利用药物基因检测指导氯吡格雷个体化用药案例分析

摘 要 目的：探讨如何根据药物基因检测结果指导氯吡格雷的个体化给药。方法: 临床药师在参与抗血小板药物治疗中,通过基因分型,结合药物代谢、药物相互作用,对氯吡格雷慢代谢型、中间代谢型和超快代谢型的3例患者综合判断是否需要继续使用氯吡格雷及合适的使用剂量。结果: 冠状动脉支架植入术后半月发生亚急性支架内血栓的氯吡格雷慢代谢型患者,建议改用替格瑞洛口服;抗血小板治疗反复发生皮下出血的超快代谢型患者,建议降低氯吡格雷给药剂量,暂时停用脉血康胶囊并常规口服维生素C片;联合使用兰索拉唑发生晚期支架内血栓的氯吡格雷中间代谢型患者,建议增加氯吡格雷给药剂量或换用替格瑞洛,必要时可考虑选择泮托拉唑或雷贝拉唑甚或换用其他抑酸药如雷尼替丁等。结论:临床药师利用药物基因检测工具,结合药物相互作用等,可以指导氯吡格雷的临床使用,优化抗血小板的治疗方案,实现药物的个体化治疗目标。     

HPLC法测定复方硫酸氢氯吡格雷片中硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的含量

目的建立复方硫酸氢氯吡格雷片中硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林含量测定的HPLC法。方法色谱柱为氰基柱,流动相为甲醇-水-三乙胺(体积比为500∶500∶2,磷酸调节pH值至3.8),流速为1 mL.min-1,检测波长为235 nm,柱温为35℃,进样量为20μL。结果在该色谱条件下,硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林可达到较好分离,硫酸氢氯吡格雷在12.0~100.0 mg.L-1内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系(r=0.999 5)。阿司匹林在38.4~320.0 mg.L-1内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系(r=0.999 7)。硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的平均回收率分别为(99.7±1.80)%(n=9)和(100.3±0.53)%(n=9)。结论HPLC法适用于复方硫酸氢氯吡格雷片中硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的含量测定。     

硫酸氢氯吡格雷的临床应用进展

目的本文对近年来硫酸氢氯吡格雷在临床上的应用进展进行了综述.硫酸氢氯吡格雷适用于心肌梗塞、中风等心脑血管疾病,与其它药物联合应用比单用一种药物有更好疗效,国产与进口产品疗效相似.     

基因检测对心力衰竭患者氯吡格雷和阿司匹林的用药指导

目的 探讨氯吡格雷和阿司匹林药物代谢相关单核苷酸多态性（SNP）位点与心力衰竭（简称心衰）疗效的相关性。方法 选取上海市虹口区江湾医院2021年4月至10月收治的住院心衰患者44例，根据临床用药分为氯吡格雷组（23例）和阿司匹林组（21例），两组患者均予丹参多酚，同时分别联用氯吡格雷、阿司匹林，均治疗2周。根据基因对药物代谢的影响，又分为耐药组（增强组）和正常组。分别采用荧光聚合酶链式反应和Sanger测序法检测药物代谢相关基因位点，监测患者用药前后的N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和凝血指标（丙氨酸氨基转移酶、血肌酐、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间），考察临床疗效和出血风险。结果 临床疗效监测结果显示，对氧磷酶1(PON1)、细胞色素（CYP）2C19*3、血小板内皮聚集受体1(PEAR1)耐药组患者疗效不佳的占比均高于正常组，但组间均无显著差异（P> 0.05）;CYP2C19*2耐药组患者疗效不佳的占比低于正常组，但组间无显著差异（P> 0.05）。出血风险监测结果显示，ATP结合盒B亚家族成员1(ABCB1)和谷胱甘肽硫转移酶P1(GSTP1)增强组患者...     

硫酸氢氯吡格雷致过敏反应

1例78岁女性患者因心肌梗死给予阿司匹林100 mg,1次/d口服;硫酸氢氯吡格雷75 mg,1次/d口服。次日晨,患者腹部及双下肢出现瘙痒、红斑。停用硫酸氢氯吡格雷,予氯雷他定10 mg,1次/d口服。1 h后瘙痒缓解、红斑消退。第1天,患者自行服用硫酸氢氯吡格雷75 mg,过敏症状再现,继续服用氯雷他定。4d后,患者行冠状动脉造影﹢经皮冠状动脉介入治疗。术后采用替格瑞洛（90 mg、1次/d口服）联合阿司匹林（100 mg,1次/d口服）抗血小板治疗,随访6个月无不适症状。     

HPLC法测定复方硫酸氢氯Ⅱ比格雷片中硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的含量

目的 建立复方硫酸氢氯吡格雷片中硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林含量测定的HPLC法.方法 色谱柱为氰基柱,流动相为甲醇-水-三乙胺(体积比为500∶500∶2,磷酸调节pH值至3.8),流速为1 mL·min-1,检测波长为235 nm,柱温为35℃,进样量为20 μL.结果 在该色谱条件下,硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林可达到较好分离,硫酸氢氯吡格雷在12.0～100.0 mg·L-1内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系(r=0.999 5).阿司匹林在38.4～320.0 mg·L-1内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系(r=0.999 7).硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的平均回收率分别为(99.7±1.80)%(n=9)和(100.3±0.53)%(n=9).结论 HPLC法适用于复方硫酸氢氯吡格雷片中硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的含量测定.     

HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片中氯吡格雷异构体的含量

目的采用高效液相色谱法对复方制剂硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片中氯吡格雷异构体进行测定。方法色谱柱为ULTRON ES-OVM(150 mm×4.6 mm,5μm)柱;流动相为浓度10 mmol·L-1H2O2缓冲溶液-乙腈(体积比为75∶25);流速为1.0 m L·min-1;采用紫外检测器,波长为220 nm。结果氯吡格雷与异构体能有效分离,分离度大于1.5且阿司匹林和其他杂质不干扰。结论该方法适用于该复方制剂中氯吡格雷的异构体控制。     

硫酸氢氯吡格雷杂质D的合成

目的 合成硫酸氢氯吡格雷杂质D。方法 以右旋邻氯苯甘氨酸为原料,经过氨基保护、与(R)-2-氯扁桃酸甲酯成酯、脱保护后得到(2R)-(2-氯苯基)-[(2S)-(2-氯苯基)-(2-氨基)乙酸酯基]乙酸甲酯,再与2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯发生亲核取代反应后,经成盐、环合反应得到硫酸氢氯吡格雷杂质D。结果 设计合成杂质D路线总收率为54%,杂质D纯度在99.0%以上。结论 合成杂质D产品纯度较高,可用作硫酸氢氯吡格雷杂质研究对照品。     

硫酸氢氯吡格雷位置异构体的合成

3-噻吩甲醛与硝基甲烷经缩合、KBH_4 还原、与甲醛缩合、环合得到4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶,然后与α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应,得到硫酸氢氯吡格雷的位置异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶基-6(7H)-乙酸甲酯盐酸盐,可作为前者质量研究的参照物.     

提高硫酸氢氯吡格雷片内在质量

目的比较硫酸氢氯吡格雷片在研药与原研药在四种溶出介质中的溶出曲线,计算f2相似因子,从而提高在研硫酸氢氯吡格雷片内在质量。方法分别测定2种片剂在p H 1.2盐酸缓冲液、p H 6.8磷酸盐缓冲液、p H4.5磷酸盐缓冲液和水中的溶出曲线,通过f2相似因子确定相似性。结果在四种溶出介质中的f2相似因子分别为71.4、51.8、86.8、60.1。结论在研药与原研药在四种溶出介质中的溶出曲线相似。     

Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷的合成

目的:合成Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷。方法:对S构型的氯吡格雷游离碱用左旋樟脑磺酸成盐来拆分进行光学纯度的提高;在甲醇-甲基叔丁基醚系统中将Ⅱ晶型转化得到I晶型。结果与结论:获得高纯度硫酸氢氯吡格雷,工艺适合工业化生产。     

硫酸氢氯吡格雷片的制剂工艺研究

目的：本论文通过对硫酸氢氯吡格雷片制剂工艺研究,找到最佳原辅料配比。方法对硫酸氢氯吡格雷片的脆碎度、溶出度进行检测,评价包衣效果。结果开发出最优处方：硫酸氢氯吡格雷原料药32.75%、羟丙甲纤维素K4M 1%、微晶纤维素55%、羧甲基淀粉钠7%、十二烷基硫酸钠4%和硬脂酸镁0.25%。结论硫酸氢氯吡格雷片符合标准。     

硫酸氢氯吡格雷中有关物质的合成

为了对硫酸氢氯吡格雷产品质量进行控制,分别合成了美国药典31版所载硫酸氢氯吡格雷的3种有关物质--(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸盐酸盐(A)、α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶基-6(7H)-乙酸甲酯盐酸盐(B)、(-)-(R)-α.(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐(C),并经TR、~1HNMR、MS等确证结构.     

HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片的含量

目的建立硫酸氢氯吡格雷片含量测定方法。方法选用ULTRON ES-OVM手性色谱柱(15 cm×4 mm,5μm),流动相:0.03 mol.L-1乙酸铵溶液-乙腈(78∶22),流速:0.8 mL.m in-1,检测波长:230 nm。结果硫酸氢氯吡格雷线性范围40.8~142.9μg.mL-1(r=0.999 8),平均回收率97.5%。结论本方法专属性强,可用于该制剂的含量测定。     

CYP2C19和ABCB1基因检测指导患者氯吡格雷个体化给药

目的利用CYP2C19和ABCB1基因检测结果指导患者氯吡格雷个体化用药。方法选取某院2018年8月~2019年6月30例使用氯吡格雷的患者,采用荧光原位杂交法检测患者氯吡格雷相关基因(CYP2C19*17、CYP2C19*3、CYP2C19*2和ABCB1)的基因型,根据检测结果为患者提供给药建议。另选取1例冠状动脉粥样硬化心脏病PCI术后患者,测定氯吡格雷相关基因型,为患者提供个体化给药建议。结果CYP2C19基因检测结果显示,30例患者中1例为超快代谢型,8例为快代谢型,18例为中间代谢型,3例为慢代谢型;ABCB1 CC野生型13例,CT突变杂合型14例,TT突变纯合型3例。1例冠状动脉粥样硬化心脏病患者PCI术后规律双联抗血小板治疗仍反复胸闷胸痛,CYP2C19基因检测为CYP2C19*1/*2中间代谢型,无ABCB1突变,药物代谢减慢,建议氯吡格雷更换为替格瑞洛。结论通过基因检测指导患者氯吡格雷个体化给药,促进临床合理用药。     

HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷含量的不确定度评定

目的：建立HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷含量不确定度的评定方法。方法：通过建立HPLC法测定含量的数学模型,分析影响不确定度的因素,并对各个不确定度分量进行评估。结果：硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷含量测定的合成不确定度为0.5%;扩展不确定度为1.0%;测定结果为（101.0±1.0）%。结论：该法可用于HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷含量的不确定度评估。     

硫酸氢氯吡格雷致皮肤瘀斑1例

1病例资料患者,女性,69岁,7年前无明显诱因运动后出现反复胸闷,每次持续约2~3 min,休息后可缓解。无胸痛,无濒死感,无大汗淋漓、心悸、呼吸困难。患者3年前于当地医院行冠状动脉螺旋CT示左、右冠状动脉分别狭窄10%、20%;心动过缓,心率45~60次/min。诉心慌,偶有头晕,无晕厥、黑蒙、气促、焦虑不安、意识丧失、抽搐等。诊断为冠状动脉粥样硬化性     

利用基因检测技术指导氯吡格雷的合理应用

利用荧光检测仪对使用氯吡格雷的患者作基因检测并对结果进行分析,了解与氯吡格雷疗效相关的基因多态性分布情况,为用药干预提供数据.经过初步的探索,在氯吡格雷的合理用药方面取得了一定成效,可用于指导氯吡格雷的临床合理使用.     

硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林联用致血尿

1例57岁女性高血压病患者,长期口服阿司匹林、硝苯地平、富马酸比索洛尔,因冠状动脉粥样硬化性心脏病致心绞痛,加用硫酸氢氯吡格雷75 mg口服,1次/d;马来酸桂哌齐特320 mg,1次/d静脉注射。6 h后出现间歇性血尿,伴尿频、尿急、尿痛。尿常规检查示尿隐血（＋＋＋）,红细胞17个/高倍视野（HP）。双肾、膀胱超声检查未见异常。停用硫酸氢氯吡格雷。次日,患者尿色逐渐恢复,尿隐血（＋＋）,红细胞4个/HP。3 d后尿常规检查正常。     

ICP-MS法测定硫酸氢氯吡格雷片中金属元素含量

目的建立电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法测定硫酸氢氯吡格雷片中钒、钴、镍、砷、镉、汞和铅元素含量,进行元素质量控制分析。方法硫酸氢氯吡格雷片采用硝酸150℃消解12 h。采用铟、锗、汞、1767多元素混合物、金为内标,以ICP-MS法测定。结果 7种元素在各自线性范围内与峰面积线性关系良好,r≥0.995,检测限在0.006～0.129 ng·m L~(-1),各元素平均回收率均在90.0%～101.0%,精密度、重复性、稳定性试验均符合要求。结论该方法灵敏度高,重复性好,可用于测定硫酸氢氯吡格雷片中钒、钴、镍、砷、镉、汞和铅元素的含量。