结直肠癌伴同时肝转移患者同期切除术后预后风险模型的创建及应用

目的:探讨结直肠癌伴同时肝转移（synchronous colorectal liver metastasis,sCRLM）患者接受原发肿瘤和肝转移灶同期切除术后的预后风险因素,并建立sCRLM术后的预后风险模型。方法:回顾性分析127例在我院接受原发肿瘤和肝转移灶同期切除的sCRLM患者的临床病理学因素,采用单因素和多因素Cox模型分析方法确定总生存期（overall survival,OS）和肝无复发生存时间（recurrence-free survival,RFS）的独立预后因素,根据Cox模型的风险比(hazard ratio,HR）对独立因素赋值,从而建立OS和肝RFS的新预后风险模型。根据新模型将患者分为低、中和高风险组,各组间生存差异采用Log-rank检验。ROC曲线下面积用于比较新风险模型和Fong临床风险评分的预后预测能力。结果:本研究中位随访期23.4个月,多因素Cox分析确定下列4个因素为OS较差的独立预后因素,并根据HR值对各危险因素赋值:原发肿瘤淋巴结转移≥4个（P=0.047,1分）,CEA≥200 ng/ml（P=0.023,2分）,TBS 3~8分（P=0.048,1分）和TBS≥9分（P=0.021,2分）。根据下列标准建立OS的预后风险模型:低风险组（0~1分）、中风险组（2~3分）和高风险组（≥4分）。新风险模型OS的预后预测能力优于Fong临床风险评分（AUC:0.726 vs 0.564)。多因素Cox分析确定下列2个因素为肝RFS较差的独立预后因素,根据HR值赋值如下:肝转移灶双叶分布（P=0.020,1分）和TBS≥9分（P=0.016,2分）。结论:本研究纳入接受同期手术切除的sCRLM患者创建了预后风险模型,用于评估sCRLM患者术后的OS和肝RFS。低风险组患者术后的生存情况（OS和肝RFS）优于高风险组,其预测能力尚需前瞻性临床模型进一步验证。     

局限期小细胞肺癌序贯治疗的相关预后因素分析

目的 探讨新辅助化疗+手术切除+辅助化疗序贯治疗局限期小细胞肺癌(SCLC)的疗效,并对患者远期预后的影响因素进行分析.方法 收集33例接受新辅助化疗+肺癌根治性切除术+辅助化疗序贯治疗的局限期SCLC患者的病历资料.分析局限期SCLC患者的预后情况,采用Cox比例风险模型分析局限期SCLC患者预后的影响因素.结果 33例局限期SCLC患者的中位无病生存时间(DFS)为39个月(95％CI:15.013～62.987),中位总生存时间(OS)为44个月(95％CI:28.418～59.582),1、3、5年生存率分别为87.37％、53.44％、42.75％.单因素分析结果显示,不同吸烟量、术前N分期、术前临床分期局限期SCLC患者的中位DFS比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05);不同吸烟量、术前N分期、术前临床分期、辅助化疗周期数局限期SCLC患者的中位OS比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05).Cox多因素分析结果显示,术前临床分期为Ⅲ期和辅助化疗周期数﹤4期或﹥4期是局限期SCLC患者OS的独立危险因素(P﹤0.05),胸腔镜手术方式是局限期SCLC患者OS的独立性保护因素(P﹤0.05).结论 新辅助化疗+手术切除+辅助化疗序贯治疗有望延长局限期SCLC患者的生存时间,术前临床分期、手术方式和辅助化疗周期数均是局限期SCLC患者OS的独立影响因素.     

58例小细胞癌与鳞癌复合型肺癌的临床分析

背景与目的小细胞癌与鳞癌复合型肺癌少见,本研究分析其临床病理特征和治疗现状,探讨影响预后的因素。方法回顾性分析2004年1月-2012年12月58例病理细胞学证实的小细胞癌与鳞癌复合型肺癌患者的资料,采用Kaplan-Meier法计算生存率,Log-rank法进行单因素预后分析,Cox风险回归模型分析影响总生存（overall survival, OS）的因素。结果全组患者的OS为0.3个月-124.3个月,中位OS为22.7个月。单因素分析显示：初诊卡氏评分<80分、广泛期、肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis, TNM）分期晚是影响OS的不良预后因素（P<0.05）。多因素分析显示,只有TNM分期是独立的影响OS的因素（P=0.019）。治疗多采取化疗为主的综合模式治疗,远处转移仍是治疗失败的主要原因。结论小细胞癌与鳞癌复合型肺癌患者的治疗多采用以化疗为主的综合治疗模式,TNM分期是独立的预后影响因素。     

老年进展期胃癌预后的影响因素分析

目的 探讨老年进展期胃癌患者的预后及影响预后的因素。方法 回顾性分析2010年1月至2012年12月174例≥70岁接受化疗的进展期胃癌患者的临床资料,生存分析采用Kaplan-Meier法,多因素分析采用Cox比例风险模型。结果 174例患者一线化疗的有效率（RR）为31.5％（51／162）,疾病控制率（DCR）为73.5％（119／162）,中位生存期（OS）为11.4个月（95％ CI：10.4～12.4月）,1年、2年生存率为39.0％和17.0％。两药方案的RR和中位OS高于单药方案（35.8％ vs.17.9％,P=0.037;14.1个月和7.5个月,P=0.010）,两方案DCR的差异无统计学意义;化疗1～2个周期、3～4个周期、≥5个周期的中位OS分别为7.7个月、13.1个月和21.5个月（P＜0.001）;仅接受一线化疗132例患者的中位OS为10.7个月,接受二线化疗42例患者的中位OS为16.7个月（P=0.006）。Cox多因素分析显示,ECOG评分、转移个数、癌胚抗原、糖类抗原199、乳酸脱氢酶、化疗周期数和进展后是否接受二线化疗是影响预后的独立因素。结论 多周期化疗和一线化疗进展后接受二线化疗可改善老年进展期胃癌患者的预后。     

进展期胃癌HSP90的表达及其临床意义

目的 探讨热休克蛋白90（HSP90）在进展期胃癌组织中的表达情况,并分析其与胃癌侵袭、转移及预后的关系。方法 采用免疫组化染色法检测157例进展期胃癌组织中HSP90的表达情况,并分析HSP90表达与胃癌临床病理特征及预后的关系。结果 胃癌组织中HSP90高表达率为68.2％（107／157）。HSP90表达与肿瘤大小、肿瘤部位、浸润深度、淋巴结转移及临床分期有关（P＜0.05）,与MMP-9表达呈正相关（r=0.514,P＜0.001）。157例进展期胃癌患者的中位无复发生存时间（RFS）为27.0个月,中位总生存时间（OS）为33.0个月;HSP90低表达患者的中位RFS和OS均为60.5个月,而HSP90高表达者分别为15.0个月和20.0个月（P均＜0.001）。Cox多因素分析显示,HSP90表达为影响胃癌预后的独立因素（P＜0.05）。结论 HSP90表达与进展期胃癌的侵袭转移相关,其高表达提示预后不良。     

鼻咽癌136例调强放疗后预后因素分析

[目的]分析鼻咽癌患者调强放疗后的预后因素。[方法]2005年3月至2009年5月136例经病理证实鼻咽低分化鳞状细胞癌患者入组,所有病例行调强放疗治疗后定期随访,中位随访期38个月（5～74个月）。[结果]Kaplan-Meier分析显示性别对无瘤生存率有显著性影响（P=0.039）,T分期、N分期、临床分期对无转移生存率（P值分别为0.017、0.006、0.012）和无瘤生存率（P值分别为0.007、0.017、0.011）有显著性影响。Cox回归模型分析显示临床分期是无转移生存率（RR=2.963,P=0.002）和无瘤生存率（RR=2.520,P=0.002）的独立预后因素。[结论]临床分期为鼻咽癌的独立预后因素,2008分期系统能够很好地预测鼻咽癌的生存状况。     

74例皮肤黑色素瘤的预后及影响因素分析

目的 探讨皮肤恶性黑色素瘤的临床病理特征及预后相关因素。方法 回顾性分析南京鼓楼医院2010年1月至2016年6月收治的74例皮肤黑色素瘤患者的临床病理资料。所有入组患者均接受手术治疗,术后辅助治疗分为联合免疫治疗和未联合免疫治疗,免疫治疗方法包括细胞因子治疗和过继性免疫细胞回输疗法,未联合免疫治疗者包括术后未治疗的以及术后仅行辅助放疗或辅助化疗的患者。根据随访资料分析预后情况,并采用Cox比例风险回归模型分析影响预后的因素。结果 全组患者的中位生存期（OS）和无病生存期（DFS）分别为 32.0个月（95％CI： 20.2～43.8个月）和23.0个月（95％CI： 16.4～29.6个月）。Ⅲ期患者术后联合免疫治疗较未联合免疫治疗中位OS延长（38.0个月 vs. 10.0个月,P=0.002）。多因素分析显示,年龄、分期、淋巴结转移、原发灶溃疡和肿瘤Breslow厚度是影响皮肤黑色素瘤OS的独立因子,分期、淋巴结转移、原发灶溃疡和肿瘤Breslow厚度是影响DFS的独立因子。结论 年龄、分期、淋巴结转移、肿瘤Breslow厚度和原发灶溃疡均与皮肤恶性黑色素瘤患者的预后密切相关。Ⅲ期患者术后联合免疫治疗可延长OS。     

健脾为基础的中药辨证治疗对老年胃癌生存期影响的同期对照研究

[目的]评价以健脾为基础的中药复方辨证治疗对老年胃癌生存期的影响。[方法]采用前瞻性的同期对照研究,分层分析、Cox多因素回归分析方法,在临床病理分期、手术和化疗等因素基线均衡的条件下,比较接受健脾为基础的中药治疗组和未接受中药的同期对照组老年胃癌病例的生存期,Kaplan-Meier法估算中位生存时间（OS）,组间生存分布差异采用Log-rank进行显著性检验。[结果]共有404例≥60岁老年胃癌病例纳入研究,包括203例晚期胃癌和201例Ⅰb～Ⅳ（M0）接受根治术（R0）后胃癌病例。203例晚期胃癌的同期对照研究：中药组共78例,对照组共125例。Cox多因素回归分析示,中药（P=0.000）、化疗（P=0.000）、放疗（P=0.021）是影响老年晚期胃癌患者OS独立的保护性因素。以化疗因素分层：化疗亚组中,中药组（51例）的中位OS19.9个月,较对照组（45例）的14.0个月延长（P=0.015）,服用中药的相对危险度为0.544（95%CI：0.331～0.896）;非化疗亚组中,中药组（27例）的中位OS17.9个月较对照组（80例）的7.5个月延长（P=0.000）,服用中药的相对危险度0.244（95%CI：0.132～0.451）。201例Ⅰb～Ⅳ（M0）期根治术（R0）后老年胃癌的同期对照研究：中药组共80例,对照组共121例。Cox多因素回归分析示,临床病理分期（P=0.000）、中药（P=0.000）是老年胃癌根治术后患者OS独立的影响因素。临床病理分期（P=0.001）、中药（P=0.000）是老年胃癌根治术后患者无病生存（DFS）独立的影响因素。以临床病理分期分层：Ⅲ～Ⅳ（M0）期亚组中,中药组（53例）的OS未达到中位数,对照组（102例）的中位OS31.9个月,生存分布差异有统计学意义（P=0.000）。服用中药的相对危险度为0.316（95%CI：0.171～0.585）。1年、3年、5年生存率,中药组分别为：100%、79%、67%,对照组则分别为：89%、45%、32%。中药组的DFS未达到中位数,对照组的中位DFS25.7个月,无病生存分布差异有统计学意义（P=0.000）。服用中药的相对危险度0.367（95%CI：0.206～0.656）。1年、3年、5年无病生存率,中药组分别为：98%、66%、66%,对照组则分别为：81%、43%、35%。[结论]以健脾为基础的中药复方辨证治疗是老年晚期胃癌预后的独立的保护性因素,可延长老年晚期胃癌的生存期;延长Ⅲ～Ⅳ（M0）期老年胃癌根治术后的无病生存期和总生存期。中医药治疗在改善老年胃癌总体预后方面的作用值得进一步作随机对照研究评价。     

手术为主与放疗为主综合治疗局部晚期下咽癌的疗效评价

[目的]分析手术联合放／化疗和放／化疗联合挽救手术治疗局部晚期下咽癌的临床疗效,并分析影响预后的主要因素,探索其合理的治疗方法。[方法]回顾性分析1999年6月至2009年8月收治的88例下咽鳞癌患者的临床资料。按照治疗方法分为：手术联合放／化疗组（S±R/C,n=22）和放／化疗联合挽救手术组（R／C±S,n=66）。分析对比两组的总生存率（OS）、无复发生存率（RFS）和喉保留率。Cox模型分析影响预后的独立因素。[结果]S±R／C组5年OS、RFS优于R／C±S组（49．2％／45．5％vs20．6％／17．7％,P〈0．05）。喉保留率R／C±S组较S±R／C组高（95．5％vs22．7％,P〈0．05）。治疗方法是影响患者OS、RFS、喉保留率的惟一独立因素。[结论]局部晚期下咽癌采取手术联合放／化疗的生存率高于放／化疗联合挽救手术,而其喉保留率低于后者。局部晚期下咽癌的治疗首选手术为主的治疗。     

改良Ivor-Lewis手术或Sweet手术联合放化疗治疗胸段食管鳞癌的疗效分析

目的 回顾性分析改良Ivor Lewis手术或Sweet手术后辅助放化疗治疗胸段食管鳞癌的疗效及影响预后的危险因素。方法 914例胸段食管鳞癌患者按不同术式分为改良Ivor-Lewis手术组（n=424例）和Sweet手术组（n=490）;其中Ⅱ期及以上患者按术后有无联合放化疗分为单纯手术组（n=297）与术后辅助放化疗组（n=446）。采用Kaplan-Meier法计算总生存（OS）,Log-rank检验比较不同手术方式及术后是否联合放化疗患者的生存差异,Cox比例风险模型分析影响预后的危险因素。结果 改良Ivor-Lewis术组与Sweet术组患者的1、3、5年生存率分别为86.3％、63.7％、44.5％和90.2％、64.9％、45.0％。单纯手术组与术后辅助放化疗组的中位OS分别为36.1个月和46.1个月（P=0.004）。改良Ivor Lewis术组单纯手术者和术后辅助放化疗者的中位OS分别为34.6个月和46.8个月,差异有统计学意义（P=0.038）。Sweet术组单纯手术者和术后辅助放化疗者的中位OS分别为37.0个月和 45.1个月,差异有统计学意义（P=0.036）。2种术式无论是单纯手术亚组之间或术后联合放化疗亚组之间的中位OS比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。改良Ivor-Lewis术Ⅱ期患者术后接受放化疗的中位OS较单纯手术者并未明显获益（P＞0.05）,在Sweet术Ⅱ期患者中也得到相似结果（P＞0.05）;Ⅲ期及以上患者术后接受辅助放化疗,其中位OS相较单纯手术者获得改善（P＜0.05）。Cox比例风险模型分析显示,年龄、组织学分化程度、切端、癌栓、浸润深度、阳性淋巴结数、UICC 分期、是否接受术后辅助放化疗均为影响预后的独立因素,而手术方式的选择与预后无关（P＞0.05）。结论改良Ivor-Lewis术和Sweet术均可选择作为胸段食管鳞癌的手术方式,应根据患者的实际情况综合分析并制定个体化治疗方案。对于Ⅲ期及以上患者,术后辅助放化疗能够有效改善预后。     

Pharmacogénétique des fluoropyrimidines. La méthylènetétrahydrofolate réductase

Résumé: Lefficacité optimale des fluoropyrimidines nécessite des concentrations élevées en 5-10 méthylènetétrahydrofolate (CH₂FH₄), contrôlées par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) qui convertit irréversiblement le CH₂FH₄ en 5-méthyltétrahydrofolate (CH₃FH₄). Les polymorphismes 677CT et 1298AC du gène MTHFR sont associés à une baisse dactivité de lenzyme. Les tumeurs «MTHFR mutées» devraient donc être plus sensibles aux fluoropyrimidines que les tumeurs «MTHFR sauvages». Les études expérimentales et cliniques publiées à ce jour tendent à montrer une plus grande sensibilité au 5-FU (associé ou non à lacide folinique) dans les tumeurs MTHFR mutées par rapport aux tumeurs sauvages. Ces résultats montrent la nécessité de poursuivre ces recherches afin de confirmer limpact de ces polymorphismes sur lefficacité des fluoropyrimidines.     

Oncogénétique et psycho-oncologie, une collaboration recommandée...

Résumé: La possibilité depuis 1994, de connaître la probabilité individuelle de développer certains cancers a permis de proposer de nouvelles modalités de prévention, de traitements et contribué au développement actuel de loncogénétique. Une meilleure connaissance des répercussions psychologiques tant pour les patients que pour les apparentés est désormais possible et limplication des psycho-oncologues dans ce cadre de la réalisation des tests prédictifs, recommandée. La mission de «messager» qui incombe au «cas-index» doit faire lobjet dune attention particulière. La complexité de linformation et la dimension paradoxale que peut avoir parfois la communication à propos des choix, rend difficile lévaluation de la qualité du consentement. La situation particulièrement délicate dune aide à la décision à légard de la chirurgie prophylactique, exige une collaboration étroite des généticiens et des psycho-oncologues.Les soins de support en oncologie     

The role of papillomaviruses in human cancers

This review comprehensively evaluates the influence of gene-gene, gene-environment and multiple interactions on the risk of colorectal cancer (CRC). Methods of studying these interactions and their limitations have been discussed herein. There is a need to develop biomarkers of exposure and of risk that are sensitive, specific, present in the pathway of the disease, and that have been clinically tested for routine use. The influence of inherited variation (polymorphism) in several genes has been discussed in this review; however, due to study limitations and confounders, it is difficult to conclude which ones are associated with the highest risk (either individually or in combination with environmental factors) to CRC. The majority of the sporadic cancer is believed to be due to modification of mutation risk by other genetic and/or environmental factors. Micronutrient deficiency may explain the association between low consumption of fruit/vegetables and CRC in human studies. Mitochondrial modulation by dietary factors influences the balance between cell renewal and death critical in colon mucosal homeostasis. Both genetic and epigenetic interactions are intricately dependent on each other, and collectively influence the process of colorectal tumorigenesis. The genetic and environmental interactions present a good prospect and a challenge for prevention strategies for CRC because they support the view that this highly prevalent cancer is preventable.     

Antifungal combination therapy in localized candidosis

A mouse model of localized candidosis in air-filled subcutaneous cysts imitating thrush has been developed. We have now tested various antifungal combinations in this animal model. Flucytosine (5-FC) + amphotericin B (Amph B) showed the highest efficacy, a clear additive or even synergistic effect was seen. The combination of 5-FC + imidazole or triazole derivative was less efficacious, an additive effect was rare. The combination of 5-FC + Amph B was also tested against Candida albicans strains showing various degrees of 5-FC-resistance. A significant reduction in 5-FC-resistant mutants was seen after the treatment with the combination.     

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

Résumé: Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier dAMM? Quelles sont les bases légales et les recommandations officielles? Comment la similarité et/ou le caractère générique peuvent-ils être démontrés? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, notamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques? Comment faire pour que la sécurité et lefficacité des médicaments biosimilaires soient assurées pour les patients?     

PSA-Test zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung Prostatakrebs ist hierzulande seit einigen Jahren die häufigste Krebserkrankung bei Männern. Da über die Ätiologie wenig gesichertes Wissen vorliegt und daher kaum Möglichkeiten zur primären Prävention bestehen, konzentrieren sich die Anstrengungen auf die Suche nach wirksamen Verfahren zur sekundären Prävention. Hierbei gilt die Verwendung des PSA-Tests zur Früherkennung des Prostatakarzinoms als derzeit aussichtsreichstes Verfahren. Bevor ein neues Früherkennungsverfahren zur breiten Anwendung empfohlen oder in das gesetzliche Früherkennungsprogramm aufgenommen wird, muss jedoch seine Wirksamkeit in hierfür geeigneten wissenschaftlichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Bis jetzt gibt es bereits eine ganze Reihe epidemiologischer Studien zur Effektivität des PSA-Screenings, doch konnte ein Wirksamkeitsnachweis bisher nicht erbracht werden. Zwei große randomisierte Studien in Europa und den USA lassen für die Jahre 2005–08 erste Ergebnisse erwarten. Da epidemiologische Arbeiten belegen, dass durch PSA-Screening eine nicht unerhebliche Überdiagnostik und Übertherapie eintritt, d. h. Schaden angerichtet werden kann, ist das Ergebnis der genannten randomisierten Studien vor weitergehenden Entscheidungen unbedingt abzuwarten. Bis dahin sollte von der Anwendung des PSA-Tests zur Prostatakrebsfrüherkennung unmissverständlich abgeraten werden. Da für den Test bereits ausgiebig Werbung betrieben wurde, kommt einer gründlichen ärztlichen Aufklärung von an dem Test interessierten Personen eine Schlüsselrolle zu.     

Cancer immunotherapy

Unprecedented progress has seen made in the last decade in the field of cancer immunotherapy. The recent approval of nivolumab （Opdivo）, the first anti-programmed cell death-1 （PD-1） antibody, for metastatic melanoma in Japan, marked a milestone in the rapidly advancing field of cancer immunotherapy. Nivolumab together with ipilimumab （Yervoy）, the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 （CTLA-4） antibody, are the first 2 drugs in the class of ＂immune checkpoint inhibitors＂ that have delivered impressive responses in patients with metastatic melanoma and renal cell cancer （RCC） as well as a variety of solid tumors.     

异基因造血干细胞移植后患者肝损害病因与临床特征分析

 【摘要】　目的　总结异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者肝损害的发生率、发生原因、诊断方法与治疗选择。方法　回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2006～2010年接受allo-HSCT的83例良、恶性血液病患者中Ⅱ～Ⅳ级肝损害的发生率、各种病因的构成比、临床表现以及诊断方法,分析移植后不同时期肝损害病因的差异、治疗方法、疗效。结果　83例allo-HSCT患者中,发生Ⅱ～Ⅳ级肝损害45例（54.2 %）。按肝损害致病病因分类,预处理化疗所致7例,环孢素所致9例,肝静脉闭塞病（HVOD）所致2例,肝脏移植物抗宿主病（GVHD）所致24例,乙型肝炎病毒再激活所致2例,多器官衰竭所致1例。发生于移植后1个月内者20例（44.4 %）,以药物性肝损害为主,1个月～100 d者13例（28.9 %）,101 d～1年者12例（26.7 %）,均以肝脏GVHD为主。经减停肝损害药物、抗排异、保肝等治疗后,27例治愈,10例好转,2例未愈,6例死于原发病复发或移植相关并发症。结论　肝损害是allo-HSCT后常见的并发症,药物及肝脏GVHD是其最主要的致病原因,肝损害与其发生时间的相关性可作为肝损害病因学诊断的参考依据。根据肝损害的病因选择针对性的治疗方法,可取得较好的疗效。     

Pharmacokinetics and dosage of fluconazole in continuous hemofiltration (CAVH, CVVH) and hemodialysis (CAVHD, CVVHD)

Continuous haemofiltration (CAVH, CVVH) and haemodialysis (CAVHD, CVVHD) are increasingly used in patients with acute renal failure (ARF). The elimination rates of fluconazole vary considerably among the different procedures. In CVVHD, the elimination rate is, depending on the combined dialysate/ultrafiltrate flow rate, the most marked compared to CVVH and intermittent dialysis with a fluconazole clearance exceeding the values of healthy persons in CVVHD 2 L/h. To achieve therapeutic plasma levels during continuous renal replacement therapy, the same loading dose as in patients without renal failure should be applied, followed by the adjusted maintenance dose for anuric patients multiplied by a factor taking the extracorporeal elimination of the absorbed dose into account (CAVH, CVVH: x 2.2, ultrafiltrate flow 0.5 L/h; CAVHD, CVVHD: x 3.8, combined dialysate/ultrafiltrate flow 1.5 L/h). Despite the broad therapeutic margin of fluconazole, drug monitoring is recommended with respect to the very limited number of investigations with relatively low dosages up to 200 mg/day and--which is of paramount importance--to achieve therapeutic drug levels in vital indications.