转化生长因子β/Smads信号通路激活致心房颤动相关机制的研究进展

心房颤动是临床常见的持续性心律失常类型之一,可引发血管栓塞及加重心力衰竭,增加患者住院率及病死率。心肌纤维化是心脏结构重构的特征性改变,可通过导致心脏传导障碍和心室顺应性下降而引发心房颤动。转化生长因子β(TGF-β)/Smads信号通路是TGF-β致心肌纤维化的主要通路,在心房颤动发生发展过程中发挥着重要作用,而某些特定激素、基因、受体及炎性因子等与TGF-β/Smads信号通路激活密切相关。本文综述了TGF-β/Smads信号通路激活致心房颤动的相关机制,以期为寻找心房颤动的治疗新靶点提供参考。     

TGF-β/Smads信号转导通路与胃癌关系的研究进展

转化生长因子β(TGF-β)是具有多种生物学活性的多肽类细胞因子,参与调节细胞多种生物学功能。TGF-β信号通路具有调控细胞增殖和分化的作用,由Smads蛋白介导的TGF-β信号转导是该通路最经典的转导方式。近年研究表明,TGF-β/Smads信号通路任何环节的功能障碍均有可能导致该信号转导异常,从而影响胃癌的发生、发展。本文就TGF-β/Smads信号转导通路与胃癌的关系作一综述。     

TGF-β1/Smads信号通路在高血压心肌纤维化中的调控机制研究进展

心肌纤维化（MF）是多种心血管疾病引发的病理损害,高血压是引发MF最主要的原因之一,MF是高血压导致心室重构的基本特征.形成高血压MF的机制较为复杂,受多种细胞生长因子的调控,并与肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）有关.在高血压MF形成过程中,转化生长因子β1（TGF-β1）是与高血压MF的形成关系最密切的细胞因子之一,TGF-β1可促进胶原基因表达和心肌成纤维细胞的转化,进而导致心肌细胞外基质（ECM）合成、沉积增加,最终导致MF[1,2].TGF-β1/Smads信号传导途径与MF有着密切的关系,其通路的异常活化参与人类多种脏器纤维化的发病过程.本文对TGF-β1/Smads信号通路与高血压MF之间的关系及中医药防治高血压MF现状进行探讨,希望为高血压MF的中医药防治提供理论基础.     

MicroRNA-195与TGF-β1/Smads信号通路在自发性高血压大鼠心脏重构中的作用

目的　探讨微小核糖核酸195（microRNA-195,　miR-195）、转化生长因子β1/Smads　（TGF-β1/Smads）信号转导通路及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在自发性高血压大鼠（SHR）心脏重构中的作用,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物干预对SHR心脏形态结构及表达上述因子的影响。方法　以8周龄雄性SHR大鼠16只及Wistar大鼠8只为研究对象,将SHR大鼠随机分为SHR贝那普利干预组（SHR干预组,n8）、SHR对照组（n8）,Wistar大鼠作为正常对照组;SHR干预组大鼠予灌服贝那普利10　mg/（kg·d）,SHR对照组大鼠和正常对照组大鼠予蒸馏水灌胃,干预8周;干预前后测鼠尾动脉血压,干预8周后股动脉放血处死大鼠,HE染色观察大鼠心脏形态学改变,实时荧光定量多聚酶链式反应（qRT-PCR）法检测大鼠心脏中miRNA-195的表达,　Western　blot检测转化生长因子β1（transforming　growth　factor　beta1,　TGF-β1）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、Smad蛋白3（small　mother　against　decapentaplegic　protein　three,　Smad3）、I型胶原（Col-Ⅰ）和Ⅲ型胶原（Col-Ⅲ）蛋白表达水平。结果　SHR大鼠心脏miRNA-195　、AngⅡ、TGF-β1、Smad3、Col-Ⅰ及Col-Ⅲ的表达量均高于Wistar大鼠（P<0.01或P<0.05）,SHR干预组大鼠心肌细胞较SHR对照组明显变小,细胞排列较其紧密有序,miRNA-195　、AngⅡ、TGF-β1、Smad3、Col-Ⅰ及Col-Ⅲ表达量均明显降低（P<0.01或P<0.05）。结论　MiRNA-195可能通过上调AngⅡ及TGF-β1/Smads信号转导通路促进SHR心脏重构;贝那普利干预可抑制miRNA-195表达,可能通过下调AngⅡ及TGF-β1/Smads信号转导通路抑制SHR心脏重构。     

中医药干预信号转导通路防治心力衰竭研究进展

中医药防治慢性心力衰竭(CHF)临床具有确切疗效,在防治CHF发生和发展中的信号通路主要有转化生长因子-6(TGF-β)Smads信号通路,抑制心肌纤维化的发生;PI-3K/AKT、JAK-STAT和核转录因子-κB(NF-κB)信号通路,抑制炎性反应和心肌细胞肥大,延缓心室重构;AMPK信号通路,调节能量代谢紊乱,抑制代谢重构的发生;CaN信号途径,改善心功能和抑制心肌纤维化等,以延缓心室重构的发生和发展,防治心力衰竭。实验表明中医药可通过多环节、多途径、多靶点,调节信号通路的表达,防治心力衰竭的发生和发展。     

Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导上皮间质转化中的作用

上皮间质转化(epithelialmesenchymal transition,EMT)是一个动态的、可逆的过程,可以促进组织发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生、侵袭和转移,已成为当前研究的热点.Smads蛋白作为细胞内重要的信号转导蛋白,直接参与转化生长因子-β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)超家族中许多成员的信号转导,发挥调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡等多种生物学活动.随着对Smads蛋白结构与功能的不断认识,日渐发现由Smads参与的TGF-β1/Smads通路所介导的EMT与人类的某些疾病(器官组织纤维化、肥厚性疤痕以及癌症等)密切相关.本文简要综述了Smads蛋白在TGF-β1/Smads通路介导EMT中的作用,以期对Smads参与调控EMT有更进一步的认识.     

曲尼司特对心肌梗死后心肌间质纤维化的影响

目的探讨曲尼司特对兔心肌梗死后心肌间质纤维化干预作用。方法结扎左前降支制作兔心肌梗死模型,分实验组和对照组。3周后经胃管分别给予曲尼司特及安慰剂1月,心脏彩超评价心功能并检测血清转化生长因子（transform ing growth factor,TGF-β1）,I、III型胶原浓度及组织羟脯胺酸含量。结果实验组治疗前后心功能、心腔内径、室壁厚度明显改善,血清TGF-β1,I、III型胶原浓度及羟脯胺酸含量较对照组明显下降。结论曲尼司特可有效拮抗心肌梗死后心肌间质纤维化,预防心室重构。     

Hippo-YAP信号通路在心室重构中作用的研究进展

<正>心室重构在心肌梗死后心室功能障碍中起关键作用。在重构过程中,产生的基因、结构和生化变化将导致心脏功能的长期恶化,出现心力衰竭或猝死的症状和体征。另外,心室重构与心脏破裂、心律失常和动脉瘤形成的高发生率也有关,影响着多种心脏疾病的预后。Hippo通路是调节细胞增殖与凋亡、维持器官大小、促进组织修复、维持组织稳态的一条重要信号通路。对于心室重构过程中发生的细胞死亡、心肌肥厚、炎症反应、间质纤维化等病理变化,     

NF-κB/TGF-β1/Smads通路在慢性阻塞性肺疾病气道重塑中的研究进展

气道重塑为慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)病程发生发展的关键病理,是引起气道阻塞和肺功能进行性下降的重要因素.早期针对气道重塑的治疗,可能是逆转COPD病程进展的重要策略.核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)/转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)/Smads信号通路由NF-κB和TGF-β1/Smads两通路组成,其信号转导异常参与气道的慢性炎症损伤与修复、气道平滑肌细胞及成肌纤维细胞增殖和气道细胞外基质代谢失衡等病理反应,在COPD气道重塑过程中起着重要调控作用.现就其在COPD气道重塑过程中的作用进行综述,为进一步开展COPD防治研究提供依据.     

积雪草苷对心肌梗死大鼠转化生长因子-β1、Ⅰ和Ⅲ型胶原表达的影响

目的研究积雪草苷对心肌梗死大鼠左室心肌纤维化和心肌组织转化生长因子(TGF)-β1、Ⅰ型胶原(Col)Ⅰ和Ⅲ型胶原(col)Ⅲ表达的影响。方法结扎雄性SD大鼠大鼠左冠状动脉前降支建立心肌梗死模型,随机分为假手术组、假手术+积雪草苷组、心肌梗死模型组和心肌梗死模型+积雪草苷组。造模当天给药,早晚各1次,2 w后分别测定各组大鼠心脏左心室重量与体重之比、左室梗死面积;免疫组织化学检测心肌组织非梗死区TGF-β1、ColⅠ、ColⅢ的表达。结果心肌梗死模型组和心肌梗死模型+积雪草苷组左室梗死面积无显著差异(P0.05)。心肌梗死模型+积雪草苷组的左心室重量/体重低于心肌梗死模型组(P0.05);免疫组织化学染色结果显示:与心肌梗死模型组比,心肌梗死模型+积雪草苷组非梗死区心肌TGF-β1、ColⅠ、ColⅢ的表达明显降低(P0.05)。心肌梗死大鼠非梗死区心肌梗死组织ColⅠ、ColⅢ表达与心肌组织TGF-β1的表达正相关。结论积雪草苷可减少心肌梗死大鼠非梗死区TGF-β1的表达,从而减弱非梗死区心肌组织ColⅠ、ColⅢ异常合成与沉积,减轻心肌梗死后左室心肌纤维化程度,延缓左室重构的发展。     

转化生长因子-β1/Smdas信号转导通路与糖尿病心肌病变

转化生长因子-β1在糖尿病心肌病的发生发展过程中起着重要的调节作用,而Smads作为转化生长因子-β1受体胞内激活底物,除可介导转化生长因子-β1的信号转导外,还可介导非转化生长因子-β1途径的致心肌纤维化和心肌肥厚的信号转导.以转化生长因子-β1/Smads信号转导通路为治疗靶点,为防治糖尿病心肌病提供了新的思路.本文就这方面近来的研究进展作一综述.     

转化生长因子β信号在心肌梗死后心室重构作用中的利与弊

心肌梗死是心血管疾病的主要死亡原因,尽管目前的冠状动脉介入手术治疗可重新打开堵塞的冠状动脉,为缺血区域的再灌注提供良好的机会,但梗死后重构的出现导致心肌结构发生不利重构,最终导致心力衰竭。在心室重构的过程中,转化生长因子β表达上调,且在心肌细胞凋亡、纤维化和心肌肥大过程中发挥重要作用,从而加重缺血再灌注损伤。现主要探讨转化生长因子β信号在心脏重构过程中的调节机制,为改善心肌梗死后心脏功能,提高心肌梗死患者的生存率提供靶点和方向。     

SMAD4与消化系肿瘤

近年来，细胞内信号转导已成为普遍关注的生物学问题，细胞内信号转导调节着多细胞生物的生长、发育、分裂及死亡等生物学行为，与肿瘤的发生发展密切相关。有Smads介导的转化生长因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）通路就是其中的一条。TGF-β是一个庞大的家族，由大量结构相关的多肽生长因子组成，包括原形的TGF、激活素（activin）和骨形态发生蛋白（bonemorphageneticprotein，BMP）等三大类40多个成员，具有广泛的生物学作用，如调节细胞生长分化、基质形成、机体免疫、损伤修复和肿瘤生长等。Smads蛋白直接参与TGF超家族的信号转导。在TGF-β信号转导途径中，Smads蛋白作为TGF-β信号传达因子以辅激活物的形式参与调节已成为众多学者关注的中心。     

银丹心脑通软胶囊对大鼠急性心肌梗死后心肌组织TGF-β1表达的影响

目的观察银丹心脑通软胶囊对大鼠急性心肌梗死(AMI)后心肌组织非梗死区转化生长因子β1(TGF-β1)表达的影响。方法用结扎左冠状动脉前降支方法制成大鼠AMI模型,造模成功后将大鼠随机分为5组,银丹大剂量组(12只),给予银丹心脑通软胶囊1.6g/(kg·d)灌胃,银丹小剂量组(12只),给予银丹心脑通软胶囊0.8g/(kg·d)灌胃,阳性药卡托普利(开博通)对照组(12只),开博通5mg/(kg.d)灌胃,假手术组(只穿线不结扎,10只)、梗死模型组(MI组,12只),假手术组与梗死模型组给予同等剂量生理盐水。在梗死后4周剪取心脏标本,用反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测非梗死区心肌TGF-β1 mRNA的表达,计算左心室重量及心脏重量指数,行HE染色观察心肌组织学改变。结果与假手术组比较,4周后MI组左心室重量及心脏重量指数显著升高,心肌组织非梗死区TGF-β1 mRNA表达水平亦明显升高(P<0.01);各给药组与MI组比较均可显著减低心室重量及心脏重量指数及TGF-β1 mRNA表达水平,银丹心脑通软胶囊的作用强度与剂量呈正相关。结论TGF-β1参与了心肌梗死后心室重构过程,银丹心脑通软胶囊能够减低梗死后左室重量及心脏重量指数及减少TGF-β1的表达,能够改善梗死后的心室重构。     

吡非尼酮通过调节急性心肌梗死大鼠TGF-β1/Smad通路改善心室重构

摘要 目的：探讨吡非尼酮调节急性心肌梗死大鼠TGF-β1/Smad通路对心室重构的影响。方法：将72只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、吡非尼酮低剂量组（50mg/kg）、吡非尼酮中剂量组(100mg/kg)、吡非尼酮高剂量组(200mg/kg)、福辛普利组（阳性对照组,15mg/kg）,每组12只。除假手术组外,其余各组大鼠制备急性心肌梗死模型,药物处理组大鼠每天灌胃治疗,假手术组及模型组大鼠以同剂量生理盐水灌胃,持续14d,给药结束24h后,检测大鼠左心室质量指数;伊红（HE）、天狼星红染色分别检测大鼠心肌组织病理形态变化及心室纤维化程度;酶联免疫吸附法（ELISA）检测各组大鼠血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子β（TGF-β1)水平;免疫印迹实验（Western blot）检测各组大鼠心肌组织TGF-β1/Smad通路蛋白的表达情况。结果：与假手术组比较,模型组大鼠心肌组织形态改变明显,呈现心肌细胞肥大、坏死,心肌纤维扭曲、断裂,炎性细胞浸润等病理损伤,并有大量胶原沉积,呈现纤维化变性,左心室质量指数增大、血清TNF-α、IL-6及TGF-β1水平、心肌组织TGF-β1表达及p-Smad/Smad明显升高（P均＜0.05）。吡非尼酮低、中、高剂量组、福辛普利组大鼠病理损伤及纤维化程度较模型组轻,左心室质量指数、血清TNF-α、IL-6及TGF-β1水平、心肌组织TGF-β1表达及p-Smad/Smad较模型组降低,且吡非尼酮各组呈剂量依赖性（P均＜0.05）;吡非尼酮高剂量组与福辛普利组比较,差异无统计学意义（P>0.05）。结论：吡非尼酮可抑制心肌梗死大鼠心肌炎症,降低病理损伤及纤维化变性,改善心室重构,可能是通过下调TGF-β1/Smad通路实现的。     

缺血心肌自分泌细胞因子的机制与免疫调节

急性心肌梗死是危害人类健康的重要疾病之一。急性心肌梗死后炎症反应和细胞因子迅速激活。心脏本身不是分泌细胞因子的传统器官,缺血缺氧刺激活化不同信号转导通路,促使心肌细胞合成分泌细胞因子,并通过不同途径分泌释放。细胞因子发挥不同生物学效应参与急性心肌梗死后心室重构的发生发展。本文将重点阐述缺血心肌自分泌细胞因子的机制与免疫调节。     

MAPK信号通路在转化生长因子β1诱导心肌成纤维细胞趋化运动中的作用

目的 探讨丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路在转化生长因子β1(TGF-β1)诱导心肌成纤维细胞趋化运动中可能的作用机制。方法 培养新生SD大鼠的心肌成纤维细胞,将细胞随机分为空白对照组、TGF-β1组、c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制因子(SP600125,10 μmol/L)组、P38MAPK抑制因子(SB203580,10 μmol/L)组、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)抑制因子(U0126,10 μmol/L)组,除空白对照组外,其余组均给与10 μg/L TGF-β1及对应抑制因子处理。MTT比色法测定心肌成纤维细胞增殖活性,Transwell小室检测心肌成纤维细胞运动能力,羟脯氨酸试剂盒检测胶原含量,酶联免疫吸附法(ELISA)检测心肌成纤维细胞中单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)水平,Western blot检测成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(Col-1)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达水平。结果 TGF-β1可明显促进心肌成纤维细胞增殖活性、趋化运动能力及胶原含量,MAPK信号途径抑制因子干预后能够抑制这种增殖及趋化运动,并降低胶原含量(P＜0.05);ELISA结果显示,MAPK信号途径抑制因子能够显著降低TGF-β1处理后导致的MCP-1、PAI-1水平升高(P＜0.05);Western blot结果显示,MAPK信号途径抑制因子能够显著降低TGF-β1处理后导致的α-SMA、Col-1、MMP-9蛋白表达升高(P＜0.05)。结论 TGF-β可能通过激活MAPK信号通路促进心肌成纤维细胞的趋化运动,通过使用MAPK抑制剂能够一定程度的抑制心肌纤维化。     

瑞舒伐他汀对TGF-β1诱导的新生大鼠心脏成纤维细胞增殖及其胶原合成与分泌的作用和机制

目的 探讨瑞舒伐他汀对转化生长因子β1 (TGF-β1)诱导的新生大鼠心脏成纤维细胞增殖及其胶原合成与分泌的作用和可能机制.方法 分离、培养新生SD大鼠的心脏成纤维细胞,采用CCK-8比色法测定细胞数目.用RT-PCR检测Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达,用ELISA测定Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白含量,用Western blot检测心脏成纤维细胞Akt的蛋白表达.结果 CCK-8比色法显示,瑞舒伐他汀能抑制TGF-β1引起的心脏成纤维细胞增殖;RT-PCR结果显示,瑞舒伐他汀能抑制TGF-β1诱导的Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达;ELISA结果显示,瑞舒伐他汀能抑制TGF-β1诱导的Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白分泌;Westernblot结果显示,瑞舒伐他汀能抑制TGF-β1诱导的Akt蛋白表达.结论 瑞舒伐他汀可能通过抑制TGF-β1诱导的新生大鼠心脏成纤维细胞增殖、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的合成与分泌来抑制TGF-β1诱导的心脏纤维化,其分子机制可能与抑制Akt信号通路有关.     

SnoN蛋白对心肌纤维化的影响

心肌纤维化是心血管系统疾病发展到一定阶段的共同病理变化,是心脏功能减退、恶性心律失常发生发展的基础。转化生长因子-β1(TGF-β1)是促进心肌纤维化的重要细胞因子,而核转录共抑制因子SnoN能通过Smads蛋白抑制TGF-β1信号通路,从而抑制心肌纤维化的发生发展。     

巨噬细胞在心肌梗死后心室重构中研究的最新进展

心肌梗死是冠心病极危重的表现类型,其发病率和致死率逐年上升。心肌梗死后心室重构可能引起心力衰竭、心脏破裂等严重后果,是心肌梗死最常见的死亡原因。近年来发现炎症反应调节心室重构的病理过程,其中巨噬细胞是其重要调控环节,可清除坏死细胞,分泌细胞因子和生长因子等,调节血管新生,参与心室重构。本文对巨噬细胞在心肌梗死后心室重构中的相关作用作一综述,为其在心肌修复和再生中的治疗应用提供参考。