奥卡西平半片制剂的往复筒溶出方法研究及分剂量评价

目的 建立往复筒溶出方法考察奥卡西平刻痕片仿制药与原研药分割后半片制剂的体外溶出行为相似性,评价原研药和仿制药的分剂量药学特性差异。方法 以pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和水(均含0.5%十二烷基硫酸钠250 mL)为溶出介质,往复频率为10 dip·min^-1,采用往复筒溶出装置测定仿制药和原研药的溶出曲线,结合相似因子(f₂)法评价仿制药和原研药的溶出行为相似性,并与桨法进行比较。采用脆碎度检测仪及电子天平,通过人工掰分法和切药器法测定各厂家半片制剂的脆碎度、分割后质量差异及质量损失。结果 仿制药A在4种溶出介质中的f₂均>50,与原研药的溶出行为相似;仿制药B在4种溶出介质中f₂均<50,和原研药的溶出行为不相似。仿制药A、B分割后质量差异、质量损失和脆碎度均高于原研药。结论 采用往复筒法测定奥卡西平半片制剂的溶出曲线相较于桨法具有良好的区分力,且仿制药的分剂量质量控制相较于原研药仍有一定差距。     

血塞通滴丸溶出行为研究

目的 考察血塞通滴丸中三七皂苷R¹、人参皂苷Rg¹、人参皂苷Re、人参皂苷Rb¹、人参皂苷Rd在不同溶出介质中的溶出行为。方法 采用小杯法,以水、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,体积200 mL,转速50 r⋅min_-1。采用HPLC测定血塞通滴丸中5种成分的累积溶出量。绘制溶出曲线图,并通过f²相似因子法进行溶出度比较。对溶出数据进行模型拟合,确定血塞通滴丸的最佳溶出模型。结果 在水中,不同厂家及批号的血塞通滴丸5种指标成分溶出行为差异性较小,15 min溶出达到平衡,同一样品5种指标成分的溶出呈现同步性。在pH 4.5醋酸盐缓冲液中,同一种成分批次间差异较小;同一样品中人参皂苷Rb¹与人参皂苷Rd较其他3种成分溶出量低。在pH 6.8磷酸盐缓冲液中,其溶出行为存在显著性差异。各厂家及批次血塞通滴丸指标成分的溶出数据拟合结果略有不同,主要以Weibull模型最佳。结论 血塞通滴丸在水中更有利于其指标成分的溶出,偏碱性溶液对指标成分的溶出影响较大。该研究准确可靠,可用于血塞通滴丸的质量控制,同时也为其质量一致性评价研究及工艺改进提供了数据基础。     

流通池法测定奥美拉唑肠溶胶囊溶出度

目的 建立奥美拉唑肠溶胶囊溶出度测定方法,并考察不同厂家产品溶出度。方法 采用流通池的开环系统,以pH 1.2盐酸溶液、pH 6.0磷酸盐缓冲液、pH 6.2磷酸盐缓冲液为溶出介质,流速为4 mL·min^–1,在规定时间点取样后采用HPLC测定奥美拉唑溶出度。考察奥美拉唑肠溶胶囊仿制制剂与参比制剂的溶出情况,并通过计算相似因子（f₂）评价其溶出曲线相似性。结果 国内26家企业中7家企业市售产品与参比制剂的溶出曲线相似,其余均存在差异。结论 该方法可用于奥美拉唑肠溶胶囊溶出度测定,对于质量控制具有重要的指导意义;仿制制剂与参比制剂体外溶出存在差异,为进一步改进产品工艺和评价仿制药一致性提供重要的实验依据。     

介质研磨法制备他达拉非纳米混悬液研究

目的:采用介质研磨法制备他达拉非纳米混悬液,以提高他达拉非的溶出度和生物利用度。方法:以粒径、多分散指数(PDI)、Zeta电位和物理稳定性为评价指标,优化处方和工艺参数;采用扫描电镜(SEM)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)对样品进行表征,HPLC法测定他达拉非纳米混悬液体外溶出度,UPLC-MS/MS法检测大鼠中他达拉非的血药浓度。结果:他达拉非纳米混悬液最优处方为他达拉非质量分数2%、HPC 1%和SDS 0.1%;最优工艺为粒径0.1 mm氧化锆珠,转速3 000 r·min^-1,研磨时间30 min。制备的他达拉非纳米混悬液PDI为0.173±0.013,Zeta电位为(－22.6±0.4) mV,纳米颗粒为棒状结晶,粒径为(218.2±1.3) nm,分布均匀,晶型稳定;体外溶出度10 min内达到99%,大鼠体内生物利用度为原料药的4.01倍,在室温条件下放置6个月稳定性良好。结论:介质研磨法制备他达拉非纳米混悬液方法简单,产品稳定性好,能显著提高他达拉非溶出度和生物利用度。     

呋塞米片原研药与仿制药溶出曲线的研究

目的 建立呋塞米体外溶出度曲线试验方法,进行原研药与仿制药的相似性评价,提高药品一致性。方法 绘制溶出度曲线研究原研药在不同溶出介质中的溶出情况,采用ƒ₂因子法评价仿制药与原研药的相似性。结果 11种国产呋塞米片仿制药与参比制剂无法达到5条溶出曲线ƒ₂因子均>50的要求。结论 呋塞米片仿制药与原研药5条溶出曲线相差甚多,不符合评价要求,提示国产仿制药在处方或工艺上亟需改进。     

不同稳定剂种类对齐墩果酸纳米混悬剂溶出度的影响

目的:制备齐墩果酸纳米混悬剂(OLA-NS),考察不同稳定剂种类对其溶出度的影响。方法:采用高压均质法,制备不同稳定剂、粒径相同的齐墩果酸纳米混悬剂,以溶出度为评价指标比较其体外释放行为,并利用傅立叶变换红外光谱(FT-IR)进行表征。结果:不同稳定剂制备得到的OLA-NS粒径为约330 nm,以甘露醇为冻干保护剂冷冻干燥后粒径为约350 nm,不同稳定剂的溶出速率为NS-HPMC E5>NS-PVP VA64>NS-PVP K30>NS-Soluplus。结论:稳定剂种类对齐墩果酸纳米混悬剂的体外溶出行为有显著影响。     

盐酸咪达普利片的制备及其体外溶出评价

目的 探索盐酸咪达普利片的制备方法,以期得到与原研制剂Tanatril^®相似的体外溶出曲线。方法 采用参比制剂逆向研究和单因素试验等手段,考察盐酸咪达普利片处方比例。并采用湿法制粒工艺制备盐酸咪达普利片。以原研制剂作为参比制剂,考察自制制剂在4种溶出介质中的溶出情况,以评价其体外溶出相似性。结果 自制制剂与参比制剂对比,4条溶出曲线相似因子(f₂)均>50,说明体外溶出相似。结论 自制制剂处方和工艺研究为盐酸咪达普利片生物等效性试验的可行性提供依据,并对工业化生产具有指导意义。     

腺苷钴胺胶囊仿制药与原研药的溶出度一致性评价

目的 建立腺苷钴胺胶囊溶出度检查方法,评价其与原研药体外溶出的一致性。方法 采用HPLC测定腺苷钴胺胶囊溶出度,并进行方法学验证。分别以水、pH 1.2的盐酸溶液、pH 4.5的醋酸盐缓冲液、pH 6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质,溶出介质体积为500 mL,转篮法,转速50 r·min^-1,分别测定腺苷钴胺胶囊仿制药与原研药的溶出曲线,比较其体外溶出的一致性。结果 腺苷钴胺质量浓度和峰面积在一定范围内呈良好的线性关系(r≥0.999),进样精密度、溶液稳定性、重复性试验结果均符合要求(RSD均<2%);4种介质中的平均回收率分别为98.6%,99.6%,99.3%,101.2%,RSD分别为1.2%,0.9%,1.5%,1.8%(n=9)。在4种溶出介质中,3批腺苷钴胺胶囊与2批原研药在15 min内,累积溶出度均能>85%,均与原研药溶出曲线一致。结论 该方法可用于腺苷钴胺胶囊溶出度的检查,3批腺苷钴胺胶囊仿制药与2批原研药的体外溶出均相似,可作为体外一致性评价的方法。     

氯沙坦钾氢氯噻嗪片体外药物释放关键影响因素的研究

目的 研究影响氯沙坦钾氢氯噻嗪片体外药物释放的关键因素。方法 以pH值3.5缓冲液为溶出介质,采用桨法+沉降篮(转速50 r·min^–1)测定体外溶出量。HPLC色谱柱为Kromasil 100-10 C₈,流动相为0.01 mol·L^–1磷酸二氢钾溶液(pH值2.5)-乙腈(2∶3),检测波长230 nm,进样量20 μL,流速为2.3 mL·min^–1。结果 研究发现,证实自研片和原研片在该介质中释放差异的主要原因系包衣粉中着色剂不同。进一步研究发现,喹啉黄铝色淀本身的形态和性质在酸介质中有延缓药物释放的作用,此外包衣粉中的水溶性聚合物羟丙纤维素与pH值3.5缓冲液的相互作用也是延缓药物释放的重要因素。结论 速释薄膜包衣粉中着色剂和水溶性聚合物实际上对药物的体外释放有直接的影响。     

基于多指标成分测定昆仙胶囊的体外溶出度

目的 建立昆仙胶囊多指标成分的溶出度测定方法,以有效控制其内在质量。方法 采用Agilent Zorbax SB-C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以乙腈-0.1%磷酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,流速为0.8 mL·min^–1,柱温33℃,检测波长270 nm。采用篮法,以900 mL pH 6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质,转速100 r·min^–1,测定昆仙胶囊中朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C及淫羊藿苷的溶出度,并通过相似因子(f₂)法对不同批次样品的溶出曲线进行相似性比较。结果 朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C及淫羊藿苷在各自范围内线性关系良好(r=0.999 9),平均回收率分别为100.9%(RSD=1.29%),102.1%(RSD=1.18%),100.8%(RSD=1.30%)及99.9%(RSD=0.92%),不同批次昆仙胶囊中4种成分的溶出曲线相似度较高,相似因子f₂均>67。结论 该法简便、准确、可行,专属性良好,可为昆仙胶囊的质量评价提供实验依据。     

不同厂家盐酸倍他司汀片溶出度考察

目的对4个厂家生产的盐酸倍他司汀片的溶出度进行考察比较,并探讨各厂家生产的盐酸倍他司汀片的质量差异。方法采用小杯法,以盐酸溶液(9→1 000)250 m L为溶出介质,分别考察了50r·min-1和75r·min-1,用吸收系数法测定不同时间点的溶出量,对不同厂家生产的盐酸倍他司汀片的溶出速率曲线进行分析和比较。结果各厂家产品溶出行为差别较大,产品质量存在差异。结论不同厂家的盐酸倍他司汀片溶出度存在显著差异,有必要建立盐酸倍他司汀片溶出度检查方法,并对市售产品进行溶出度检查,从而控制药品质量,保证临床用药的有效性。     

复方氨酚烷胺胶囊中3种主要成分的测定及溶出度比较

目的 建立同时测定复方氨酚烷胺胶囊中对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因3个组分含量的方法,并应用此方法考察上述3组分的体外溶出差异。 方法 采用Alltima C₁₈(4.6 mm×150 mm,5 μm)色谱柱,流动相：甲醇-0.05 moL·L^-1 KH₂PO₄(用磷酸调节pH至3.0)-三乙胺(20∶80∶0.02),流速：1 mL·min^-1,检测波长：216 nm。溶出度采用转篮法,以水1 000 mL为溶出介质,转速80 r·min^-1,温度(37±0.5)℃,分别在不同时间取样计算各成分的累积溶出百分率,采用相似因子进行溶出曲线的相似性比较。 结果 对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因的线性范围分别为2.50~250.10,0.20~19.50,0.61~60.74 μg·mL^-1,r分别为1.000,1.000,0.999 9。马来酸氯苯那敏、咖啡因与对乙酰氨基酚的相似因子分别为34,73。 结论 该方法简便、准确、重复性好,可用于控制该制剂的质量,溶出度测定实验的结果表明该胶囊中上述3个组分不完全具有同步溶出的特点。     

替吉奥仿制药与原研药的体外一致性评价

目的 建立替吉奥制剂体外溶出曲线的测定方法,评价国内10种替吉奥仿制药与原研药体外溶出曲线的相似性。方法 采用高效液相色谱法建立替加氟（tegafluorogen,FT）、吉美嘧啶（gemiracil,CDHP）和奥替拉西钾（oteracil potassium,OXO）的定量测定方法。色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C₁₈,流动相为磷酸盐缓冲液-乙腈（90：10）,等度洗脱,流速1 mL·min^-1,检测波长在0~5 min为240 nm,5~9 min为288 nm,9~14 min为270 nm,进样量10 μL。采用转篮法测定各制剂在pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和水4种不同溶出介质中的标准溶出曲线,并通过相似因子（f₂）评价仿制药与原研药溶出曲线的相似性。结果 其中8种替吉奥仿制药与原研药的体外溶出行为相似。结论 该方法适用于替吉奥制剂的溶出曲线测定,可为替吉奥制剂质量一致性评价提供参考。     

盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片的凝胶强度与漂浮性能评价

目的 探索处方和硬度对盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片的凝胶强度与漂浮性能的影响。方法 以市售盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片和自制片剂为样品,采用质构仪测定不同时间点缓释片的凝胶强度,以带密度组件的天平测定10 h内缓释片的漂浮力实时数据,并测定溶出度。结果 不同处方的盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片溶出度差异较小,聚合物的分子量和硬度对凝胶强度和漂浮性能有较大影响。结论 凝胶强度和漂浮性能可以作为盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架片体外评价的有益补充。     

磷酸奥司他韦干混悬剂中杂质谱解析及辅料降解杂质分析

目的 对磷酸奥司他韦干混悬剂中一个未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,作为已知杂质控制。方法 通过二维液相色谱-质谱（2D-LC-MS/MS）推导未知杂质的结构,根据产品的处方工艺确定杂质来源,并采用定向合成的方式获得杂质单体。采用2D-LC-MS/MS、核磁共振、红外、紫外、热重分析等技术确证杂质的结构,最后采用HPLC对杂质进行分析方法验证。结果 确证该杂质为奥司他韦与辅料山梨醇反应生成的,杂质与奥司他韦的校正因子为1.5。结论 将该杂质命名为杂质I,作为已知杂质定入标准控制,按照自身对照加校正因子法计算杂质含量。     

基于酒醋盐炙法探讨赤芍不同炮制品饮片-丸剂物性参数与化学成分的相关性

目的 探讨赤芍不同炮制品饮片-丸剂物性参数与化学成分的相关性。方法 通过泛制法制备赤芍不同炮制品丸剂,测定赤芍不同炮制品饮片及丸剂物性参数（相对密度、pH值、氧化值）,HPLC测定芍药苷含量;紫外分光光度法测定淀粉含量;测定丸剂体外溶出度,Weibull拟合丸剂溶出方程;运用SPSS 20.0结合MATLAB及Graphad prims 6.0进行物性参数与化学成分间相关性分析,建立回归模型。结果 赤芍不同炮制品饮片及丸剂物性参数pH值、芍药苷、淀粉含量具有显著相关性;依据相关性拟合回归模型,均与物性参数pH值相关,拟合程度较好,所得R²均>0.9,因此可选用pH值作为丸剂酒醋盐炮制质量控制的指标;溶出度结果表明酒醋盐炙法炮制对丸剂溶出具有一定的促进作用。结论 该研究选取物性参数、大分子（淀粉）、小分子（芍药苷）三者进行综合考察,揭示了物性参数与化学成分的变化规律,物性参数pH值与化学成分含量之间的回归模型,诠释了饮片制备成丸剂物性参数与化学成分含量之间的动态变化过程,可用于分析预测赤芍不同炮制品饮片制备所得丸剂的质量,为其丸剂的质量控制提供一定参考。     

非洛地平-美托洛尔缓释片处方优化及体外释放一致性评价

目的 优化非洛地平-美托洛尔缓释片的处方,并评价其与市售制剂体外释放的一致性。方法 采用HPLC测定非洛地平-美托洛尔缓释片中非洛地平及美托洛尔的释放度;以体外释放度为评价指标,重点考察了固体分散体、微丸以及片芯中关键处方因素对非洛地平/美托洛尔释放行为的影响,进一步优化处方。结果 微丸组成、微丸粒径、微丸衣膜中致孔剂用量、微丸增重以及片芯中阻滞剂用量均影响药物释放;处方优化后自制的非洛地平-美托洛尔缓释片与市售制剂在0.3% SDS水溶液、含0.3% SDS的pH 4.0的柠檬酸缓冲液、含0.3% SDS的pH 6.8的磷酸盐缓冲液、含0.3% SDS的0.1 mol·L^-1 HCl中的体外释放行为一致。结论 自制非洛地平-美托洛尔缓释片与市售制剂的体外释放行为一致。     

大黄素固体分散体制备、表征与释药机制研究

目的 制备大黄素固体分散体,提高其体外溶出度并探究其释药机制。方法 采用分子对接技术,辅助筛选聚合物载体。以大黄素为原料药,Kollidon^® VA64为聚合物载体,采用热熔挤出工艺制备大黄素固体分散体。通过溶出仪测定其体外溶出,利用SEM、DCS和PXRD对原料药和固体分散体的表面形态和晶型进行表征,最后采用FTIR、NMR和分子动力学模拟对固体分散体的释药机制进行探究。结果 相较于大黄素原料药,大黄素固体分散体在4种介质中的溶出被明显改善,大黄素由结晶态转化为无定形态,药物与聚合物载体间形成了氢键。结论 固体分散体中药物晶型的转变和氢键的产生是改善药物体外溶出的主要因素。     

基于纳米混悬技术盐酸齐拉西酮胶囊的制备及质量评价

目的：制备盐酸齐拉西酮纳米混悬剂,提高其体外溶出度,并对其进行质量评价。方法：采用超声辅助沉淀法制备纳米混悬剂,以粒径、多分散性指数为评价指标。通过单因素考察初步优化纳米混悬剂的处方和制备工艺,采用拟中心复合设计,对处方用量进行优化设计。采用扫描电镜、差式扫描量热法和粉末X射线衍射法对固化后的粉末进行表征,高效液相法测定盐酸齐拉西酮体外溶出度。结果：基于纳米混悬技术制备的盐酸齐拉西酮胶囊的体外溶出度与市售胶囊相比得到显著的提高。结论：以Soluplus和SDS为稳定剂成功制备盐酸齐拉西酮纳米混悬剂,提高其体外溶出度,具有较好的应用前景。     

建立具有区分力溶出介质 提升仿制药非布司他的生物等效性

摘 要 目的：通过建立有区分能力的溶出介质,考察非布司他片（风定宁■）和原研品（Uloric■）体外释放行为,并开展生物等效性（BE）试验,来确定所选介质能指导处方工艺开发、提升仿制药的生物等效性。方法：通过筛选的体外关键介质0.5% SDS,对不同工艺制备的仿制制剂与原研制剂体外释放行为进行比较,并分别选择体外 f 2因子不同的制剂A与B,开展BE试验。选择符合试验方案要求的受试者,随机平均分为两组,作双交叉设计试验。以LC-MS/MS法测定血浆中非布司他的药物浓度,采用非房室模型（NCA）计算非布司他的药动学参数,对2种仿制制剂与原研制剂进行生物等效性评价。结果：在所选介质0.5%十二烷基硫酸钠（SDS）中A制剂体外溶出行为不一致（ f 2 < 50）,体内BE不等效;B制剂体外溶出行为一致（ f 2 > 50）,体内BE等效。A制剂 f 2 = 47;体内在餐后条件下Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比90%置信区间分别为76.9%~100.0%、101.5%~105.2%、101.5%~105.2%。B制剂 f 2 = 70;体内在餐后条件下Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比90%置信区间分别为95.8%~122.2%、99.5%~106.7%、98.9%~106.0%。结论：所选介质0.5% SDS能区分不同工艺的制剂,且与体内有一定的相关性,可作为关键介质指导处方工艺研究。对于生物药剂学系统Ⅱ（BCSⅡ）类药物,溶出过程是口服吸收的限速步骤,像非布司他这种难溶且有pH依赖的BCSⅡ类品种,在仿制药开发中,欲达到与原研品体内生物等效难度较高,如能通过建立有体内外相关的溶出曲线方法来指导工艺开发,对降低体内不等效的风险具有重要意义。