血吸虫病化学治疗药物的研究ⅩⅩⅢ——2(β-取代-乙烯基)-4-喹啉甲酰胺衍生物的合成

β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺衍生物具有显著的抗日本血吸虫作用~[1],其中呋喃丙胺(Ⅰ)已用于临床。为提高杀虫效力降低副作用,作者试图将各种取代乙烯基和酰胺基侧链引入有显著抗疟作用的喹啉母核中,合成具有下列通式(Ⅱ)的衍生物,以观察其抗虫作用。     

若干新的单环β-内酰胺衍生物的合成研究

本文以青霉素G、V和6-APA为原料,通过二条不同的合成路线,经化学转化合成了七个3β-酰胺基-4(α,β)-取代-吖丁啶-2-酮-N-磺酸(或钾盐),四个3β-三苯甲胺基-4-取代-吖丁啶-2-酮-N-磺酸钾盐和七     

4-去氧-4β-芳甲磺酰胺基-4′-去甲鬼臼脂素的合成及体外抑制肿瘤细胞活性

目的　寻找高效低毒的鬼臼脂素类抗肿瘤药物。方法和结果　设计合成了4-增碳侧链的磺酰胺基鬼臼脂素衍生物(1-15),均为新化合物。并对这些化合物进行了体外抑制KB细胞和L1210白血病细胞活性试验。结论　化合物2,3,8,9,11和12有显著的体外抑制肿瘤细胞活性。     

硝基呋喃酰胺衍生物的合成及其抗血吸虫活性

目的合成含有酰胺基团的硝基呋喃衍生物,并进行小白鼠体外筛选和体内抗日本血吸虫活性测试。方法以四氢呋喃为溶剂,N,N'-二环己基碳二亚胺为缩合剂,5-硝基呋喃甲酸与1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)缩合得到中间体,该中间体与胺缩合得到硝基呋喃酰胺类目标化合物。结果与结论合成了11个硝基呋喃酰胺类化合物,其中6个是未见文献报道的新化合物。抗日本血吸虫活性评价结果显示,有7个化合物对血吸虫具有一定的抑制效果,尤其是化合物N'-(2-吗啡啉基乙基)-5-硝基呋喃-2-酰肼(6k),抗虫效果最显著,可作为抗血吸虫的先导化合物做进一步研究。     

2-硝基亚甲基噻唑烷的相转移催化制备

2-硝基亚甲基噻唑烷(1)是合成雷尼替丁侧链及其他杂环、稠环化合物的中间体,系由1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯(2)和盐酸2-巯基乙胺(3)反应制得。德国专利以水和乙醇为溶剂回流反应,经浓缩加甲醇析     

1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备

地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.     

1-[(5-硝基呋喃甲叉)胺基]-4-眯唑啉-2-酮类的衍生物

已发现,1-[(5-硝基呋喃甲叉)胺基]-4-咪唑啉-2-酮(1)是 nifuradene 的降解产物并具有抗菌作用,从而促进了一系列取代衍生物的合成。化学上,N-羟甲基化合物(2)系通过(1)以甲醛溶液处理而得,N-甲基衍生物(3)的制备可根据前已报道的(1)的制备方法进行,但以 N-甲胺基乙醛缩二乙醇替代氨基乙醛缩二乙醇。4-芳基化合物(4)和(5)是在5-硝基-2-糠醛存在下,分别由1-乙酰胺基-4-(4-硝基苯)-4-咪唑啉-2-酮和1-乙酰胺基-4-     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

前列腺素侧链片断——(S)-(-)-辛炔醇-3的合成

Ⅰ型或Ⅱ型前列腺素分子中,在五元环的 C_(12)位均连有一烯丙醇型的八碳侧链,建造此种侧链的方法,已有不少报道,其中较为简便的方法是利用辛炔醇-3(1a)为合成源,制成1b 或2,再与双羟基环氧物3或取代的α,β-不饱和环戊酮4反应,即可在五元环中直接引入一个八碳醇侧链,经过一些化学修饰,甚易制得 F 型或 E 型前列腺素。     

雷尼替丁中间体——1,1-双甲硫基-2-硝基乙烯的合成

雷尼替丁(ranitidine)(1)是继西咪替丁之后出现的一个优良的 H_2受体拮抗剂。已在几十个国家上市,我国也已生产并临床使用。雷尼替丁的合成路线众多,但其侧链部份的合成多经过硝基乙烯衍生物(2),而2的制备基本以1,1-双甲硫基-2-硝基乙烯(3)为原料。     

3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯合成方法改进

目的:合成抗高血压药替米沙坦的重要中间体3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯.方法:以3-甲基-4-胺基苯甲酸甲酯为原料,在氯仿中与丁酰氯反应得-3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯,将此反应液简单干燥后,直接滴入-10℃～-5℃的95%发烟硝酸中进行硝化.结果:改进了目标化合物3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的硝化方法,两步收率达88%.结论:本方法操作简单,可实现连续放大生产,提高了收率和效率.     

3,4-二氨基二苯酮和甲苯咪唑的又一合成法

甲苯咪唑(1)是一个重要的苯并咪唑氨基甲酸酯类的广谱驱虫药。其主要中间体是3,4-二氨基二苯酮(2)系由3-硝基-4-氨基二苯酮还原而得。本文报道从N-苯基氨基甲酸甲酯或N-乙酰苯胺制得2,纯度和收率均高。再经一步反应合成1。 N-苯基氨基甲酸甲酯(或N-乙酰苯胺)在温和条件下用α-三氯甲苯进行苯甲酰化,得相应的二苯酮,收率定量。继用硝酸低温硝化,得到N-(4-苯甲酰基-2-硝基苯基)-氨基甲酸甲酯(或3-硝基-4-乙酰胺基二苯酮),     

关于血吸虫病化学治疗的研究Ⅰ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物的合成

本文报导合成了硝基呋喃丙烯酰胺及其酯类衍生物107个.这类化合物的合成是从糠醛經Perkin反应制备β-呋喃丙烯酸,然后硝化成β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酸,再經酰氯与相应的胺类或氨基酸等縮合为酰胺。酯类则直接用酸与相应的醇酯化而得.經动物篩选后发現其中有33个化合物对感染日本血吸虫病小白鼠有显著作用.尤以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰异丙胺(I_4,F-30066)及β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰甘氨酸乙酯(Ⅵ_(17),F-30069)具有强烈杀虫效力,均已試用于临床,証明有一定疗效。     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ_(11))和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ_(24))最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I_6,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I_(10),F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I_(11),F-30111)三个具有较好抑制作用。     

7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4-色满酮衍生物的合成及抗炎活性研究

目的 设计合成7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4-色满酮衍生物，并研究其抗炎活性。方法：以4-氨基-3-硝基苯甲醚、芳香醛等为原料。经多步反应合成目标化合物。以二甲苯致小鼠耳肿胀炎症模型筛选所合成化合物的抗炎活性。结果 共合成9个未见CA报道的化合物。经^1H-MNR、IR和MS确证其结构，其中有3个化合物在200mg／kg的剂量下，活性好于10mg／kg剂量的吲哚美辛(indomethacin)，4个化合物的活性略低于10mg／kg剂量下的吲哚美辛。结论 部分7-甲磺酰胺基-6一苯氧基-4-色满酮的3位取代芳基亚甲基类化合物有较强的抗炎活性，活性与芳香环的结构密切相关.     

实验性抗生育药物的研究XXIV:2,8-双取代4’-(β-二烷胺基乙氧基)苯丙酮类的合成

在控制生育的药物分子中引入三芳基乙烯或乙烷和二烷胺基乙氧基侧链的重要性业已肯定。最近在研究二苯基-苯丙烯酮、二苯基-苯丙酮及二苯丙烯类过程中发现赤型2,3-二苯基-4′-(β-四氢吡咯乙氧基)苯戊酮(Ⅰ)为极有效的抗生育药物。后又合成了22～41一系列化合物,其中除变换2,3,4′位的取代基以适应抗生育的结构要求外,分子骨架与I类似。本文介绍用羟基酮为原料制备2,3-双取代4′(β-二烷胺基乙氧基)苯丙酮(32～41)的合成路线以及抗生育活性的构-效关系。     

碳青霉烯类抗生素

(一)概述碳青霉烯类抗生素属于非典型的β-内酰胺类抗生素,其母核的特征是将青霉素的1位硫原子被碳原子所取代,且噻唑环中2位和3位具有不饱和双键,从而组成碳青霉烯类(Carbapenems)。和典型β-内酰胺不同,其6位具有α位羟乙基侧链,典型β-内酰胺都具有β位胺基侧链,同时碳青霉烯在2位具有碱性烷基硫醚侧链。碳青霉烯具有耐酶性、广谱性和高效性等优点,是治疗严重感染、耐药性严重感染以及混合感染的选择药物。临床应用的碳青霉烯有以下4种。(见附表)(二)构效关系一、母核特征碳青霉烯类亚胺培南imipenem帕尼培南panipemem美洛培南meropenem…     

N~1-(4-取代氨基-6-甲基-2-嘧啶基)-N~3-(对氯苯基)胍类的合成及其抗丝虫作用

报道了 N~1-[4-[3-(二烷胺基)甲基-和3,5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯基]氨基]-6-甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-氯苯基)胍的合成。所合成的10个化合物进行了药理初筛,其中8个对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫显示一定的杀灭作用。     

d-生物素的新合成法——异硫氰基醋酸乙酯加成于被三氟化硼活化的3-噻唑啉时的立体化学控制

一个成功的d-生物素(1)合成法必须克服分子中三个相邻不对称中心所带来的关键性障碍。作者试图将一个带有受掩蔽的α-氨基又有特定几何形状的烯醇酯,与有适当取代的带生物素戊酸侧链的亚胺加成,以建立生物素必需的立体化学特点。并试图将醇醛缩合的资料应用于亚胺化学。