B7-H1及其受体与肿瘤免疫逃逸

B7-H1是近年来发现的B7家族的一个新成员.B7-H1与相应受体结合后,对T细胞、B细胞的功能有重要影响.近期研究发现许多肿瘤的细胞表面亦可大量表达B7-H1和相应受体.肿瘤细胞表达的B7-H1与其受体结合能抑制机体的特异性细胞免疫和体液免疫,参与肿瘤的免疫逃逸.阻断B7-H1与其受体的结合将是肿瘤治疗的一条新途径.现综述近年来B7-H1与肿瘤免疫逃逸的研究进展.     

B7-H1及其受体与肿瘤免疫逃逸

B7-H1是近年来发现的B7家族的一个新成员。B7-H1与相应受体结合后，对T细胞、B细胞的功能有重要影响。近期研究发现许多肿瘤的细胞表面亦可大量表达B7-H1和相应受体：肿瘤细胞表达的B7-H1与其受体结合能抑制机体的特异性细胞免疫和体液免疫，参与肿瘤的免疫逃逸。阻断B7-H1与其受体的结合将是肿瘤治疗的一条新途径。现综述近年来B7-H1与肿瘤免疫逃逸的研究进展。     

协同刺激分子B7-H4与恶性肿瘤关系的研究进展

B7-H4是最新发现的B7家族新成员,广泛分布在非淋巴组织中,表达于多种免疫细胞表面,通过抑制免疫细胞的抗肿瘤功能从而促进肿瘤免疫逃逸。B7-H4在实体瘤中有异常高表达,在细胞的恶性转化和肿瘤的发生、发展及转移中具有重要意义,对B7-H4的研究有助于寻找新的恶性肿瘤的早期诊断指标、治疗及判断预后的分子靶点。本文就B7-H4的结构、分布、生物学作用及其与恶性肿瘤生物学行为的关系作一概述。     

胃癌中B7-H4和B7-H3的表达及薏苡仁酯对表达的影响

目的：探讨共刺激分子B7-H4和B7-H3在胃癌中的表达,以及薏苡仁酯对这两种分子表达的影响。方法：应用免疫组织化学染色检测胃癌组织中B7-H4蛋白的表达,MTT法检测薏苡仁酯对胃癌细胞株BGC-823的生长抑制效应,RT-PCR检测胃癌组织、胃癌细胞株BGC-823中B7-H4mRNA及B7-H3mRNA的表达,Western Blot检测细胞的B7-H4蛋白及B7-H3蛋白的表达。结果：B7-H4蛋白在80例胃癌组织中有60例阳性表达,阳性率75%。B7-H4蛋白的表达与患者性别、年龄、组织类型、肿瘤大小、淋巴结转移、病理分期、浸润深度无关（P〉0.05）。在20例胃癌组织中,B7-H4mRNA表达明显高于癌旁正常组织,B7-H3mRNA表达明显低于癌旁正常组织（P〈0.01）。薏苡仁酯可抑制胃癌细胞株BGC-823的生长,呈时间-剂量依赖性,并下调B7-H4 mRNA及蛋白的表达,上调B7-H3mRNA及蛋白的表达（P〈0.01）。结论：B7-H4和B7-H3在胃癌异常的表达,可能是肿瘤免疫逃逸的原因之一;薏苡仁酯可影响胃癌细胞B7-H4、B7-H3的表达。     

胃癌中B7-H4和B7-H3的表达及薏苡仁酯对表达的影响

目的:探讨共刺激分子B7-H4和B7-H3在胃癌中的表达,以及薏苡仁酯对这两种分子表达的影响。方法:应用免疫组织化学染色检测胃癌组织中B7-H4蛋白的表达,MTT法检测薏苡仁酯对胃癌细胞株BGC-823的生长抑制效应,RT-PCR检测胃癌组织、胃癌细胞株BGC-823中B7-H4mRNA及B7-H3mRNA的表达,Western Blot检测细胞的B7-H4蛋白及B7-H3蛋白的表达。结果:B7-H4蛋白在80例胃癌组织中有60例阳性表达,阳性率75%。B7-H4蛋白的表达与患者性别、年龄、组织类型、肿瘤大小、淋巴结转移、病理分期、浸润深度无关(P>0.05)。在20例胃癌组织中,B7-H4mRNA表达明显高于癌旁正常组织,B7-H3mRNA表达明显低于癌旁正常组织(P<0.01)。薏苡仁酯可抑制胃癌细胞株BGC-823的生长,呈时间-剂量依赖性,并下调B7-H4 mRNA及蛋白的表达,上调B7-H3mRNA及蛋白的表达(P<0.01)。结论:B7-H4和B7-H3在胃癌异常的表达,可能是肿瘤免疫逃逸的原因之一;薏苡仁酯可影响胃癌细胞B7-H4、B7-H3的表达。     

B7-H5/CD28H在恶性肿瘤发生发展中的研究进展

B7-H5/CD28H是新近发现的免疫抑制信号通路,通过调节T细胞和NK细胞功能、细胞黏附以及血管生成等方式在恶性肿瘤的发生发展过程中发挥着作用。而且,B7-H5与CD28H表达水平与恶性肿瘤的预后密切相关。本文就B7-H5和CD28H的结构、功能及其表达水平与恶性肿瘤的预后关系进行综述,以期探究该信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的应用前景。     

B7-H3、葡萄糖6-磷酸脱氢酶及SET8蛋白在肾透明细胞癌中的表达及与预后的关系分析

目的 分析B7-H3、葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)及SET8蛋白在肾透明细胞癌中的表达及与预后的关系.方法 收集81例肾透明细胞癌患者的肾透明细胞癌组织及正常组织,比较不同组织中B7-H3、G6PD及SET8蛋白阳性表达情况,随访2年分析肾透明细胞癌预后的影响因素.结果 肾透明细胞癌组织中B7-H3、G6PD及SET8蛋白阳性表达率均明显高于正常组织,差异均有统计学意义(P﹤0.01).多因素分析结果显示,肿瘤直径≥5 cm、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移、细胞分级为G2～3级、B7-H3阳性、G6PD阳性、SET8阳性均为影响肾透明细胞癌患者预后的独立危险因素(P﹤0.05).结论 B7-H3、G6PD及SET8蛋白在肾透明细胞癌中均高表达,在临床中检测三者表达情况对患者预后评估有重要参考价值.     

肿瘤模型中B7-H4和BTLA的异常表达

目的:通过检测肿瘤组织和肿瘤抗原诱导的小鼠脾脏巨噬细胞B7-H4表达、同时检测荷瘤小鼠T细胞BTLA的表达,以进一步探讨这一对新的负免疫调节分子在肿瘤免疫逃逸机制中的作用。方法:应用RT-PCR检测体外培养肿瘤细胞株3LL和Renca、荷瘤后小鼠肿瘤组织B7-H4mRNA以及荷瘤小鼠T细胞BTLA mRNA表达的改变;应用流式细胞术检测荷瘤小鼠脾脏巨噬细胞和肿瘤可溶性抗原诱导的正常小鼠脾脏巨噬细胞B7-H4表面蛋白表达的改变;应用免疫组化技术检测荷瘤后小鼠肿瘤组织B7-H4表面蛋白表达的改变。结果:在体外培养的肿瘤细胞株3LL和Renca上未检测到B7-H4mRNA的表达,小鼠成瘤后肿瘤组织和脾脏巨噬细胞在mRNA水平和蛋白质水平上均高表达B7-H4。另外荷瘤小鼠的T细胞较正常小鼠T细胞BTLA的表达明显增高。在体外肿瘤抗原刺激下,正常小鼠脾脏巨噬细胞B7-H4表达量明显上升;而用正常同样组织来源抗原刺激时,正常小鼠脾脏巨噬细胞B7-H4表达量未见显著改变。结论:B7-H4和BTLA这对协同刺激分子的异常表达可能在肿瘤逃逸免疫应答过程中起调节作用。     

负性共刺激分子B7-H1和B7-H4在结直肠癌中的表达及其临床意义

目的:检测结直肠癌组织中负性共刺激分子B7-H1和B7-H4的表达、T细胞亚群的浸润情况,探讨其临床意义。方法:收集苏州大学附属第四医院2003年1月至2003年12月50例结直肠癌患者的癌组织标本以及5例患者的癌旁组织标本,免疫组织化学法检测结直肠癌组织中B7-H1和B7-H4的表达以及T细胞亚群的浸润,分析B7-H1、B7-H4的表达与结直肠癌患者临床病理特征及T细胞浸润的相关性,分析B7-H1、B7-H4的表达和CD3+T、CD8+T淋巴细胞浸润程度与患者预后的相关性。结果:结直肠癌组织高表达B7-H1(44%)和B7-H4(56%),而癌旁组织不表达(P<0.01)。B7-H1在结肠癌组织中的表达较直肠癌显著升高(P<0.05);随着Duke’s分期的升高,B7-H4的表达水平也呈上升趋势(P<0.05)。结直肠癌组织中B7-H1的表达与CD3+T细胞浸润呈负相关(P<0.05),但与B7-H4的表达无关。B7-H1的表达水平与患者预后呈负相关(P<0.05),且B7-H1和B7-H4同时高表达的患者总体生存率显著降低(P<0.05)。结论:负性共刺激分子B7-H1和B7-H4在人结直肠癌组织中高表达,并与患者总体生存率相关,两者的共同检测对结直肠癌诊断和预后判断具有一定的临床价值。     

共刺激分子B7-H3在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义

目的探讨共刺激分子B7-H3在人非小细胞肺癌细胞系和组织中的表达及其临床意义。方法利用逆转录-聚合酶链反应、流式细胞术及蛋白印迹技术检测B7-H3在肺癌细胞系中的表达;采用免疫组化SP法检测87例非小细胞肺癌、25例癌旁组织及24例肺部良性病变组织中B7-H3的表达并采用Image-Pro Plus软件测定每张切片的平均积分光密度。结果无论是mRNA水平还是蛋白水平,5个肺癌细胞系中均见B7-H3表达;B7-H3在非小细胞肺癌组织中的表达分别高于良性病变组织及癌旁组织（P〈0.001）;良性病变组织较正常肺组织表达高（P〈0.001）;B7-H3在分化程度好的非小细胞肺癌中的表达高于分化差者（P〈0.05）。未发现B7-H3表达与患者年龄、性别、是否吸烟、组织学类型、肿块大小、有无淋巴结转移及有无远道转移的相关性（P〉0.05）。本组B7-H3阳性表达率为67.8%,诊断灵敏度67.8%,特异度93.9%。Kaplan-Meier生存分析结果显示,B7-H3阳性表达患者的总体生存期明显优于阴性表达者（P〈0.001）;Cox比例风险模型分析显示,B7-H3阴性表达是非小细胞肺癌患者生存时间的独立预后因子。结论 B7-H3在非小细胞肺癌中过度表达,有助于非小细胞肺癌的诊断,并且可以作为肺癌患者的预后指标。     

HER2-specific immunoligands engaging NKp30 or NKp80 trigger NK-cell-mediated lysis of tumor cells and enhance antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

NK cells detect tumors through activating surface receptors, which bind self-antigens that are frequently expressed upon malignant transformation. To increase the recognition of tumor cells, the extracellular domains of ligands of the activating NK cell receptors NKp30, NKp80 and DNAM-1 (i.e. B7-H6, AICL and PVR, respectively) were fused to a single-chain fragment variable (scFv) targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), which is displayed by various solid tumors. The resulting immunoligands, designated B7-H6:HER2-scFv, AICL:HER2-scFv, and PVR:HER2-scFv, respectively, bound HER2 and the addressed NK cell receptor. However, whereas B7-H6:HER2-scFv and AICL:HER2-scFv triggered NK cells to kill HER2-positive breast cancer cells at nanomolar concentrations, PVR:HER2-scFv was not efficacious. Moreover, NK cell cytotoxicity was enhanced synergistically when B7-H6:HER2-scFv or AICL:HER2-scFv were applied in combination with another HER2-specific immunoligand engaging the stimulatory receptor NKG2D. In contrast, no improvements were achieved by combining B7-H6:HER2-scFv with AICL:HER2-scFv. Additionally, B7-H6:HER2-scFv and AICL:HER2-scFv enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) by the therapeutic antibodies trastuzumab and cetuximab synergistically, with B7-H6:HER2-scFv exhibiting a higher efficacy. In summary, antibody-derived proteins engaging NKp30 or NKp80 may represent attractive biologics to further enhance anti-tumor NK cell responses and may provide an innovative approach to sensitize tumor cells for antibody-based immunotherapy.     

免疫调节因子B7-H4与肿瘤

B7-H4是B7免疫球蛋白超级家族中最新证实的成员之一,表达于抗原提呈细胞等多种免疫细胞表面.B7-H4可在多种肿瘤中异常表达,有望成为肿瘤治疗的靶标,且具有诊断和预后价值.     

肿瘤组织中B7-H4的表达及意义

B7-H4是共刺激分子B7家族的新成员,B7-H4通过抑制T细胞的增殖、细胞因子的产生和细胞周期的进行对T细胞免疫进行负调控.近期研究表明,B7-H4与肿瘤的发生发展有着密切关系,是肿瘤诊断和治疗的重要指标.     

Targeted silencing of TRPM7 ion channel induces replicative senescence and produces enhanced cytotoxicity with gemcitabine in pancreatic adenocarcinoma

B7-homolog 4 (B7-H4), a recently identified homolog of B7.1/2 (CD80/86), has been described to exert co-stimulatory and immune regulatory functions. We investigated the expression and the functional activity of B7-H4 in lung cancer in vitro and in vivo. Although a lung cancer cell line constitutively expressed B7-H4 mRNA and protein in plasma, primary tumor cell isolated from the transplanted lung carcinoma model expressed B7-H4 on the surface. Interestingly, in transplanted lung carcinoma model, the expression of membrane-bound B7-H4 in tumor cells was increased as prolonging of tumor transformation. Exposure to tumor-associated macrophages strongly induced membrane-bound B7-H4 expression on the lung cancer cell line. To elucidate the functional significance of lung cancer-related B7-H4 expression, we performed co-culture experiments of lung cancer cell with allo-reactive T cells. Lung cancer-related B7-H4 was identified as a strong inhibitor of T-cell effect. Furthermore, B7-H4 mAb had an ability to inhibit tumor growth in vivo. B7-H4 expression may thus significantly influence the outcome of T-cell tumor cell interactions and TAM induced membrane-bound B7-H4 on the lung cancer cell represents a novel mechanism by which lung cancer cells evade immune recognition and destruction.     

B7-H3对小鼠Lewis肺癌细胞生长的影响

目的观察B7-H3对Lewis肺癌(LLC)细胞生长的影响并探讨其作用机制。方法采用40只C57BL/6小鼠,右腋下接种Lewis肺癌细胞悬液,建立皮下种植瘤模型,随机分为4组,在瘤体附近皮下围绕瘤体分别注射多西他赛、B7-H3及多西他赛+B7-H3,以注射空质粒作为对照。注射后第1、3、7、14天测量肿瘤的大小,计算肿瘤的体积;采用免疫组织化学及Western blot检测瘤组织中B7-H3的表达;采用ELISA检测小鼠血清IL-12的水平。结果多西他赛和B7-H3均能分别抑制肿瘤的生长,两者联合则抑制作用增强,多西他赛组、B7-H3组及多西他赛+B7-H3组的抑瘤率分别为32.98%、28.59%和4595%,上述处理后肿瘤细胞凋亡率均比对照组明显提高(P<0.01);B7-H3组及多西他赛+B7-H3组肿瘤组织中B7-H3的表达下调,但差异无统计学意义(P>0.05);小鼠血清中IL-12的表达在B7-H3组及多西他赛+B7-H3组均较对照组水平升高(P<0.05)。结论 B7-H3能抑制小鼠Lewis肺癌细胞的生长,其机制可能与通过IL-12诱导激活细胞毒性T细胞而产生抗肿瘤免疫应答有关。     

共刺激分子B7-H3在骨肉瘤组织中的表达及临床意义

背景与目的：B7-H3是近年来新发现的协同刺激分子B7家族成员,但目前其在骨肿瘤中的表达及作用机制尚不明确。该研究旨在通过检测人骨肉瘤中B7-H3分子的表达,分析其与患者临床病理因素以及术后生存时间之间的关系。方法：采用免疫组织化学法检测61例人骨肉瘤组织、对应癌旁组织及良性骨肿瘤组织中B7-H3分子的表达以及肿瘤浸润T淋巴细胞的浸润程度。结果：骨肉瘤组织中B7-H3分子表达的阳性率为91.8(56/61),而B7-H3在癌旁及骨纤维结构发育不良组织中几乎不表达。B7-H3分子在骨软骨瘤中表达率为56.8%,但染色强度明显弱于骨肉瘤组织。B7-H3的表达与患者的Ennecking分期、是否发生肺转移之间的差异有统计学意义(P<0.05),与肿瘤组织中CD8⁺T淋巴细胞浸润程度呈负相关(P<0.05),与患者预后呈负相关(P<0.05)。结论：B7-H3在人骨肉瘤中组织异常高表达,并与肿瘤的进展、患者的预后密切相关;B7-H3可能参与了骨肉瘤微环境中的CD8⁺T细胞功能的调节,促使肿瘤细胞逃避免疫监视。     

B7-H1 and B7-H3 are independent predictors of poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer

B7-H1 and B7-H3, two members of the B7 family that are thought to regulate T-cell activation, are expressed in human non-small cell lung cancer (NSCLC). However, their prognostic significance is poorly understood. In the present study we reported that B7-H1 and B7-H3 were expressed in 96/128 (72.7%) and 89/128 (69.5%) samples, respectively. B7-H1 and B7-H3 expression and the number of infiltrating T-cell intracellular antigen-1+ and interferon-γ+ cells in NSCLC tissues were significantly higher than those in the adjacent tissues (p<0.01). High B7-H1 or B7-H3 expression was associated with lymph node metastasis and TNM stage (p<0.05, respectively). Sex, TNM stage, B7-H1, B7-H3, and T-cell intracellular antigen-1 expression remained significant prognostic factors after adjusting for other prognostic factors in a multivariate Cox proportional hazards regression model. In vitro studies revealed that knockdown of B7-H3 on tumor cells enhanced T-cell growth and interferon-γ secretion when stimulated by anti-CD3 and anti-CD28 monoclonal antibodies. Interferon-γ reduced CXCR4 expression on cancer cells and inhibited the CXCL12-induced cell migration. B7-H1 and B7-H3 are independent predictors of poorer survival in patients with NSCLC. Interference of the signal pathways of these negative regulatory molecules might be a new strategy for treating NSCLC.