来氟米特3-甲基异构体急性毒性试验

目的观察来氟米特3-甲基异构体经口给药的急性毒性试验（LD50的测定）。方法给小鼠灌服不同浓度来氟米特3-甲基异构体混悬液,通过观察小鼠的活动和毒性反应,记录小鼠的死亡数,用Bliss法计算LD50。结果动物给药后不同时间内很快表现为兴奋,继而动物出现抽搐,后精神差,静伏少动,步态蹒跚,濒死时精神极差,呼吸频率加快、张口呼吸、鼻翼扇动等中毒症状。LD50=1537mg.kg-1,95%的可信限=1252.3～1879.8mg.kg-1,LD5=646.99mg.kg-1,LD95=3651.3mg.kg-1。结论来氟米特3-甲基异构体急性毒性很小。     

来氟米特的合成

来氟米特 (leflunomide,1 ) ,化学名为 :N- (4-三氟甲基苯基 ) - 5-甲基异唑 - 4-甲酰胺 ,由德国Hoechst Marion Roussel公司开发 ,其片剂 (1 0 ,2 0和 1 0 0 mg) 1 998年经美国 FDA批准在美国以商品名 Arava上市 ,临床用作治疗类风湿性关节炎病人关节疼痛和肿胀以及关节延迟性损害的口服药物 [1] 。本文参考文献[2～ 4 ] ,以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯缩合得α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯 (2 ) ,再成肟环合成 5-甲基异唑 - 4-甲酸乙酯 (3) ,水解后再转变为其酰氯 ,最后与对三氟甲基苯胺缩合制备1。本文用甲醇代替文献中的乙醇作为制…     

新型免疫抑制剂来氟米特药效学实验研究

为验证来氟米特的免疫抑制作用,应用ＢＡＬＢ／Ｃ小鼠自身溶血性贫血、Ｗｉｓｔａｒ大鼠佐剂剂性关节炎及Ｃ５７ＢＬ／６－〉ＢＡＬＢ／Ｃ小鼠心肌移植模型,观察ＬＦＭ对抗自身红细胞抗体产生、炎症及移植排斥反应的预防和治疗作用。     

HPLC法测定来氟米特片中来氟米特的含量及含量均匀度

目的：建立来氟米特片中来氟米特的含量及其含量均匀度的HPLC测定法。方法：色谱柱：WatersSunfire^TMC18（4．6mm×150mm,5μm）;流动相：乙腈-水-三乙胺（35：65：5）（用磷酸调节pH至4．0）;检测波长为254nm。结果：来氟米特在20．044～200．44mg·L-1范围内线性良好,相关系数r=0．99999（n=6）;平均回收率为99．6％（n=9,RSD为0．3％）。结论：本法灵敏度高,重现性好,结果准确。     

来氟米特中间体5-甲基-4-异噁唑甲酸的合成

以乙酰乙酸乙酯为起始原料 ,经缩合得到乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯 ,然后与盐酸羟胺环合形成 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸乙酯 ,再经水解得 5 -甲基 - 4 -异唑甲酸 ,后两步收率可达 5 0 %以上 ,总收率 4 1% ,产品纯度提高到 99%。     

来氟米特的不良反应

介绍来氟米特的不良反应．主要表现呼吸系统、神经系统、血液系统、消化系统以及皮疹。继发性闭经等。临床应用应予以注意。     

来氟米特对免疫性肝损伤的影响

目的　研究来氟米特对小鼠免疫性肝损伤的影响。方法　利用BCG+LPS诱导免疫性肝损伤;分光光度法检测血中ALT ,AST和NO水平及肝匀浆MDA和GSHpx含量;ELISA法测定血中TNF-α含量;细胞增殖法测定IL-1,IL-2及ConA诱导的脾淋巴细胞增殖反应。结果　在BCG+LPS诱导的免疫性肝损伤中,来氟米特(4,12 ,36mg·kg^-1 )ig给药明显降低免疫性肝损伤小鼠增高的血浆ALT和AST活性及肝匀浆MDA含量,使降低的肝匀浆GSHpx水平增高。进一步研究发现来氟米特明显抑制免疫性肝损伤小鼠TNF-α的产生,降低增高的血清NO水平,抑制PM_Ф产生过高的IL-1,对低下的IL-2产生和ConA诱导的脾淋巴细胞增殖反应有进一步抑制作用。结论　来氟米特对免疫性肝损伤具有保护作用     

来氟米特治疗肾炎的临床观察

目的:观察来氟米特(Leflunomide)治疗肾小球肾炎的疗效及安全性.方法:肾小球肾炎患者57例,随机分为来氟米特实验组30例和常规治疗对照组27例,总疗程6个月.观察治疗前后24小时尿蛋白定量、尿红细胞计数、血清肝肾功能、血象等指标变化.结果:治疗6个月后,治疗组总有效率83.3%,对照组总有效率63%,两组疗效比较差异有显著性(P<0.01).不良反应轻微,患者耐受性良好,随访半年未见复发.结论:来氟米特治疗肾炎较常规治疗起效快、疗程短、疗效好、不良反应少,值得临床推广应用.     

来氟米特片溶出度方法的改进研究

目的 改进现行来氟米特片溶出度测定方法。方法 通过对溶出介质、转速、取样时间的一系列考察,最终确定采用桨法,以0.5%十二烷基硫酸钠为溶出介质,转速为75 r·min^-1,经45 min取样,采用高效液相色谱法,在210 nm波长下按外标法以峰面积计算溶出度,并对建立的方法进行了方法学验证。结果 来氟米特浓度在0.6~14.3μg·mL^-1内线性关系良好,Y=72.157X+2.748 6,R²=1,平均回收率为98.7%;采用建立方法测试,同一企业产品溶出度均一性良好,对不同企业产品具有良好的区分力。结论 建立方法革除了药典方法中采用的有机溶剂,方便有效,区分力强,可作为来氟米特片质量控制方法。     

降血糖活性成分Bellidifolin遗传毒性研究

目的研究降血糖活性成分Bellidifolin的遗传毒性。方法整体试验采用小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验；体外试验采用鼠伤寒沙门菌组氨酸营养缺陷型TA97、TA98、TA100、TA102四个菌株，对Bellidifolin进行Ames实验。结果小鼠骨髓嗜多染红细胞微核发生率结果显示Bellidifolin高、中、低剂量组与阴性对照组比较均差异无显著性(均P＞0.05)；Ames实验显示,在实验设置浓度和加S9或不加S9的实验条件下，受试物对各菌株所诱发的回变菌落数,均未超过对照的2倍。结论实验结果为阴性，未见Bellidifolin有致突变性作用。     

虾青素软胶囊遗传毒性研究

目的 研究虾青素软胶囊的遗传毒性.方法 采用鼠伤寒沙门氏茵回复突变试验(Ames试验)、小鼠骨髓细胞微核试验和小鼠精子畸形试验等实验方法对虾青素软胶囊的遗传毒性进行研究.结果 虾青素软胶囊鼠伤寒沙门氏茵回复突变试验受试物各剂量组回变茵落数均未超过自发回变组回变茵落数的2倍,结果为阴性;小鼠骨髓细胞微核试验和小鼠精子畸形试验受试物各剂量组与空白对照组比较,微核率及精子畸变率无明显差异(P＞0.05),实验结果为阴性.结论 在本实验条件下,虾青素无遗传毒性.     

氯化钡的致畸性和致突变性研究

本文对氯化钡的致畸性和致突变性进行了探讨。氯化钡具有降低孕鼠母体体重、增加死胎、吸收胎数和影响活胎的正常发育水平,但未表现出致畸作用。Ames试验、微核试验和染色体畸变分析均为阴性结果。显性致死性试验的高剂量组(36.8mg/kg)有一周次的受孕率与阴性对照组比显著降低(P<0.05)。结果提示,氯化钡可能主要具有一般毒性和胚胎毒性作用,没有致畸性,但是否具有致突变作用有待进一步研究证明。     

川楝子与小鼠肝脏CYP3A活性的相关性研究

目的：研究川楝子与肝脏CYP3A活性的相关性。方法：以聚乙二醇法提取肝脏微粒体,用红霉素-N-脱甲基酶活性的测定方法测定肝脏CYP3A活性。结果：川楝子大、小剂量组与正常对照组相比,肝脏CYP3A活性明显降低（P〈0.05）。结论：川楝子可能是CYP3A的抑制剂。     

来氟米特干预类风湿关节炎大鼠代谢组学研究

目的：基于代谢组学技术探讨来氟米特干预类风湿关节炎（RA）大鼠的作用机制。方法：使用CⅡ型胶原诱导雌性Wistar大鼠建立稳定的RA模型。来氟米特治疗21天后,评价各组大鼠关节肿胀情况,分析踝关节切片病理染色结果,检测血清IL-1β、IL-6和IgG含量并计算脾指数。利用代谢组学技术研究疾病导致的体内代谢变化,并分析药物干预疾病的代谢通路。结果与结论：来氟米特可显著改善RA大鼠关节肿胀度及踝关节病理变化,并降低大鼠血清中的IL-1β、IL-6和IgG水平（P < 0.01）。血清代谢组学结果表明,来氟米特通过显著回调14个内源化合物,干预谷胱甘肽、半胱氨酸、蛋氨酸、花生四烯酸、色氨酸及嘌呤的代谢,发挥对RA大鼠的保护作用。     

聚酰胺微胶囊对小鼠细胞的遗传毒理学研究

目的:为确保聚酰胺微胶囊的生物安全性,对其进行了急性毒性和遗传毒性试验。方法:根据《食品安全性毒性评价程序》进行小鼠经口急性毒性试验、Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验。结果:小鼠经口LD_(50)>50g·kg~(-1)体重,属无毒剂级,小鼠微核试验、Ames试验及小鼠精子畸形试验3项结果均为阴性。结论:受试物未见遗传毒性。     

丁螺环酮贴剂对小鼠抗焦虑作用的研究

目的:研究丁螺环酮贴剂对小鼠的抗焦虑作用.方法:应用小鼠应激性直肠升温、爬梯及悬尾试验,观察丁螺环酮贴剂抗焦虑的药效和维持作用时间.结果:与对照组比较,丁螺环酮贴剂B、C(30、60 mg/kg)组直肠温度均显著降低(P<0.05,P<0.01);丁螺环酮贴剂A(15 mg/kg)、C组后肢站立数与对照组比较,差异具有显著性统计学意义(P<0.05,P<0.01),丁螺环酮贴剂B、C组后肢站立时间与对照组比较,差异具有显著性统计学意义(P<0.05,P<0.01),丁螺环酮贴剂B组总爬梯数与对照组比较,差异具有非常显著性统计学意义(P<0.01);丁螺环酮贴剂B、C组静相累积时间与对照组比较,差异具有非常显著性统计学意义(P<0.01),丁螺环酮贴剂C组身体扭动次数与对照组比较,差异具有显著性统计学意义(P<0.05);丁螺环酮贴剂(100 mg/kg)维持作用时间可达120 min.结论:丁螺环酮贴剂对小鼠具有明确的抗焦虑作用,最佳剂量为60 mg/kg,维持作用时间为120 min.     

氟罗沙星的诱变性研究

用鼠伤寒沙门氏菌／微粒体致突变试验（Ａｍｅｓ试验）研究国产氟罗沙星的诱变性表明：氟罗沙星诱导ＴＡ_（１０２）菌株回变数显著增高，并且其回变数与药物剂量之间存在着相关性，其最高回变数为自发回变数的两倍以上；但对ＴＡ_（９７）、ＴＡ_（９８）、ＴＡ_（１００）菌株，未引起回变数的增加。结果揭示，氟罗沙星在细菌检测系统中存在诱变活性。     

百草胶囊的毒性研究

目的　研究百草胶囊的毒性。方法　采用最大耐受剂量 (MTD)试验 ,小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验 ,小鼠精子畸形试验 ,Ames试验和大鼠 30d喂养试验 ,分别观察百草胶囊的急性毒性 ,遗传毒性和亚急性毒性。结果　百草胶囊对小鼠经口MTD大于 16 0 0 0mg/kg ;对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验无诱发微核增多作用 ;小鼠精子畸形试验未见导致精子畸形和畸形率增高 ;Ames试验在加与不加S9的条件下均无致突变性 ;大鼠 30d喂养试验未观察到中毒表现 ,百草胶囊各剂量组动物体重 ,食物利用率 ,血液学和血液生化学指标值 ,各脏器的脏 /体比值与空白对照组比较差异均无显著意义 (P >0 0 5 )。主要脏器在外观形态和组织学上均无异常变化。结论　百草胶囊对动物的生长发育、造血功能、肝肾功能、器官组织均无明显毒性。