2型糖尿病治疗药物杜拉鲁肽的研究进展

杜拉鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,能促进胰岛素分泌,保护胰岛β细胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,降低食欲;临床用于2型糖尿病(T2DM)和肥胖症的治疗;本品不适用于1型糖尿病,也不能替代胰岛素治疗。本文综述了近年来杜拉鲁肽的研究文献,从作用机制、药效学和药动学、临床研究、不良反应等方面介绍GLP-1受体激动剂杜拉鲁肽的研究进展,旨在为临床合理用药提供参考。     

口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展及非临床评价的考虑

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素 （Incretin）,根据人体血糖水平调控胰岛素和胰高血糖素分泌,维持血糖稳定。胰高血糖素样肽-l受体激动剂（GLP-1 Receptor Agonists,GLP-1RA）是近年来开发的新型降糖药,通过模拟天然GLP-1而激活GLP-1受体,达到控制血糖的目的,同时GLP-1RA还具有控制体质量和改善非酒精性脂肪肝等多重临床获益,正逐步成为治疗糖尿病的第一大处方药物。目前已上市的GLP-1RA主要为注射用药,而与注射给药相比,口服制剂给药方便、治疗痛苦小,患者依从性更好。口服GLP-1RA药物已成为新的糖尿病治疗药物的重要研发方向之一。本文梳理了目前在研GLP-1RA口服小分子和肽类降糖药的研发现状,分析该靶点药物研究应用进展,并从非临床有效性和安全性方面提供评价策略,以期为同类药物的研发和应用提供参考。     

利拉鲁肽的药理及临床研究进展

 利拉鲁肽是一种酰化胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物,通过激活GLP-1受体,以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,临床用于2型糖尿病的二线治疗,可与其他口服降糖药联合使用,但不用于1型糖尿病的治疗。文中通过Medline对利拉鲁肽进行文献检索,并对其药理作用、药动学、临床研究、安全性和药物相互作用等进行综述。     

杜拉鲁肽对阿尔茨海默病样神经退行性变的保护作用

目的 研究杜拉鲁肽（dulaglutide）对阿尔茨海默病（AD）样神经退行性变的保护作用及其机制。方法 应 用糖尿病治疗新药杜拉鲁肽观察和探讨其对人神经瘤母细胞SH-SY5Y细胞AD样变的影响及机制。采用MTT方法 检测各药物杜拉鲁肽、PI3K抑制剂渥曼青霉素（wortmannin）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体拮抗剂Ex9-39对细胞 活性的影响;采用蛋白免疫印迹方法检测各组细胞tau蛋白和神经丝（neurofilaments,NFs）蛋白以及PI3K/GSK-3β信 号通路中关键酶磷酸化水平。结果 杜拉鲁肽改善wortmannin诱导的细胞活性损伤,减少神经细胞内tau和NFs蛋 白的磷酸化水平,提高p-PI3K（p85）和p-GSK3β（S9）的表达水平。而Ex9-39则拮抗杜拉鲁肽的神经保护作用。结 论 杜拉鲁肽可通过PI3K /GSK-3β胰岛素信号通路来保护SH-SY5Y神经细胞的AD样退行性变。     

GLP-1受体激动剂索马鲁肽的药理与临床评价

目前,基于肠促胰岛素-胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是2型糖尿病治疗新选择。GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)以葡萄糖依赖的方式,刺激胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌,从而降低血糖。此外,GLP-1RA也通过延迟胃排空降低血糖。索马鲁肽为GLP-1受体激动剂(GLP-1类似物),每周注射1次,用于治疗2型糖尿病,可降低糖化血红蛋白和体重。本文通过Medline对Semaglutide进行文献检索,并对其药理作用、药效学、药动学、临床评价、安全性等进行了综述。     

2型糖尿病的治疗新药——阿必鲁肽

阿必鲁肽是胰高血糖样肽-1（GLP-1）类似物,于2014年3月和4月分别被欧洲药品评价署（E_MEA）和美国食品与药物管理局（FDA）批准上市,用于成年人2型糖尿病的治疗。临床研究表明,阿必鲁肽作为单药或与其他药物联合治疗,仅需每周皮下注射1次即可有效降低血糖和控制体重,而低血糖发生风险低、胃肠道不良反应少且轻。本文从其作用机制、药效学、药动学、临床疗效及安全性等方面作一综述。     

司美格鲁肽治疗2型糖尿病的临床研究进展

2021年4月,国家药品监督管理局批准新型降血糖药胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)司美格鲁肽进口。本品作为长效GLP-1RA,在上市前通过药代动力学研究、SUSTAIN系列研究和SURE系列研究论证了其有效性和安全性,可降低血糖和糖化血红蛋白水平,且低血糖的发生率较低,同时可减轻患者体质量、降低心血管疾病发生风险。该文主要汇总了司美格鲁肽治疗2型糖尿病的主要临床研究结果及其相关机制,为该药的临床应用提供参考。     

利拉鲁肽对糖尿病前期大鼠胰岛海马胆碱能神经刺激肽前体蛋白的影响

目的明确利拉鲁肽对糖尿病前期OLETF大鼠的阻抑作用,观察对胰腺海马胆碱能神经刺激肽前体蛋白(hippocampal cholinergicneurostimulating peptide precursor protein,HCNP-pp)的影响。方法检测空腹及餐后2小时血糖,将处于糖耐量减低阶段12～14周龄OLETF大鼠随机分为3组,安慰剂组(PBO组)、100μg/kg利拉鲁肽处理组(L-100组)、200μg/kg利拉鲁肽处理组(L-200组),LETO大鼠为阴性对照组(LETO组)。12周后检测大鼠体重、空腹血糖、餐后2 h血糖和胰岛素,以免疫组织化学染色分析胰岛细胞形态学变化,应用蛋白印迹技术检测HCNP-pp及胰高血糖素样多肽-1受体(GLP-1R)蛋白含量;应用实时定量PCR检测HCNP-pp和LGP-1R、胆碱乙酰转移酶(ChAT)、3型毒蕈碱样受体(M3R)基因表达水平。结果PBO组OLETF大鼠空腹、餐后2 h血糖符合糖尿病诊断标准,而L-100组、L-200组及LETO组大鼠均未进展为糖尿病状态。PBO组OLETF大鼠体重及空腹胰岛素均明显高于L-100组、L-200组和LETO组(P<0.01)。与PBO组相比,L-200组、LETO组大鼠胰腺胰岛素阳性细胞表达密度明显增多(P<0.01),而与L-100组差别无统计学意义(P>0.05);L-100组、L-200组及LEITO组大鼠胰腺HCNP-pp蛋白相对含量明显减少(P<0.05或P<0.01);L-100组、L-200组及LEITO组大鼠胰腺GLP-1R蛋白相对含量明显增多(P<0.01);L-100组、L-200组和LETO组大鼠胰腺HCNP-pp mRNA水平明显下降(P<0.01);L-200组和LETO组大鼠胰GLP-1R,ChAT、M3R mRNA水平均明显增多(P<0.01);L-100组大鼠GLP-1R和ChAT mRNA水平均明显增多(P<0.01),而M3R mRNA水平则无变化(P>0.05)。结论利拉鲁肽可阻抑糖尿病前期进展,可能与胰腺HCNP-pp表达下降、GLP-1R表达增高及胰岛β细胞密度增加相关。利拉鲁肽改善胰岛素分泌状态,可能与胰腺HCNP增多、ChAT和M3R表达增高相关。     

糖尿病治疗新药——利拉鲁肽

目的:介绍治疗糖尿病新药利拉鲁肽。方法:根据文献,对利拉鲁肽的作用机制、药动学、临床疗效、不良反应等方面信息进行综述与评价。结果:利拉鲁肽通过胰高血糖素样肽-1受体调节体内血糖水平;皮下注射后体内半衰期达10h以上,与部分药物之间存在药动学相互作用;可显著降低糖化血红蛋白水平,具有降低体重和改善β细胞功能的作用;不良反应主要包括胃肠道反应和免疫原性反应等。结论:利拉鲁肽每日1次注射具有延缓糖尿病进展和减少心血管并发症发生的潜力。     

胰高血糖素样肽1及其类似物治疗2型糖尿病的研究进展

目的:了解胰高血糖素样肽1(GLP-1)及其类似物治疗2型糖尿病的研究进展,为2型糖尿病的药物治疗提供参考。方法:查阅近年来国内外相关文献,就GLP-1及其类似物治疗2型糖尿病的研究进行归纳和总结。结果与结论:GLP-1类似物在2型糖尿病的治疗中使用广泛,其能促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌,抑制胰高血糖素的合成,有效改善血糖水平。同时,GLP-1类似物还能够抑制机体餐后胃排空,减少热量摄入,减轻患者体质量。现有的GLP-1类似物中,艾塞那肽降血糖效果明显,患者依从性差,且存在恶心呕吐等不良反应;利拉鲁肽能很好地控制血糖,但存在胃肠道反应;阿必鲁肽降糖效果不及利拉鲁肽;度拉糖肽疗效与利拉鲁肽相当,是最具潜力的2型糖尿病治疗药物;利司那肽在美国还未被批准上市,但具有较好的临床应用前景。     

杜拉鲁肽类似药(27C7)的蛋白表达及理化性质分析

目的 真核表达杜拉鲁肽类似药胰高糖素样肽l（GLP-1）-Fc融合蛋白（27C7），并与杜拉鲁肽进行理化性质比较。方法 构建真核表达载体pCHO1.0-GLP-1-Fc，并用脂质体转染CHO细胞，经甲氨蝶呤和嘌呤霉素加压筛选，再单克隆筛选，得到1株高表达的细胞模型。采用Protein A亲和层析法纯化目的蛋白，SDS-PAGE检测蛋白大小，质谱仪进行高分辨分子量检测，高效液相色谱法检测蛋白纯度，毛细管等点聚焦电泳（CIEF）检测蛋白等电点，细胞活性功能评价杜拉鲁肽与27C7生物活性的一致性。结果 通过SDS-PAGE、样品高分辨分子量检测，27C7与杜拉鲁肽分子量一致；分子排阻色谱检测27C7与杜拉鲁肽单体纯度接近，CIEF显示27C7与杜拉鲁肽的等电点一致；体外活性检测结果表明，27C7与杜拉鲁肽的生物学活性一致。结论 类似药27C7与杜拉鲁肽具有一定的一致性，可进行下一步的类似药研发工作。     

利拉鲁肽临床安全性分析

介绍新型2型糖尿病治疗药物——人GLP-1类似物利拉鲁肽临床应用的安全性。通过查阅国内外相关文献,利拉鲁肽在低血糖、胃肠道不良反应、免疫原性、胰腺炎、甲状腺C细胞癌和心血管风险因素等方面的安全性特点,利拉鲁肽在有效降糖的同时,具有低血糖风险小、胃肠道不良反应持续时间短、抗体水平低的优势;同时,无明确证据表明利拉鲁肽治疗与胰腺炎和甲状腺C细胞癌相关。     

基于胰高血糖素样肽-1的Ⅱ型糖尿病治疗研究进展

Ⅱ型糖尿病的治疗是现今研究关注的热点。现有的抗糖尿病药物由于副作用以及对病程恶化无显著改善而限制了其临床应用。基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的药物为Ⅱ型糖尿病治疗提供了新的思路,主要包括GLP-1类似物及二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂,其安全性和有效性已被大量的临床试验证明。GLP-1能够葡萄糖依赖地促进胰岛素分泌,且能够促进胰岛细胞的增殖,降低糖化血红蛋白浓度。文章就GLP-1及二肽基肽酶抑制剂用于Ⅱ型糖尿病治疗的研究作了综述。     

胰高血糖素样肽-1的生理功能及相关药物评价

目的：介绍胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的生理功能及相关药物的临床评价。方法：参阅有关文献，对GLP-1的生理功能及两种相关药物的临床评价进行综述。结果与结论：GLP-1具有促进胰岛素的合成和分泌、抑制胰高血糖素的释放、保护胰岛B细胞、抑制胃排空、有效降低高血糖等作用，但半衰期短、不适用于临床。GLP-1类似物依克那肽（exenatide）和二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂西他列汀（sitagliptin）均能显著降低餐后血糖、空腹血糖及糖化血红蛋白水平，尤其对胰岛β细胞的保护作用为两药的独特优势，揭开了2型糖尿病治疗的新篇章。但由于临床应用历史较短，可能有些不良反应尚未发现，故仍应保持足够警惕。     

利拉鲁肽临床研究进展

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,通过激活GLP-1受体,以葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,临床用于治疗2型糖尿病。本文综述利拉鲁肽的临床研究进展。     

新型胰高血糖素样肽-1类似物依西纳肽的药理与临床评价

依西纳肽是一种与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）结构相似的新型多肽类药物，其特点是可与胰脏GLP-1受体结合刺激胰岛素分泌，改变胰岛B-细胞功能进行性衰退，并从多种其他途径调节2型糖尿病患者的血糖水平。临床上可用于二甲双胍、磺酰脲类及其两者并用无效的2型糖尿病的治疗，降血糖作用强，不良反应少，耐受性好。现通过文献检索综述了依西纳肽的药理作用、药动学及临床评价。     

利拉鲁肽治疗糖尿病的作用特点及安全性

目的 了解和介绍新型治疗糖尿病药物酰化胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽。方法 检索医学文献数据库中2000年至2012年6月期间发表的所有与利拉鲁肽相关文章,进行全面分析,归纳和比较利拉鲁肽的作用特点及安全性。结果 利拉鲁肽能激活GLP-1受体,呈葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并同时抑制胰高血糖素分泌。临床应用能迅速、高效地降低血糖和糖化血红蛋白水平,但应用利拉鲁肽者有7%~40%发生胃肠道反应,8.6%体内出现利拉鲁肽抗体,0.2%发生胰腺炎(其中急性胰腺炎占0.034%),诱发甲状腺不良反应率比安慰剂组高0.35%,4%出现血清胆红素浓度轻微增加,另外有2%的患者注射部位出现皮疹和红斑反应。该注射剂会导致老鼠和兔胎儿骨骼变形,不推荐在怀孕和哺乳期间使用。虽然利拉鲁肽与CYP450和血浆蛋白结合有关的药物发生相互作用的可能性较低,但由于有延缓胃排空作用,可能影响其他同服药物的吸收。结论 利拉鲁肽作为不可多得的保护胰岛细胞的降糖药物,为2型糖尿病的治疗提供了新的选择,已受到医学界的重视。但其临床用药可能诱发的甲状腺癌和胰腺炎风险等安全问题也受到了关注,该药应禁用于具有甲状腺髓样癌、重度多发性内分泌肿瘤史及家族史的患者。     

利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效和药物经济学的研究进展

目的对利拉鲁肽治疗2型糖尿病的临床疗效和安全性及其药物经济学的研究进展进行综述,为临床合理应用利拉鲁肽提供参考依据。方法查阅国内外利拉鲁肽治疗2型糖尿病的期刊文献,进行归纳总结。结果利拉鲁肽能有效降低血糖和糖化血红蛋白水平,控制血糖波动范围和变异幅度,明显改善和促进胰岛β细胞功能的恢复,降低胰岛素抵抗,显著降低体质量,具有良好的安全性,成本效果优势较佳。结论利拉鲁肽具有良好的临床疗效和药物经济学效益,是治疗2型糖尿病成本与效果兼优的个体化方案。     

从循证证据看德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的临床应用

基础胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA）联合用药是近十年糖尿病注射疗法的重要进展之一。新型降糖药物德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（Insulin Degludec and Liraglutide Injection,IDegLira）将基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）与GLP-1RA受体激动剂（利拉鲁肽）两种药物联合,2022年进入中国市场。现依据IDegLira发表的相关循证证据,介绍作用机制、药效/药代动力学,并且从循证医学角度列举在不同2型糖尿病人群的疗效和安全性及其真实世界研究结果,以帮助临床医生全面了解IDegLira。     

长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展

新型2型糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂与传统降糖药物相比,具有促β细胞增生、稳定患者血糖水平和减轻体重等特点.通过对GLP-1及其类似物exendin-4进行结构修饰已获得一系列长效GLP-1受体激动剂.本文基于对GLP-1受体及其受体结构和功能的认识,对长效GLP-1受体激动剂的研究进展进行综述.