肺腺癌的治疗现状

肺癌是我国乃至全世界最常见的恶性肿瘤,其高发病率、高死亡率,成为人们健康的严重威胁。肺癌大体分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)两大类,在NSCLC中主要包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等,其中肺腺癌发病率逐年增高,由于肺腺癌独特的生物学行为,关于肺腺癌的个体化治疗也成为治疗的热点。肺腺癌EGFR阳性患者不仅可以通过靶向治疗获益,同时也发现可能和免疫、放疗存在密切关系,本文就肺腺癌治疗现状进行综述。     

基于公共数据库构建肺腺癌肿瘤干性评分模型预测免疫治疗疗效

目的 鉴定肺腺癌肿瘤干细胞相关基因亚型,构建肿瘤干性评分模型以预测肺腺癌免疫检查点抑制治疗疗效。 方法 从TCGA数据库下载肺腺癌RNA测序数据,使用“limma”包分析肺腺癌(535例)与癌旁组织(59例)中329个肿瘤干细胞相关基因的差异表达(FDR<0.05, |log₂ Fold Change|>2),利用差异基因鉴定肺腺癌肿瘤干细胞相关亚型,通过单因素Cox回归分析进一步筛选出肿瘤干细胞相关亚型之间对预后有意义的共同差异基因。基于主成分分析(PCA)算法,利用123个预后有意义的共同差异基因对TCGA与GEO合并后的630例肺腺癌患者进行肿瘤干性评分,利用Kaplan-Meier 曲线分析确定最佳截断值,将肺腺癌患者分成高、低肿瘤干性评分组(截断值为-1.91)。探究不同肺腺癌肿瘤干细胞相关亚型和肿瘤干性评分组在肿瘤微环境、免疫治疗方面的差异。 结果 鉴定出了36个差异表达基因和3个预后有统计学意义的肿瘤干细胞相关亚型(CSC-A、 CSC-B、 CSC-C)(P=0.033),其在免疫细胞浸润方面差异有统计学意义并与抗原递呈、细胞毒性作用等多条免疫通路相关。单因素Cox回归分析筛选出123个对预后有意义的共同差异基因,构建了肿瘤干性评分模型。低肿瘤干性评分组各类免疫细胞浸润程度普遍上升,PD1、PD-L1、CTLA4表达显著升高。无论是单独的抗CTLA4或抗PD1治疗,亦或是二者联合治疗,低肿瘤干性评分组的疗效都优于高肿瘤干性评分组,无免疫检查点抑制治疗时,高、低肿瘤干性评分组的疗效差异无统计学意义(P=0.060)。在抗PD-L1和抗PD1的两个独立免疫治疗队列中,低肿瘤干性评分组的反应率均高于高肿瘤干性评分组(抗PD-L1治疗队列反应率:50% vs 20%;抗PD1治疗队列反应率:23% vs 0%)。 结论 肿瘤干性评分模型在预测肺腺癌患者免疫检查点抑制治疗疗效方面具有潜在价值,有望为肺腺癌患者免疫检查点抑制治疗提供理论依据。     

肺腺癌中DNA甲基转移酶1的表达

目的检测肺腺癌中DNA甲基转移酶1（DNMT1）蛋白水平的表达,探讨其在肺腺癌发生中的作用及其预后价值。方法采用免疫组织化学法检测95例肺腺癌和癌旁正常组织中DNMT1的蛋白表达状况,随访患者并采用SPSS13.0软件进行统计学分析。结果95例肺腺癌中有48例患者呈癌组织DNMT1阳性表达（50.5％）,癌旁正常肺组织中DNMT1阴性表达;DNMT1蛋白表达与性别显著相关（P=0.018）,女性肺腺癌患者中表达明显增高,与年龄、吸烟、肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级、临床分期之间的相关性差异无统计学意义（P＞0.05）。肺腺癌患者总生存率、2年生存率和无病生存率在DNMT1的蛋白表达阳性率为31.91%、65.07%、26.85%,阴性率为62.88%、83.01%、48.65%。 Kaplan Meier法和Log Rank法分析显示,DNMT1蛋白阳性表达是肺腺癌患者预后差的标志（P＜0.05）。结论肺腺癌早期DNMT1蛋白可能高表达,在其发生发展中起着重要的作用并与患者的预后密切相关,可以作为检测早期肺腺癌的分子标志物及肺腺癌患者预后不良的指标。     

肺腺癌患者预后预测模型的建立与验证

目的 通过探索影响肺腺癌预后、分期和免疫微环境的标志物来预测患者的生存预后。方法 利用R语言Limma包筛选从UCSC基因组网站上获得的差异表达基因（DEGs）;应用clusterProfiler包进行GO和KEGG通路富集分析。随机拆分样本方法将数据划分为训练集和验证集（比率=0.6∶0.4）。应用LASSO算法和随机森林算法来选择预测因子并构建列线图;研究CACNA2D2和CD79A的免疫浸润与预后的关系并采用ROC曲线和DCA曲线评价列线图的临床应用价值。通过Western印迹法和qRT-PCR实验分析肺腺癌细胞CACNA2D2、CD79A mRNA和蛋白表达水平。采用免疫组织化学染色检测48例肺腺癌患者肿瘤组织CACNA2D2和CD79A表达情况。结果 共 鉴定出42个上调差异基因和19个下调差异基因,只有CACNA2D2和CD79A与肿瘤分期和生存预后高度相关。其中,CD79A的过表达与免疫反应相关。CACNA2D2和CD79A低表达组的肺腺癌患者出现淋巴结转移和较差预后的风险显著增加。构建了基于关键基因的列线图模型,使用ROC曲线和DCA曲线对模型进行验证。实验结果发现肺腺癌细胞与正常支气管上皮细胞相比,CACNA2D2和CD79A表达较低,并且肺腺癌组织CACNA2D2和CD79A阴性更多出现在Ⅲ Ⅳ期患者以及有远处转移的患者,而强阳性更多出现在ⅠⅡ期患者以及未发生远处转移的患者。结论 肿瘤中CACNA2D2和CD79A低表达与肺腺癌患者的肿瘤分期和较差的总生存期相关,CACNA2D2和CD79A可能是肺腺癌的潜在预后标志物和治疗靶点。     

甲状腺转录因子1在原发性肺腺癌中的表达

目的：研究甲状腺转录因子1在原发性肺腺癌中的表达状况以及与临床病理资料的联系。方法：通过免疫组织化学染色的方法对54例外科手术切除的原发性肺腺癌标本进行染色,并结合临床病理数据进行分析。结果：在54例原发性肺腺癌中TTF-1的阳性率为81%,其表达与肿瘤的大体类型相关,在阳性肿瘤中周围型与中心型肺腺癌的比率为36/41和8/13 (P < 0.05);肿瘤组织分化程度是另一个与TTF-1表达相关的因素,结果显示分化程度越高的肿瘤TTF-1阳性率也越高TTF-1 (P < 0.05);但是TTF-1的表达与患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤大小、淋巴结分期、肿瘤病理分期和患者预后无关。 结论：TTF-1在原发性肺腺癌中存在高表达,而且其表达与肿瘤分化程度和大体类型相关,TTF-1 是很有价值的诊断原发性肺腺癌的指标。     

冀东满族肺腺癌患者表皮生长因子受体基因突变分析

目的探讨冀东满族患者肺腺癌组织中表皮生长因子受体(EGFR)蛋白的表达及其基因突变情况,并分析其基因突变与临床特征的关系。方法采用免疫组织化学法检测肺腺癌组织中EGFR蛋白的表达,采用实时荧光定量聚合酶链反应检测EGFR基因突变情况,分析其与性别、年龄、吸烟、淋巴结转移、肿瘤分期的关系。结果 152例肺腺癌患者EGFR蛋白阳性表达率为42.76%(65/152),EGFR基因突变率为40.13%(61/152)。肺腺癌患者EGFR基因突变与性别、吸烟显著相关(P<0.05),但与年龄、淋巴结转移、肿瘤分期无显著相关(P>0.05)。结论冀东满族聚居区肺腺癌患者EGFR基因突变状况与汉族人群基本相同,可为该地区临床实施个体化靶向抗癌治疗提供参考。     

肺原发性肠型腺癌和肺转移性结直肠腺癌的临床病理差异性分析

目的 探讨肺原发性肠型腺癌和肺转移性结直肠腺癌的临床病理学差异,为肺原发性肠型腺癌的鉴别诊断和分子靶向治疗提供参考依据。 方法 收集2016年1月至2021年12月大连医科大学附属第一医院病理学诊断为肺原发性肠型腺癌6例和肺转移性结直肠腺癌16例患者的临床病理资料和组织学样本。应用免疫组织化学、荧光原位杂交和实时定量PCR技术,探讨二者分子病理特征差异。结果 相对于肺转移性结直肠腺癌,肺原发性肠型腺癌肿瘤较大（P=0.044）,病理分期较早（P＜0.001）,胸膜侵袭较为常见（P=0.025）。肺原发性肠型腺癌均出现CK7和Villin免疫组化阳性表达,Ki-67和P53阳性表达率低于肺转移性结直肠腺癌（P＜0.05）。肺原发性肠型腺癌和肺转移性结直肠腺癌KRAS基因突变率相当（P＞0.05）。肺原发性肠型腺癌3例出现HER2蛋白的阳性表达中1例有HER2基因扩增,1例存在HER2基因突变。 结论 免疫组化CK7和Villin的阳性表达,在肺原发性肠型腺癌和肺转移性结直肠腺癌的鉴别诊断中有较高的应用价值。肺原发性肠型腺癌出现HER2基因扩增和突变阳性可能具有一定诊断治疗价值。     

肿瘤浸润性免疫细胞对肺腺癌预后影响的研究

目的探讨22种肿瘤浸润性免疫细胞（简称免疫细胞）对肺腺癌患者预后的影响。方法利用TCGA数据库对594例转录组数据中22种免疫细胞的相对比例进行推算,筛选出P＜0.05的样本用于研究,分析22种免疫细胞在正常肺组织与肺腺癌组织中的差异表达。利用单因素Cox回归模型分析22种免疫细胞对肺腺癌患者预后的影响,筛选出对肺腺癌患者总生存有影响的因素构建免疫风险评分模型。采用多因素Cox回归模型分析该免疫风险评分模型的独立预测价值。构建列线图对肺腺癌患者的生存率进行综合预测。结果除CD8+T细胞、幼稚的CD4+T细胞、激活的自然杀伤细胞（NK细胞）及激活的肥大细胞外,其余免疫细胞在正常肺组织与肺腺癌组织中的表达比较,差异均有统计学意义（均P＜0.05）。经单因素Cox回归分析筛选出对肺腺癌患者总生存有影响的3种免疫细胞,即嗜酸性粒细胞、激活的树突状细胞及M1型巨噬细胞;利用这3种免疫细胞构建免疫风险评分模型。根据模型对每例患者进行复发风险评分,按风险评分中位值将患者分为高风险组与低风险组,Kaplan-Meier曲线提示高风险组患者总生存率低于低风险组（P＜0.05）。ROC曲线提示该风险模型在预测复发风险方面具有较好的诊断效能（AUC=0.60）。多因素Cox回归模型分析显示,免疫风险评分模型是肺腺癌预后的独立预测因子（HR=1.30,95%CI：1.20~1.40,P＜0.05）。列线图能更全面地对肺腺癌患者的生存率进行预测。结论免疫细胞在肺腺癌患者预后评估中发挥着重要作用。本文基于3种免疫细胞构建的免疫风险评分模型是肺腺癌预后的独立预测因子。     

铁死亡与免疫检查点在肿瘤中的相互作用

铁死亡是由铁依赖的脂质过氧化所致的调节性细胞死亡，在肿瘤的发生发展中起着重要作用，并且在近十来年得到较广泛的研究。在此期间，免疫检查点的研究与临床应用也达到了新的高度，尤其是靶向PD-1/PD-L1抗体的研发热度更是将免疫治疗推向高潮。基于铁死亡或者免疫检查点在肿瘤治疗上均有着较为广泛的研究或临床应用。尽管部分患者在此靶向治疗中获益，但某些肿瘤患者却暴露出相应的问题，即无论单一的基于铁死亡或免疫检查点的肿瘤治疗均存在着耐药及肿瘤类型局限性等缺陷。然而，铁死亡与免疫检查点可通过免疫微环境相互作用。本文将描述铁死亡与免疫检查点在肿瘤中相互作用，并论述其中可能参与的机制以及在肿瘤治疗上的意义。     

1例肺腺癌左手手指骨转移及文献回顾

肺腺癌是肺癌中最常见的病理类型,它是一种好发转移的肿瘤,但指骨转移少见。本病例介绍了一位老年女性患者,发现手指有一肿物,根据其影像学表现,考虑转移性肿瘤,结合病理,最终诊断为肺腺癌指骨转移。通过本病例介绍,加深对指骨转移性肿瘤的认识,减少误诊发生率。     

生物信息学挖掘TGFB1为转移性肺腺癌潜在体外诊断试剂

确定患者的高转移风险是肺腺癌治疗的一个主要挑战治疗,因此,发现非侵入性生物标记物和治疗靶点是目前十分迫切的。我们发现在肺腺癌细胞系中,分泌组的差异蛋白表达是十分显著的。尤其是TGFBI在有肺腺癌有淋巴结转移临床样本中的表达水平为肺腺癌无淋巴结转移样本的2倍之多。我们的研究提示,TGFBI可能是转移性肺腺癌体外诊断试剂的指标,并且,分泌蛋白组可能为转移性肺腺癌体外诊断试剂的研发提供有效的资源。     

miRNA在肺腺癌中的作用及机制研究进展

肺腺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一,其早期症状不明显且易发生转移,往往发现时已是中晚期。miRNA参与调控肺腺癌细胞的增殖、凋亡、周期、侵袭、迁移等多个生物学过程,与肺腺癌的发生、发展密切相关。鉴于miRNA稳定性高、易于检测且具有一定的组织特异性,有望成为理想的肺腺癌生物标志物,并在肺腺癌的诊断、治疗及预后中发挥重要作用。     

浸润性肺腺癌患者预后危险因素分析

目的分析影响浸润性肺腺癌患者预后的独立危险因素。方法选取2012年1月至2015年12月经舟山医院手术病理检查结果确诊为浸润性肺腺癌的患者368例,按随访截至时间生存情况分为死亡组（71例）和存活组（297例）。采用Kaplan-Meier法绘制所有患者术后5年生存曲线,并采用字2检验对所有患者的相关临床病理因素进行单因素分析,将单因素分析筛选出与患者术后生存有关的变量,纳入Cox回归比例风险模型进行多因素分析、建立回归方程,判定影响预后的独立危险因素。结果两组患者在Ki-67、肿瘤病理亚型、肿瘤类型、肿瘤大小、有无淋巴结转移方面比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）,而在性别、年龄、肿瘤生长部位方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。Ki-67指数、肿瘤大小均与患者的5年生存率呈显著相关（均P＜0.05）。无淋巴结转移的患者5年生存率（91.1%）明显优于有淋巴结转移的患者（31.7%）,差异有统计学意义（P＜0.05）。在不同的病理亚型中,以微乳头为主的肺腺癌患者5年生存率明显低于以附壁生长为主的患者（P＜0.05）。而肿瘤类型为周围型患者的5年生存率明显优于中央型患者（P＜0.05）。多因素Cox回归分析表明,Ki-67指数和有无淋巴结转移均是影响浸润性肺腺癌患者预后的独立危险因素（均P＜0.01）,且高Ki-67指数与死亡的风险呈正相关（P＜0.01）。而肿瘤大小、肿瘤类型以及肿瘤病理亚型与浸润性肺腺癌患者预后无明显相关性（均P＞0.05）。结论较高的Ki-67指数与淋巴结转移是影响浸润性肺腺癌患者预后的独立危险因素。     

肺腺癌关键基因筛选及CDC20在肺腺癌中的表达及预后分析

目的：肺腺癌的发生发展是一个多因素、多基因参与的过程。本研究的目标是筛选出肺腺癌的关键基因,揭示肺腺癌潜在的分子机制。方法：本研究利用三个肺腺癌相关基因芯片数据集,共包括156例肺腺癌和106例正常肺组织,进行肺腺癌潜在关键基因的筛选。结果：首先,通过芯片数据分析得到341个重叠差异基因,差异基因主要富集的生物学过程是细胞外基质组织、调控化学激酶介导的信号通路、细胞对转化生长因子刺激的反应、细胞外基质组装、调控新生血管生成等。然后,通过PPI(Protein Protein Interaction )蛋白互作网络筛选出10个关键基因,其中8个基因AURKA（ Aurora Kinase A）、CDC20（Cell Division Cycle 20）、CDH5（Cadherin 5）、COL1α1（Collagen I,α1）、EDN1(Endothelin 1)、MMP9(Matrix Metalloprotein 9)、PECAM1(Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule 1)、SPP1(Secreted Phosphoprotein 1)与肺腺癌预后相关。其中CDC20与肺腺癌预后相关性最高,在亚组分析中发现：CDC20在肺腺癌患者中随着年龄的增加表达逐步增加,CDC20在一期肺腺癌患者中表达低于二期、三期、四期患者,CDC20在腺泡型、实性为主型、混合型、透明细胞型表达高于其他亚型,CDC20在吸烟的肺腺癌患者中的表达低于不吸烟者。进一步,我们通过免疫组化检测显示CDC20在肺腺癌组织中表达明显高于正常肺组织,且腺泡型、实体型表达高于其他亚型。结论：本研究发现CDC20的高表达与肺腺癌存在明显的相关性,且其高表达与肺腺癌的不良预后显著相关。CDC20有可能成为肺腺癌治疗的新靶点。     

616例肺腺癌患者临床预后因素分析

目的：通过临床回顾性分析,寻找可能影响肺腺癌患者预后的因素。方法回顾笔者医院2001年11月～2013年12月616例肺腺癌患者的临床资料,包括患者性别、年龄、PS评分、吸烟史、肿瘤分化程度、治疗方法、临床分期、合并疾病以及p53、Ki67、耐药基因表达,以电话联系的方式进行随访;采用Kaplan－Meier法计算生存率、COX模型进行多因素分析。结果616例肺腺癌患者的1、2、3年生存率分别是37．5％,17．8％和8．4％。总的中位生存期为8．8个月,COX分析显示性别、临床分期、肿瘤分化程度、化疗与否、放疗与否、靶向治疗与否、表达Ki67高低及是否存在呼吸系统合并症是影响肺腺癌患者预后的独立因素。结论临床分期、肿瘤分化程度、Ki67高表达、是否治疗及是否有呼吸系统合并症是影响肺腺癌预后的重要因素。     

肺硬化性血管瘤合并肺腺癌临床病理观察

目的观察肺硬化性血管瘤合并肺腺癌的临床病理学特征、免疫组化表型。方法分析2例肺硬化性血管瘤合并肺腺癌的临床表现,对标本进行常规病理学（HE法）和免疫组织化学染色（SP法）。结果肺硬化性血管瘤合并肺腺癌均表现复杂的组织学图像,硬化性血管瘤区可以见到乳头状结构、“血管瘤”样结构、实性区、硬化性改变,腺癌区纤维组织增生,其问见癌细胞排列呈腺管样结构,2例肿瘤细胞免疫组化TTF-1、EMA、CK均（＋）,Syn、MC、Vimentin均（一）。结论肺硬化性血管瘤合并肺腺癌是罕见肿瘤,其预后难以评估。     

晚期肺腺癌靶向治疗72例临床研究

目的:分析并探讨晚期肺腺癌靶向治疗的临床效果,为今后的肿瘤治疗方向提供一定的理论依据。方法:选取2010年5月-2014年5月本院呼吸内科收治的72例晚期肺腺癌患者作为研究对象。其中一线治疗22例,二线治疗50例。口服250 mg的吉非替尼,1次/d,服药前后1 h内不能服用其他药物,连续服用直到肿瘤进展或发生不可耐受的副作用。针对骨转移患者提供唑来膦酸、合并脑转移患者提供r刀放射治疗。结果:一线治疗患者中CR 6例,PR 9例,SD 7例,中位缓解时间(7.6±0.5)个月,中位肿瘤进展时间(8.5±0.6)个月,随访4~24个月,中位随访14个月,死亡4例;二线治疗的患者中PR 8例,SD 26例,PD 16例,中位缓解时间(6.5±0.4)个月,中位肿瘤进展时间(7.2±0.5)个月,随访4~30个月,中位随访12个月,8例患者死亡。一线治疗总有效率高于二线治疗,比较差异有统计学意义(P0.05)。患者出现的不良反应主要为皮疹、皮肤瘙痒以及肝功能损害,且多为1~2度。结论:晚期肺腺癌靶向治疗中,吉非替尼一线治疗优于二线治疗,具有安全性高、副作用小的特点。但价格昂贵,无法完全普及使用。     

肺腺癌放疗后致肿瘤溶解综合征1例

肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）是以高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和低钙血症为生化特点的代谢紊乱综合征。可引发急性心力衰竭、恶性心律失常、急性肾衰竭和癫痫等并发症，病死率高。TLS好发于Brukitt淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液系统肿瘤患者，但在肺腺癌患者中罕见。本文报道1例肺腺癌伴全身多处转移患者，经姑息放疗后出现TLS，最终死亡，旨在为临床诊疗提供借鉴。     

蛋白质 Z 在肺腺癌的表达及其临床意义

目的：探讨蛋白质 Z（PZ）在肺腺癌的发生与发展中的表达水平及其临床意义。方法选取66例肺腺癌组织（包括肺腺癌旁组织），同时选取22例肺大泡、炎性假瘤的非肿瘤对照者。分别应用免疫组织化学法及 Western blot 方法测定 PZ 的表达水平。结果肺腺癌组织组分别与正常肺组织组、肺腺癌旁组织组比较差异有统计学意义（P＜0．01），肺腺癌旁组织组与正常肺组织组比较差异无统计学意义（P＞0．05）；肺腺癌早期组分别与中期组、晚期组比较，差异有统计学意义（P ＜0．01），肺腺癌中期组与晚期组比较差异无统计学意义（P＞0．05）；肺腺癌低分化组与中、高分化组比较差异有统计学意义（P＜0．01）；肺腺癌女性组与男性组比较差异无统计学意义（P＞0．05）。结论 PZ 可能参与了肺腺癌的发生及进展过程，可能是肿瘤恶性程度的一个指标。     

水通道蛋白１在肺腺癌组织中的表达和分布

目的:观察水通道蛋白1(AQP1)在肺腺癌组织中的表达并分析其临床意义.方法:取肺腺癌组织30例及正常肺组织30例,应用免疫组织化学,Western blot技术检测AQPl蛋白在肺腺癌和正常对照组织中的表达及分布,并收集临床资料,分析其与临床病理资料关系.结果:AQP1散在表达于正常肺组织的毛细血管内皮细胞,在肺腺癌组织中AQP1大量表达于肿瘤的血管内皮细胞以及肿瘤细胞膜、细胞浆;肺腺癌中AQP1蛋白表达水平较正常组织明显增多,二者之间差异有统计学意义;AQP1在肺腺癌组织中表达与肿瘤病理分级、淋巴结转移相关(P＜0.05),而与肺腺癌的TNM分期无明显相关性(P＞0.05).结论:AQP1在肺腺癌组织中表达增高,在正常组织中较低.提示AQP1可能与肺腺癌的发生和发展密切相关,具体机制有待深入研究.