要。对于常规治疗无效的慢性特发性骨髓纤维化伴髓样化生患者可试用伊马替尼。在慢性嗜酸性粒细胞白血病和高嗜酸性粒细胞综合征及相关的疾病中,伊马替尼治疗有效率为50％～80％。研究表明FIP1类似基因1与血小板源性生长因子受体α融合基因蛋白是其作用靶点之一。     

伊马替尼在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病中的应用

伊马替尼除了选择性地抑制Abl酪氨酸激酶外，还抑制干细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体的酪氨酸激酶活性。后者功能的异常在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病的发生发展中起着重要的作用，这为伊马替尼治疗Ph-的慢性骨髓增殖性疾病提供了理论基础。早期的临床试验表明，伊马替尼治疗真性红细胞增多症可减少部分患者对静脉放血的需要。对于常规治疗无效的慢性特发性骨髓纤维化伴髓样化生患者可试用伊马替尼。在慢性嗜酸性粒细胞白血病和高嗜酸性粒细胞综合征及相关的疾病中，伊马替尼治疗有效率为50％～80％。研究表明FIP1类似基因1与血小板源性生长因子受体α融合基因蛋白是其作用靶点之一。     

伴有PDGFRβ基因异常的骨髓增生异常/增殖性肿瘤综合征的临床和实验研究

目的 探讨伴有血小板衍生生长因子β(PDGFRβ)基因异常的骨髓增生异常/增殖性肿瘤(MDS/MPN)综合征的临床和实验室特征.方法 按常规方法制备骨髓细胞染色体标本,用RHG显带技术进行核型分析;分别应用PDGFRβ、PDGFRα、FGFR1分离探针,5号、12号全染色体涂抹探针,进行双色荧光原位杂交(D-FISH)和染色体涂抹分析;定量PCR方法检测JAK2 V617F基因.结果 27例患者临床和血液学改变符合MDS/MPN综合征诊断,用D-FISH技术从中筛查出4例患者伴有PDGFRβ基因的重排,其中2例用涂染技术证实为t(5;12).4例PDGFRβ阳性的MDS/MPN患者均未检测到PDGFRα、FGFR1、JAK2 V617F基因异常.结论 PDGFRβ重排可见于部分MDS/MPN患者.这类疾病应被归入"伴有PDGFRβ异常的髓系肿瘤"的范畴,嗜酸粒细胞增高并不是它们的共同临床表现,用FISH技术筛查PDGFRβ基因是一种简便、可靠的检测手段,对于提高诊断水平及指导临床用药具有重要意义.     

高嗜酸性粒细胞综合征的研究进展

高嗜酸性粒细胞综合征(HES)系骨髓增殖性疾病的一种变异型,具有恶性肿瘤的表型特征。研究发现HES的发病机制包括:①异常克隆性T细胞增殖,该类T细胞分泌细胞因子(IL-5、IL-2、IL-15)可促使嗜酸性粒细胞增殖;②染色体异常与FIP1L1-PDGFRα融合基因形成有助于嗜酸性粒细胞增殖。由于FIP1L1-PDGFRα融合基因具有酪氨酸激酶活性,用酪氨酸激酶抑制剂--STI571治疗HES,至少50％以上的病例可获完全缓解。     

伊马替尼治疗伴有嗜酸粒细胞增多的髓系肿瘤疗效观察

目的 评价伊马替尼治疗伴有嗜酸粒细胞增多的髓系肿瘤的疗效.方法 对8例有PDGFRα基因异常的伴嗜酸粒细胞增多的髓系肿瘤及1例慢性嗜酸粒细胞白血病,不另做分类(CEL,NOS)患者门服伊马替尼100 mg/d或400 mg/d进行疗效观察.结果 中位随访16(6～26)个月,血液学缓解率100%,其中完全血液学缓解(CHR)率87.5%,部分血液学缓解率12.5%.完全分子生物学缓解(CMR)率85.7%,FIP1L1-PDGFRα融合基因转阴中位时间4(1.5～8)个月.3例获得CMR后停药,停药后中位随访时间12(9～22)个月,均未复发.伊马替尼不良反应轻微,轻度骨髓抑制发生率37.5%,中位发生时间6(4～9)d.结论 伊马替尼治疗有PDGFRα基因异常的伴嗜酸粒细胞增多的髓系肿瘤有较高的CHR和CMR,起效迅速,不良反应轻微,患者易于耐受.     

FGFR1基因异常在血液肿瘤中的临床意义

目的:研究血液系统肿瘤中成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)基因异常对疾病诊断、临床特征、病理机制及治疗选择的指导意义及临床应用。方法:收集我院2013年至2018年带有8号染色体短臂(8P)异常且病史资料较为全面的患者共29例,运用染色体R带显带技术对患者骨髓染色体进行核型分析,并运用荧光原位杂交技术(FISH)进行FGFR1基因检测。结果:FISH检测出FGFR1基因异常患者共7例,其中FGFR1基因扩增患者3例、易位改变患者2例、缺失患者2例。FGFR1基因扩增或缺失的5例患者均不伴有嗜酸性粒细胞增高,且染色体为复杂核型,预后较差;2例FGFR1基因易位病例为非复杂染色体易位,其中1例经骨髓移植后6年仍存活,另1例染色体核型分析8号短臂未见重排,但通过FISH检测证实了FGFR1基因的重排且为罕见的插入性易位。结论:FGFR1基因扩增或缺失病例多发生在复杂核型中,不伴有嗜酸性粒细胞升高,预后差。FGFR1基因易位患者伴有嗜酸细胞增多,符合伴FGFR1异常的髓系/淋系肿瘤的临床特征。染色体核型分析和FISH方法相结合可以提高异常克隆的检出。     

FLT3/ITD阳性急性髓系白血病及其治疗的新进展

FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)是一种酪氨酸激酶受体,为Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员,在造血干/祖细胞的增殖和分化方面起重要作用.在健康人骨髓中,FLT3的表达仅限于CD34+干/祖细胞,该受体与多种细胞质蛋白作用介导一系列细胞内信号传导,诱导细胞增殖和分化.许多大样本研究已经证实FLT3的激活突变在急性髓系白血病(AML)的发生及疾病的进展中具有十分重要的作用,其中FLT3基因的内部串联重复序列(FLT3/ITD)的突变与急性髓系白血病的发生、发展及不良预后有密切关系.笔者就FLT3/ITD阳性AML及其治疗的进展进行综述.     

8p11骨髓增殖综合征的研究进展

8p11骨髓增殖综合征是一种非典型的骨髓增殖性疾病,以外周血白细胞计数明显增高、骨髓中髓系细胞增生、嗜酸性粒细胞增多和淋巴母细胞性淋巴瘤为特征,若无适当治疗通常在1年内转化为急性白血病。分子生物学研究显示,在患者髓系和淋巴系细胞中8号染色体短臂的成纤维细胞生长因子受体 -1受累,相互易位产生融合基因,导致其表达产物的酪氨酸激酶活性组成性激活,从而导致本病的发生。     

8p11骨髓增殖综合征的研究进展

8p11骨髓增殖综合征是一种非典型的骨髓增殖性疾病，以外周血白细胞计数明显增高、骨髓中髓系细胞增生、嗜酸性粒细胞增多和淋巴母细胞性淋巴瘤为特征，若无适当治疗通常在1年内转化为急性白血病。分子生物学研究显示，在患者髓系和淋巴系细胞中8号染色体短臂的成纤维细胞生长因子受体-1受累，相互易位产生融合基因，导致其表达产物的酪氨酸激酶活性组成性激活，从而导致本病的发生。     

伴高嗜酸性粒细胞的急性髓系白血病（AML-M2a）1例

造血与淋巴组织肿瘤中,伴嗜酸性粒细胞增多的疾病常见于骨髓增殖性肿瘤（CML、PV、IMF、ET、CEL-非特殊类型等）;骨髓和淋巴肿瘤,伴嗜酸性粒细胞和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1异常[1];急性髓系白血病的特殊亚型（AML-M4Eo）及霍杰金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）/淋巴瘤等。本文介绍1例伴高嗜酸性粒细胞的急性髓系白血病（AML-M2a）的临床资料和诊断情况如下。     

骨髓增生异常综合征转为急性嗜酸粒细胞白血病1例并文献复习

目的观察急性嗜酸粒细胞白血病(AEL)的形态特征、遗传特征、免疫表型及分子标记特征以提高对AEL的认识。方法对我院收治的1例难治性血细胞减少伴多系发育异常(MDS-RCMD)转为AEL患者的病历资料进行回顾性总结并复习相关文献。结果该例MDS-RCMD患者12个月后转为AEL;骨髓原始细胞占10.4%,嗜酸粒细胞占70.8%,其中嗜酸性早、中、晚幼粒细胞占69.6%;外周血嗜酸粒细胞占13.5%;骨髓原始细胞伴有复杂染色体异常、CD34、CD117、HLD-DR、CD33、CD38、CD13等阳性表达;FI1L1/PDGFRα和ETV6/PDGFRα融合基因阴性。按AML治疗2个月后患者死亡。结论该例AEL患者FI1L1/PDGFRα和ETV6/PDGFRα基因重排阴性,伊马替尼治疗无效。     

急性髓系白血病患者PDGFRβ和SHIP基因突变及其单核苷酸多态性研究

目的探讨Ⅲ型受体酪氨酸激酶信号通路中PDGFRβ以及SHIP等基因突变和单核苷酸多态性（SNP）在急性髓系白血病（AML）发病中的意义.方法采用基因组PCR、RT-PCR、直接测序以及基质辅助激光吸收电离子化-飞行时间质谱技术（Mass-ARRAY）等方法,在273例AML患者中检测PDGFRβ以及SHIP等基因突变和SNP.结果PDGFRβ R685C和SHIP Q1153L为新发现的突变,阳性率分别为0.73%和0.36%.结论PDGFRβ R685C和SHIP Q1153L突变有可能参与急性髓系白血病的发病机制.     

嗜酸性粒细胞增多症的诊断分型及治疗研究进展

获得性嗜酸性粒细胞增多包括继发性、原发性和特发性嗜酸性粒细胞增多,随着近年来一些分子异常被发现,嗜酸性粒细胞增多的诊断及治疗都有了新的进展.修订的2008年世界卫生组织(WHO)淋巴和造血组织肿瘤分类将"慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL),不另作分类"归属在骨髓增殖性肿瘤(MPN)这一大类髓系肿瘤,新增了"伴嗜酸粒细胞增多...     

细胞形态检查在伴AML1-ETO及CBFβ-MYH11阳性急性髓系白血病中的作用

目的探讨伴AML1-ETO和伴CBFβ-MYH11阳性急性髓系白血病患者骨髓细胞形态、免疫表型、染色体核型特点及预后基因表达,以及形态对此类白血病的提示作用。方法瑞士吉姆萨染色法观察骨髓细胞形态,流式细胞术检测白血病细胞免疫表型,PCR检测白血病43种融合基因,G显带法观察染色体核型,一代测序毛细管电泳法方法检测髓系预后基因。结果伴AML1-ETO阳性的患者6例(37.5%)以原始粒细胞增多为主,8例(50%)以核浆发育不平衡的异常中幼粒细胞增多为主,2例(12.5%)以原始、幼稚单核细胞增生为主;伴CBFβ-MYH11阳性6例(85%)以原始、幼稚单核细胞、原始粒细胞及异常嗜酸性粒细胞增生为主,1例以原始、幼稚单核细胞增生,未见异常嗜酸性粒细胞增多。结论AML1-ETO和CBFβ-MYH11阳性形态发现率分别为87.5%和86%,提示分子生物学检查在急性髓系白血病诊断中具有不可替代的作用。     

靶向酪氨酸激酶的治疗在骨髓增殖性肿瘤中的应用研究进展

酪氨酸激酶在细胞增殖、分化及生存和凋亡等重要生命活动中起着关键作用,它们的异常与肿瘤的发生密切相关.随着酪氨酸激酶及其信号通路中的组成元件的异常在血液系统恶性疾病中不断被发现,对于酪氨酸激酶抑制剂在血液系统恶性疾病治疗中的应用越来越受关注.慢性髓系白血病治疗因BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的出现而有了革命性的进展,但因耐药、耐受性及其他伴有酪氨酸激酶异常的血液系统恶性疾病的需要,它不断研发出许多新型的酪氨酸激酶抑制剂.应用甲磺酸伊马替尼的适应症现在也逐渐被扩大,包括伴有PDGFRA,PDGFRB或FGFR1嗜酸性细胞相关的髓系钟瘤,伴有c-Kit突变的胃间质瘤等.近来,JAK2激酶抑制剂也逐渐进入临床试验用于伴有JAK2 V617F突变的真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症.本文将时于酪氨酸激酶异常在骨髓增殖性肿瘤的特点,以及靶向酪氨酸激酶治疗的应用做一综述.