抗癌药物磷脂酰肌醇3激酶抑制剂

磷脂酰肌醇3激酶(PI3Ks)是脂激酶家族成员,可通过磷脂酰肌醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞的代谢和生长.PI3K途径是人体癌细胞中最常发生突变的途径之一,可引起信号的放大,因此是小分子抑制剂的较好作用靶位,可为癌症的治疗提供机会.近几年涉及PI3K的抑制作用的专利和相关报道急剧增加,本文综述了PI3K抑制剂作为抗癌药物的发现与研究进展,并阐述了具有代表性的7个结构各异的PI3K抑制剂.这些化合物代表了一大批具有多种同分异构特异性且活性较强的酶抑制剂(其IC50在毫微摩尔水平).目前,首类PI3K抑制剂将要进入临床试验阶段,期望这些临床数据将有助于研究人员弄清楚各PI3K异构体对肿瘤的抑制作用及相关的不良反应.     

结肠癌转移相关基因 1、磷酸化需肌醇酶 1蛋白在鼻咽癌组织中表达及与其临床病理特征、放疗敏感度及预后的关系

目的 探讨结肠癌转移相关基因1(MACC1)、磷酸化需肌醇酶1(p-IRE1)蛋白在鼻咽癌组织中的表达情况及与鼻咽癌临床病理特征、放疗敏感度及预后的关系,为寻求个体化治疗提供依据.方法 选取2016年1月至2018年12月在南阳市中心医院行根治性调强放疗的鼻咽癌病人癌组织标本62例为鼻咽癌组,同时选取同期20例健康人鼻咽部黏膜组织标本作为正常对照组,应用免疫组化法分别检测组织中MACC1、p-IRE1蛋白的表达情况,分析其与鼻咽癌病人临床病理特征、放疗敏感度及预后的关系,以及鼻咽癌组织中MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达的相关性.结果 鼻咽癌组织标本MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达率均明显高于正常鼻咽部黏膜组织标本,均差异有统计学意义(70.97％比15.00％,66.13％比10.00％,P<0.05).鼻咽癌组织MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达与TNM临床分期和分化程度密切相关(P<0.05),鼻咽癌组织MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达者放疗敏感度均明显低于阴性表达者,差异有统计学意义(P<0.05).鼻咽癌组织MACC1及p-IRE1蛋白阳性表达呈显著正相关(χ2=12.18,P<0.001,列联系数=0.405).放疗后随访期间有12例(19.35％)出现局部复发,14例(22.58％)出现远处转移;死亡24例(38.71％),均死于局部复发或远处转移.鼻咽癌病人放疗后死亡与TNM临床分期、分化程度及鼻咽癌组织MACC1、p-IRE1蛋白表达情况密切相关(P<0.05).多因素COX回归分析结果显示,TNM临床分期、鼻咽癌组织MACC1、p-IRE1蛋白阳性表达是鼻咽癌病人放疗后死亡的独立危险因素(P<0.05).结论 鼻咽癌病人MACC1及p-IRE1蛋白检测可能有助于鼻咽癌病人临床分期、病理分化程度以及放疗敏感度的判断,其阳性表达是鼻咽癌预后的独立危险因素,可能成为鼻咽癌基因治疗的新靶点.     

新型磷脂酰肌醇-3激酶δ抑制剂idelalisib

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,吉利德正在开发的血癌新药idelalisib是首个选择性口服PI3K抑制剂,与α、β、γ亚基相比,其可高度选择性地作用于δ亚基。idelalisib可阻滞PI3Kδ-Akt信号通路并促进细胞凋亡,从而有效治疗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。研究表明idelalisib能够显著增加B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞系的凋亡,同时没有显著增加正常T细胞的凋亡。在一系列临床研究中显示出良好的治疗前景,且安全性及耐受性均较好。     

反义磷脂酰肌醇3—激酶寡脱氧核苷酸抑制白介素—1诱导的NF …

目的 研究反义磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ ３－激酶）寡脱氧核苷酸（ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ,ＯＤＮ）对核因子－ｋＢ（ＮＦ－ｋＢ）活化的影响。方法 Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ介导反义ＰＩ ３－激酶ＯＤＮ转染ＨｅｐＧ２细胞,以逆转录ＰＣＲ法检测ＰＩ ３－激酶ｍＲＮＡ表达水平,用Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ法检测ＮＦ－ｋＢ的活化。结果 （１）反义ＰＩ－３激酶ＯＤＮ抑制ＰＩ－３激酶ｍＲＮＡ表达。     

PTEN/磷脂酰肌醇3激酶通路参与高压力负荷心肌肥厚的机制

目的探讨压力负荷下心肌组织PTEN(phosphataseand tensin homologue deleted on chromosom e ten)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路的变化,及血管紧张素受体(angio-tensinⅡreceptors)AT1及AT2拮抗剂对它的影响,探讨心肌肥厚的信号转导机制。方法腹主动脉缩窄法建立大鼠高压力负荷心肌肥厚模型,实验动物分为手术组(n=8);缬沙坦(valsartan)组(n=8):手术组+valsartan(1 mg.kg-1.d-1);PD123319组(n=8):手术组+PD123319(30 mg.kg-1.d-1);假手术组(n=8)。放免法检测心肌及血浆AngⅡ浓度,测定心指数并对心肌组织作HE染色,免疫沉淀法检测心肌组织PTEN、PI3K、蛋白激酶B(Akt)蛋白表达及磷酸化,α-骨骼肌蛋白(-αskeletal actin)蛋白表达。结果大鼠术后14 d,valsartan组血浆AngⅡ浓度高于假手术组及PD123319组(P<0.05),valsartan组心肌AngⅡ浓度则低于假手术对照组及PD123319组(P<0.05)。手术组PI3K/Akt磷酸化高于假手术组(P<0.01),手术组PTEN蛋白表达低于假手术组(P<0.01);valsartan组PI3K/Akt磷酸化低于手术组及PD123319组(P<0.05),valsartan组PTEN高于手术组及PD123319组(P<0.05),PI3K/Akt磷酸化及PTEN蛋白表达量手术组与PD123319组间差异无显著性(P>0.05)。结论高压力负荷下,PTEN蛋白表达降低,心肌组织PI3K/Akt磷酸化增强,参与心肌重构的病理过程,且主要通过AT1起作用。     

反义磷脂酰肌醇3-激酶寡脱氧核苷酸抑制白介素-1诱导的NF-κB活化

目的　研究反义磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI 3 激酶 )寡脱氧核苷酸 (oligodeoxynucleotides,ODN)对核因子 κB(NF κB)活化的影响。方法　Lipofectin介导反义PI 3 激酶ODN转染HepG2细胞 ,以逆转录PCR法检测PI 3 激酶mRNA表达水平 ,用SandwichELISA法检测NF κB的活化。结果　(1)反义PI 3 激酶ODN抑制PI 3 激酶mRNA表达。 (2 )反义PI 3 激酶ODN呈剂量 (1～ 8μg)和时间 (5～ 2 4h)依赖性地抑制NF κB活化 ,2 μg反义PI 3 激酶ODN与细胞共孵育 8h时抑制效果最好。结论　反义PI 3 激酶ODN通过阻断PI 3 激酶表达抑制NF κB活化 ,预示反义PI 3 激酶ODN可潜在抑制IL 1的炎症活性     

气道重塑与磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路在支气管哮喘发病机制中的研究进展

支气管哮喘是一种以可逆性气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病。在支气管哮喘众多发病机制中,气道重塑与磷脂酰肌醇 3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB)通路联系紧密。气道重塑与支气管气道平滑肌细胞的增殖和凋亡密切相关。PI3K/PKB信号通路作为细胞内一条重要的信号传导通路,起到抑制细胞凋亡、促进细胞周期的进展,介导细胞增殖等作用,因而可以结合气道重塑与PI3K/PKB通路对支气管哮喘的发病和治疗进行探讨和研究。该研究现对支气管哮喘、气道重塑、PI3K/PKB通路的研究进展进行了综述,以期为支气管哮喘的治疗提供借鉴。     

胰岛素抵抗对血小板内磷脂酰肌醇3-激酶活性影响的研究

摘要 目的：探讨胰岛素抵抗对血小板内磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）活性的影响。方法：比格犬24只,随机分为对照组及试验组,对照组动物给予普通喂养,试验组动物给予高脂喂养建立胰岛素抵抗动物模型,并以正常血糖-高胰岛素钳夹试验确认。6个月后确认胰岛素抵抗模型建立成功后检测两组动物血小板内磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）活性及血小板粘附率、聚集率。结果：实验组动物血小板内PI3-K活性高于对照组（P＜0.05）,血小板黏附率、聚集率增加（P＜0.001）。结论：胰岛素抵抗增加血小板内PI-3-K活性,是胰岛素抵抗导致血小板活性增强的关键环节。     

罗格列酮通过与IRS—2相关的磷脂酰肌醇3激酶途径逆转慢性高游离脂肪酸引起的胰岛素分泌

目的:研究罗格列酮逆转由慢性高浓度游离脂肪酸引起的胰岛素分泌的效果并探讨介导其作用的可能信号转导机制。方法:分离纯化的SD大鼠胰岛细胞用游离脂肪酸2mmol/L或/和加用罗格列酮(0.05-10μmol/L)培养。胰岛素释放功能采用放免法测定,胰岛素受体底物-2(IRS-2)蛋白的表达水平以及IRS-2与磷脂酰肌醇3激酶(PI 3K)的p85亚单位的相关作用通过免疫沉淀和蛋白质印迹分析法检测。结果:与对照组比较,对胰岛β细胞高浓度游离脂肪酸的慢性温育显著增加了基础胰岛素分泌而显著降低了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(P<0.01),IRS-2蛋白的表达水平降低了65％(P<0.01),IRS-2与p85的相关作用降低了73％(P<0.01)。当加入罗格列酮继续培养后,基础和葡萄糖刺激的胰岛素分泌均恢复到接近对照水平(P<0.01,P<0.05),IRS-2蛋白的表达水平增加了2.6倍(P<0.01),IRS-2与p85的相关作用增加了2.7倍(P<0.01)。PI 3K抑制物wortmannin 100 nmol/L抑制了罗格列酮逆转胰岛素分泌的作用。结论:罗格列酮逆转高浓度游离脂肪酸引起的胰岛素分泌改变,可能是通过与IRS-2相关的磷脂酰肌醇3激酶途径所介导。     

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂抗肿瘤临床研究进展

对磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K）抑制剂作为抗肿瘤药物的临床研究进展作一综述。PI3K在细胞生长,增殖和凋亡等过程中起重要调节作用,与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的发生发展密切相关。因此,PI3K已成为很有前途的癌症治疗靶标,超过10多种PI3K抑制剂作为抗肿瘤药物已进入临床研究。     

宫颈癌194例回顾性分析

目的探讨宫颈癌的发病年龄与临床特点及病理类型的关系。方法宫颈癌患者194例，分为年轻组（≤35岁）和中老年组（〉35岁）组，进行临床特点分期，病理类型及细胞分化等临床资料对比分析。结果两组患者在临床特点、病理类型差异有统计学意义。≤35岁组临床表现以接触性阴道流血为主；≤Ⅱa期占94．7％，≥Ⅱb期占5．3％；鳞癌占89．5％，腺癌占10．59％，其他类型占0。〉35岁组临床表现以不规则阴道流血和绝经后出血为主；≤Ⅱa期占87．7％，≥Ⅱb期占12．3％；鳞癌占90．4％，腺癌占7．5％，其他类型占2．1％。结论〉35岁组临床期别较高，预后不良。≤35岁组临床期别较低，但腺癌较多。     

甲状腺转录因子-1 CD56 P40蛋白在小细胞肺癌患者中的表达及临床特征与预后的相关性分析

目的分析甲状腺转录因子-1(TTF-1)、CD56、P40蛋白在肺癌患者中的表达及临床特征与小细胞肺癌预后的相关性。方法选取2015年1月至2019年1月我院收治的小细胞肺癌患者50例均行手术治疗,且保存病理组织。观察比较不同临床特征小细胞肺癌患者的TTF-1、CD56、P40蛋白阳性比率。通过Cox风险模型来分析影响小细胞肺癌患者预后的独立因素。结果50例小细胞肺癌患者的免疫组织化学检测结果提示,TTF-1阳性率为37例(74%),CD56阳性率为44例(88%),P40阳性率为4例(8%)。Cox风险模型分析结果提示,TTF-1是影响小细胞肺癌患者预后的独立因素(P<0.05);CD56及P40的阳性表达情况跟小细胞肺癌患者的预后没有相关性(P>0.05);除了TTF-1之外,影响小细胞肺癌患者预后的独立因素还包括:吸烟指数、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分及是否为上腔静脉综合征(P<0.05)。结论影响小细胞肺癌患者预后的独立因素为TTF-1、吸烟指数、ECOG评分及是否为上腔静脉综合征;检测TTF-1、CD56及P40的表达情况能够辅助临床对小细胞肺癌进行诊断及鉴别。     

食管胃结合部腺癌122例Siewert分型及临床病理特征和预后分析

目的 分析食管胃结合部腺癌病人的Siewert分型及临床病理特征和预后,为食管胃结合部腺癌的临床干预提供参考依据.方法 回顾性研究安徽济民肿瘤医院自2014年9月至2016年4月收治的122例食管胃结合部腺癌病人,将符合标准的食管胃结合部腺癌病人按Siewert分型分组,其中Ⅰ型15例、Ⅱ型32例、Ⅲ型75例;比较三组...     

低剂量螺旋CT对以亚实性肺结节为主要表现的早期肺腺癌的诊断意义

目的 评价低剂量螺旋CT对以亚实性肺结节为主要表现的早期肺腺癌的诊断意义.方法 回顾性选择上海市浦东新区周浦医院2018年1月至2019年6月46例CT表现为亚实性肺结节并经手术确诊为早期肺腺癌病人的临床资料,根据肺结节的密度类型分为有实性成分的混合性磨玻璃结节组和纯磨玻璃结节组.根据病理结果分为浸润前组(包括微浸润性...     

小儿肺炎支原体感染合并过敏性紫癜40例临床分析

目的 探讨小儿肺炎支原体感染合并过敏性紫癜的临床特征及治疗方法.方法 回顾性分析40例肺炎支原体感染合并过敏性紫癜患儿的临床症状、病情治疗与转归情况.结果 腹型过敏性紫癜患者25例,关节型过敏性紫癜患者9例,肾型过敏性紫癜患者6例.部分患者还出现上、下呼吸道的感染.全部患者均接受改善血液流通、抗过敏等常规治疗,并在此基础上予以阿奇霉素、小剂量地塞米松或丙种球蛋白治疗.40例患者均治愈,平均住院天数为（18.6±3.1）d.结论 肺炎支原体感染可能引发过敏性紫癜,其临床症状有紫癜样皮疹,部分伴有上、下呼吸道感染,应予以常规抗肺炎支原体感染治疗,且治疗时间要充足,这对治愈过敏性紫癜、缩短住院时间、预防病情反复有着重要作用.     

肺腺癌组织中B细胞特异性莫洛氏鼠白血病病毒插入位点基因1表达与患者临床指标及预后的相关性

目的检测肺腺癌组织中B细胞特异性莫洛氏鼠白血病病毒插入位点1（Bmil）表达,并分析其与肺腺癌患者的转移、疗效及预后的相关性。方法免疫组织化学方法检测肺腺癌组织Bmil表达。r检验分析Broil表达与临床病理指标的关系,以Kaplan—Meier生存曲线计算生存率,采用Cox分析评估各指标与患者生存之间的关系。结果126例肺腺癌组织中,72例可观察到Bmil阳性细胞,阳性率为57．1％。Broil表达与肺腺癌患者转移及化疗疗效密切相关（P=0．000或P=0．021）,且与患者无病生存期和生存期呈明显负相关。多因素分析结果显示,转移、Bmil表达以及转移后化疗疗效均是影响生存时间的独立因素[β值分别为-6．212、1．015、0．867,95％置信区间分别为0．000～0．019、1．727～4．405、1．680～3．372,均P=0．000]。结论Bmil表达与肺腺癌患者的转移及化疗耐药相关,提示预后不良。     

急性脑梗死病人血清壳三糖苷酶 1和几丁质酶 3样蛋白 1表达水平与预后的关系

目的检测急性脑梗死病人血清壳三糖苷酶 1(CHIT1)和几丁质酶 3样蛋白 1(CHI3L1)的表达水平,并探讨其与病人预后的关系。方法选择 2018年 12月至 2020年 12月咸宁市中心医院接收的 96例急性脑梗死病人作为疾病组,根据预后情况分为预后良好组(52例)和预后较差组(44例)。同期在咸宁市中心医院进行体检的 96例健康者作为健康组。使用酶联免疫吸附实验( ELISA)检测血清 CHIT1和 CHI3L1表达水平;多因素 logistic回归分析急性脑梗死病人 90 d预后的影响因素; ROC曲线分析血清 CHIT1和 CHI3L1水平预测急性脑梗死病人 90 d预后的价值。结果相比于健康组,疾病组血清 CHIT1和 CHI3L1的表达水平显著增加［( 55.33±8.97)比( 23.28±6.13)μg/L,(76.04±11.53)比( 34.86±7.21)μg/L,P<0.05］;预后较差组病人血清 CHIT1和 CHI3L1的表达水平显著高于预后良好组［(63.44±9.86)比( 48.46±7.70)μg/L,(91.41±17.68)比( 63.03±13.13)μg/L,P<0.05］;血清 CHIT1和 CHI3L1可作为急性脑梗死病人 90 d预后的影响因素( P<0.05); CHIT1和 CHI3L1联合预测急性脑梗死病人 90 d预后的曲线下面积( AUC)明显大于 CHIT1和 CHI3L1单一指标( P<0.05)。结论急性脑梗死病人血清中 CHIT1和 CHI3L1表达水平增加,与病人的预后有关,可用于预测急性脑梗死病人短期预后,具有作为预后标志物的潜力。     

肺癌患者血清中对氧磷酶1活性的初步研究

目的了解血清对氧磷酶(PON)1在肺癌发生发展中的关系。方法测定101例原发肺癌患者,89例良性肺病患者和78名健康人血清中PON1水平,比较3组血清PON1活性水平,并且比较不同病理类型肺癌患者PON1活性水平。利用ROC曲线分析PON1活性,判断PON1的最优截断点并计算灵敏度、特异度。结果原发肺癌患者血清中PON1活性显著降低(P<0.05),不同类型的肺癌患者血清中PON1活性差异无统计学意义(P>0.05)。PON1活性的ROC曲线下面积为0.859。PON1活性的最优截断点约为140 U/mL,灵敏度和特异度分别为75.8%和81.2%。结论检测血清PON1活性可以作为肺癌患者的辅助检查项目之一。     

Mu-opioid receptor activation prevents apoptosis following serum withdrawal in differentiated SH-SY5Y cells and cortical neurons via phosphatidylinositol 3-kinase

Opioid peptides and alkaloids exert their effects via G protein-coupled receptors (GPCRs). It has been shown that, in addition to trophic factors, some GPCRs are able to activate the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt (PI 3-K/Akt) signal transduction pathway, thus leading to cell survival. The aim of this study was to test whether activation of mu-opioid receptors has protective effects on serum withdrawal-induced cell death and to study the possible implication of PI 3-K in this process. In SH-SY5Y neuroblastoma cells fully differentiated by exposure to retinoic acid for five days, the enkephalin derivative selective mu-agonist DAMGO (0.1-2 microM) and the alkaloid morphine (0.1-10 microM) promoted cell survival after serum deprivation (MTT and trypan blue exclusion assays), without inducing cell proliferation. These effects were fully reversed by naloxone, by the selective mu-antagonist beta-funaltrexamine (beta-FNA) and also by the specific PI 3-K inhibitor LY294002. The two agonists stimulated Akt phosphorylation and the effect was also abolished by beta-FNA and by LY294002. In mouse primary cortical neurons, DAMGO reduced the percentage of apoptosis after 6, 12, 24 and 48 h of serum withdrawal; as determined by Hoechst staining. This effect was blocked by beta-FNA, by pre-treatment with pertussis toxin and by LY294002. DAMGO also stimulated Akt phosphorylation via PI 3-K in this primary neuronal culture. Together, these results indicate that stimulation of the mu-opioid receptor promotes neuronal survival in a G(i/o)-linked, PI 3-K-dependent signaling cascade and suggest that Akt may be a key downstream kinase involved in this anti-apoptotic effect.