PD-1/PD-L通路在食管癌中的表达及临床意义的研究进展

 程序性死亡分子1及配体(programmed death-1/programmed death-1 ligand,PD-1/PD-L)的信号通路是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一,针对这一通路的靶向药物已应用于一些肿瘤的临床治疗并取得了良好疗效。近年来,PD-1/PD-L通路在食管癌中的研究有一定的进展,初步探索了PD-1/PD-L通路在食管癌中的表达和临床意义。本文综述了PD-1/PD-L通路在食管癌中的研究成果,以期为食管癌的治疗提供新的思路。     

PD-1、PD-L1、TIM-3在口腔鳞癌中的表达及临床意义

目的探讨程序性死亡分子-1(PD-1)及其配体(PD-L1)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(TIM-3)在口腔鳞癌(OSCC)中的表达及临床意义。方法收集2016年1月至2017年10月郑州大学第一附属医院病理科存档的42例OSCC石蜡包埋组织作为观察组,另选取22例正常口腔黏膜组织作为对照组。采用免疫组织化学技术和实时荧光定量PCR技术检测两组中PD-1、PD-L1、TIM-3蛋白及mRNA的表达情况,分析各蛋白与其mRNA的相关性、各蛋白与OSCC患者临床病理特征的关系。结果观察组PD-1、PD-L1、TIM-3蛋白的阳性表达率分别为61.90%(26/42)、66.67%(28/42)、64.28%(27/42),均高于对照组的22.73%(5/22)、4.55%(1/22)、18.18%(4/22),差异有统计学意义(均P<0.05)。观察组PD-1、PD-L1、TIM-3 mRNA表达水平均高于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。PD-1 mRNA与TIM-3 mRNA呈正相关(r=0.455,P<0.05)。PD-1蛋白表达水平与性别、TNM分期有关(均P<0.05);PD-L1蛋白表达水平与肿瘤大小有关(P<0.05)。结论 PD-1、PD-L1、TIM-3可能共同参与了OSCC的免疫逃逸,为OSCC的免疫治疗提供新依据。     

PD-1、PD-L1在喉癌中的表达及临床意义

目的 探讨程序性死亡因子1(PD-1)和PD配体1(PD-L1)与喉癌患者临床病理特征的关系.方法 应用免疫组织化学方法检测PD-1和PD-L1在45份喉癌组织(喉癌组)及37份声带息肉组织(息肉组)中的表达情况,分析PD-1和PD-L1与喉癌患者临床病理特征的关系.结果 喉癌组中PD-1、PD-L1的阳性表达率分别为57.78％、66.67％,PD-1、PD-L1表达主要定位于肿瘤细胞或肿瘤间质淋巴细胞的细胞膜或细胞质;息肉组中PD-1、PD-L1的阳性表达率分别为8.11％、13.51％.喉癌组PD-1、PD-L1阳性表达率明显高于息肉组(P＜0.01).PD-1与PD-L1在喉癌组织中的表达有相关性.PD-1、PD-L1在Ⅲ、Ⅳ期喉癌组织的阳性表达率明显高于Ⅰ、Ⅱ期(P＜0.05).PD-1、PD-L1在高分化喉癌组织的阳性表达率明显高于中、低分化的阳性表达率(P＜0.05).结论 PD-1与PD-L1在喉癌发生、发展过程中发挥重要作用,两种蛋白的表达与喉癌的临床分期及分化程度密切相关.     

米诺环素辅助治疗对慢性牙周炎患者外周血 T细胞亚群及PD-1、PD-L1表达的影响

目的探究米诺环素辅助治疗对慢性牙周炎患者外周血T细胞亚群及程序性死亡分子-1(PD-1)、程序性死亡分子-1配体(PD-L1)表达的影响。方法选择2014年10月～2016年10月接受治疗的96例慢性牙周炎患者作为本次研究对象,根据随机数字表将其分为对照组和治疗组,每组48例,对照组患者给予龈下刮治及根面平整治疗,治疗组患者在对照组治疗的基础上给予米诺环素进行辅助治疗,对比分析两组患者以及治疗组轻度、中度和重度患者外周血中CD_4~+、CD_8~+比例以及CD_4~+/CD_8~+、外周血CD_4~+、CD_8~+ T淋巴细胞PD-1及PD-L1的表达。结果治疗后3个月,外周血T淋巴细胞亚群中CD_4~+比例以及CD_4~+/CD_8~+均明显低于对照组,CD_8~+比例明显高于对照组(P<0.001);治疗组轻度、中度和重度患者外周血T淋巴细胞亚群中CD_4~+比例以及CD_4~+/CD_8~+均明显降低,CD_8~+比例明显升高(P<0.001)。治疗后3个月,治疗组患者外周血CD_4~+和CD_8~+T淋巴细胞表面的PD-1、PD-L1表达水平均明显低于对照组(P<0.001);治疗组轻度、中度和重度患者外周血CD_4~+和CD_8~+T淋巴细胞表面的PD-1、PD-L1表达水平均明显降低(P<0.01或0.001)。结论米诺环素辅助治疗可明显降低慢性牙周炎患者外周血中CD_4~+比例,有效提升CD_8~+比例,并抑制PD-1和PD-L1的表达。     

口腔扁平苔藓组织中STATs家族表达与外周血PD-1、PD-L1表达及免疫功能的相关性

目的:研究口腔扁平苔藓组织中STATs家族表达与外周血PD-1、PD-L1表达及免疫功能的相关性。方法:选择在我院诊断为口腔扁平苔藓的47例患者作为研究的扁平苔藓组(OLP组),选择同期体检的健康志愿者作为研究的对照组。采集外周血单个核细胞并检测PD-1、PD-L1以及免疫细胞表面标志分子的表达量,采集血清并测定Th1、Th2细胞因子及免疫球蛋白的含量,采集口腔扁平苔藓病灶组织及病灶旁正常组织并测定STATs家族的表达量。结果:病灶组织中p-STAT1、p-STAT3、pSTAT5a的表达量显著高于正常组织,p-STAT2、p-STAT4、p-STAT5b的表达量与正常组织比较无显著性差异;OLP组外周血单个核细胞中PD-1、PD-L1的mRNA表达量以及CD19~+的平均荧光强度显著高于对照组且与p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5a的表达量呈正相关,CD3~+、CD4~+、CD8~+、CD16~+CD56~+的平均荧光强度显著低于对照组且与p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5a的表达量呈负相关;OLP组血清中IFN-γ、IL-2的含量显著低于对照组且与p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5a的表达量呈负相关,IL-4、IL-10、IgG、IgM、IgA的含量显著高于对照组且与p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5a的表达量呈正相关。结论:口腔扁平苔藓组织中p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5a的表达量异常升高,PD-1/PDL1所介导的Th1/Th2细胞免疫及体液免疫紊乱与病灶中STAT分子表达量的改变密切相关。     

化疗药物对实体肿瘤PD-1/PD-L1表达情况的研究进展

免疫治疗作为当前最热门的治疗研究领域之一,在诸多系统肿瘤临床试验中证实疗效显著。程序性死亡配体1(PD-L1)是一种参与免疫抑制通路的分子,在较多实体肿瘤细胞及其周围T淋巴细胞表面显著表达,能与其受体程序性死亡受体1(PD-1)结合,抑制肿瘤组织周围的免疫微环境,促进肿瘤细胞的恶化。PD-1/PD-L1的表达不仅与患者的预后及临床分期具有一定的相关性,同时还有望成为独立的临床生物标志物,进而为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点。     

PD-1及PD-L1在脓毒症小鼠外周血中性粒细胞的表达

目的探讨脓毒症小鼠外周血中性粒细胞膜分子PD-1及配体PD-L1表达。方法 45只C57小鼠随机分为6 h,24h模型组及假手术组。6 h模型组10只,24 h模型组15只。假手术组共20只,6 h、24 h时间点各10只。盲肠结扎穿孔法造模,造模成功后分别于6 h、24 h取外周血,采用流式细胞术检测各组不同时间点的中性粒细胞PD-1及PD-L1表达。结果6 h组的PD-1及PD-L1表达较假手术组未见升高(P>0.05),24 h组PD-L1表达较假手术组明显升高(P<0.01)、较6 h组表达明显升高(P<0.01)。24 h组PD-1表达较6 h组和假手术组无升高(P>0.05)。结论小鼠脓毒症早期中性粒细胞PD-L1表达增高,PD-1表达明显无变化。     

食管鳞状细胞癌(ESCC)中PD-1/PD-L1/PD-L2的表达与临床因素及预后的相关性

 目的 检验程序性细胞死亡分子1（programmed cell death-1,PD-1）/PD配体1（PD ligand-1,PD-L1）/PD配体2（PD-L2）在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）患者中的表达,并评估其与临床特征及预后的关系。方法 收集2007年1月至12月在复旦大学附属中山医院胸外科接受手术治疗的325例食管肿瘤患者的临床数据,通过免疫组织化学染色分析石蜡包埋的肿瘤样品及部分对应的癌旁组织中PD-1、PD-L1和PD-L2的表达,用免疫反应评分并分析其与临床特征及预后的关系。结果 PD-1、PD-L1、PD-L2三者阳性表达率分别为12.0%、52.6%、32.9%,PD-L（P<0.001）、PD-L1（P<0.001）、PD-L2（P=0.023）在癌旁组织和癌组织中的表达有差别。PD-L1的阳性表达与T分期（P<0.001）、术后分期（P=0.006）相关,PD-L2的阳性表达与T分期（P<0.001）、术后分期（P=0.002）及淋巴结转移（P=0.044）相关,与其他临床因素的相关性无统计学意义。PD-1（P=0.500）、PD-L1（P=0.058）、PD-L2（P=0.096）单阳性与患者生存状况均无明显关联。但三者表达均阴性的患者预后要显著优于仅其中一个因子表达阳性（HR=1.669）或二个以上因子表达阳性的患者（HR=1.606）。结论 PD-L1和PD-L2与ESCC患者的多个临床特征有关。虽然PD-1、PD-L1、PD-L2各自与患者预后之间无统计学意义关联,但表达均阴性的患者预后相对较好。     

PD-L1和APE1在早期宫颈鳞癌中的表达及临床意义

目的 探讨早期宫颈鳞癌组织中程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)和脱嘌呤/脱嘧啶内切核酸酶1(apurinic/apyrimidinic endonuclease1,APE1)的表达与临床特征及预后的关系.方法 采用免疫组织化学的方法(IHC)检测PD-L1和APE1蛋白在64例早期宫颈鳞癌组织中的表达,分析PD-L1、APE1表达以及两者共表达与早期宫颈癌临床特征的关系;采用Spearman等级相关分析检测APE1与PD-L1表达的相关性,Kaplan-Meier法分析早期宫颈鳞癌患者中APE1与PD-L1的表达与术后生存的关系,Cox回归模型分析早期宫颈鳞癌患者预后的危险因素.结果 早期宫颈癌患者APE1和PD-L1蛋白表达阳性率分别为70.31％和67.18％.PD-L1的表达与分期、淋巴结转移有显著相关性(P＜0.05),而APE1的表达仅与淋巴结转移密切相关(P =0.038).另外,APE1与PD-L1的表达正相关(r2 =0.347,P=0.005),且两者共表达与淋巴结转移相关,其术后生存期比单一阳性表达的宫颈癌患者明显缩短(P＜0.05).多因素COX回归模型结果显示,APE1的表达和淋巴结转移是影响早期宫颈鳞癌预后的独立危险因素,危险度分别为16.187(P =0.01)和27.340(P ＜0.001).结论 PD-L1和APE1表达的联合检测对早期宫颈鳞癌预后评估具有潜在的临床价值.     

Notch1受体和配体分子Jagged1蛋白在肝癌组织中的表达及意义

目的 探讨Notch1及Jagged1蛋白在肝脏肿瘤中的表达特点及其与肝癌的临床病理学特点的关系.方法 采用免疫组织化学SP法检测65例肝癌组织及其相应癌旁正常组织中Notch1和Jagged1蛋白的表达.结果 在肝癌和癌旁正常组织中,Notch1的阳性表达率分别为16.9％和90.8％;Jagged1的阳性表达率分别为10.9％和86.2％,两组间差异均有显著性(P=0.000).Notch1受体和Jagged1配体分子的表达与患者年龄、性别,肿瘤大小无关;Notch1受体表达与肝癌组织学分型、Edmondson分级及有无淋巴结转移无关(P＞0.05);而Jagged1配体表达则与肝癌组织学分型、Edmondson分级及有无淋巴结转移有关(P＜0.05);在肝癌组织中Notch1与Jagged1的表达呈正相关(r1=0.301,P =0.005).结论 Notch1蛋白和Jagged1蛋白可以作为诊断肝癌的特异性指标,也有望成为肝癌基因治疗的新靶点.     

PD-L1和 PD-1在胃癌组织中的表达及其临床意义

目的：探讨程序性死亡配体-1（PD-L1）和程序性死亡受体-1（PD-1）在胃癌组织中的表达及其与患者临床病理特征的关系。方法收集151例行胃癌根治术患者的肿瘤组织标本及其对应的74例转移淋巴结标本,以及20例癌旁组织标本,采用免疫组织化学法检测其中 PD-L1和 PD-1蛋白表达,并分析其与患者各项临床指标关系。结果 PD-L1和PD-1在胃癌细胞及癌间质淋巴细胞表达较癌旁组织明显升高,阳性率分别为60.93%和38.41%;癌旁组织不表达 PD-L1和 PD-1;在转移淋巴结的表达与对应肿瘤组织一致,一致率分别为82.43%和87.84%。胃癌组织 PD-L1和 PD-1表达不相关。PD-L1表达与 pTNM 分期、浸润层面、淋巴结转移情况及脉管癌栓相关（P <0.05）,PD-1与各临床指标不相关。结论 PD-L1和 PD-1在胃癌组织中表达显著升高,并与胃癌患者临床病理特征密切相关;PD-L1可能成为预测胃癌进展和预后的新分子标志物,阻断 PD-L1/ PD-1信号通路有望成为胃癌免疫治疗的新策略。     

MACC1在肝细胞癌中的表达与临床意义

目的 探讨肝细胞癌组织结肠癌转移相关基因1 (metastasis-associated in colon cancer 1,MACC1)的表达及其临床意义.方法 采用免疫组化测定108例病理确诊肝细胞癌患者的肝癌组织和癌旁无瘤肝组织中的MACC1蛋白表达情况,实时荧光定量PCR检测30例肝癌组织、癌旁组织以及20例正常肝组织中MACC1 mRNA的表达,分析肝癌组织中MACC1的表达水平与临床病理因素及预后的关系.结果 免疫组化结果显示,肝癌组织中MACC1蛋白表达的阳性率为49.1％(53/108),高于癌旁肝组织34.2％(37/108,P=0.011);实时荧光定量PCR结果显示,MACC1 mRNA在肝癌组织中的表达高于癌旁肝组织及正常肝组织(P＜0.001).单因素方差分析表明肝癌组织中MACC1的表达与肿瘤大小、有无包膜及病理分型密切相关(P＜0.05).生存分析表明MACC1阳性患者的1年、3年和5年总体生存率分别为0.650、0.492和0.280,而MACC1阴性患者1年、3年和5年总体生存率分别0.799、0.684和0.566,差异有统计学意义(P=0.006).结论 肝癌组织中MACC1的表达与肝癌的恶性演变及患者的临床预后密切相关,MACC1有望成为判断肝癌患者临床预后的重要分子,且有可能成为肝癌分子靶向治疗的新靶点.     

CCR7蛋白在肝细胞癌中的表达及临床意义

目的分析CC趋化因子受体7(CCR7)蛋白在肝细胞癌中的表达及临床意义。方法选取2016年1月至2017年6月南阳市第一人民医院收治的52例肝细胞癌患者作为研究对象,对肝细胞癌组织及配对癌旁组织的CCR7表达水平进行测定,以及对CCR7表达与预后的关系及临床病理特征进行分析。结果①52例患者肝细胞癌组织中,CCR7阳性率高于配对癌旁组织(65.38%vs.26.92%)(P<0.05)。②CCR7表达与性别、年龄、肝功能分级、肝硬化及乙肝病史无关(P>0.05),而与甲胎蛋白(AFP)水平、包膜完整有关(P<0.05)。③CCR7高表达组中1年生存率及无复发率低于低表达组,差异无统计学意义(P>0.05)。CCR7高表达组3年生存率及无复发率低于低表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论CCR7的表达在肝细胞癌组织中明显升高,与AFP水平、包膜完整密切相关,其对患者3年生存率及复发率具有重要的评估价值。     

HSPA9在肝细胞肝癌的表达和临床意义

目的 探讨热休克蛋白A9(HSPA9)在肝细胞肝癌中的表达情况及其与临床病理特征和生存预后的关系.方法 回顾性分析该院2006年1月至2010年1月外科手术切除治疗49例肝细胞肝癌患者临床及随访资料,免疫组织化学检测上述肝细胞肝癌及癌旁组织中HSPA9的表达情况,统计分析HSPA9表达与临床病理特征及预后的关系.结果 肿瘤组织中HSPA9表达较癌旁组织高(t=6.601,P＜0.01),并且过表达的HSPA9与淋巴结转移(P=0.005)、TNM分期(P=0.015)、肿瘤分化(P=0.033)、微血管侵犯(P=0.009)及有无复发(P=0.047)密切相关;在生存分析结果中过表达的HSPA9总体生存率更低(P=0.002),术后累计复发率更高(P=0.003);单因素总体生存率和累计复发率分析结果示TNM分期、微血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤分化及HSPA9染色可预测患者预后(P＜0.05).结论 HSPA9在肝细胞肝癌中过表达,过表达的HSPA9与侵袭转移病理特征密切相关,并可作为预测肝细胞肝癌的独立预后危险因素.     

p27kip1、VEGF在原发性肝细胞癌中的表达及临床意义

目的 研究细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白p27^kipl、血管内皮生长因子(VEGF)在肝细胞肝癌中的表达及临床意义。方法 用免疫组织化学方法研究p27^kipl、VEGF在40例肝细胞肝癌手术切除标本及5例正常肝组织标本中的表达。结果 40例肝细胞癌中,p27^kipl。和VEGF蛋白的阳性表达率分别为50％和72．5％,且随着肿瘤病理分级、临床分期的增高,p27蛋白阳性表达率呈下降趋势;而VEGF的阳性表达率则增高,两者呈负相关。结论 p27^kipl、VEGF在肝细胞肝癌中的表达与肿瘤的生物学行为及预后密切相关。