DNA修复基因 ERCC1在恶性肿瘤中的研究进展

核苷酸切除修复(NER)是机体维持基因组功能整体性、修复致癌因素所致的损伤及抗癌过程中的重要环节.NER途径是一个复杂的过程,其中 DNA损伤的识别/切除为其限速步骤.ERCC1是一种高度保守的 DNA核酸内切酶,是 NER途径的限速酶.ERCC1基因在癌症组织中是一种下调的基因,其表达低下可能与癌症的发生有关,而ERCC1基因的表达与癌症的化疗及放疗效果有关,特别是与使用以铂类为基础的化疗效果呈负相关,而且ERCC1基因可能是相关癌症的预后指标.显然,ERCC1是一个值得研究者关注的肿瘤相关基因.     

DNA修复基因ERCC1在恶性肿瘤中的研究进展

核苷酸切除修复（NER）是机体维持基因组功能整体性、修复致癌因素所致的损伤及抗癌过程中的重要环节。NER途径是一个复杂的过程,其中DNA损伤的识别／切除为其限速步骤。ERCC1是一种高度保守的DNA核酸内切酶,是NER途径的限速酶。ERCC1基因在癌症组织中是一种下调的基因,其表达低下可能与癌症的发生有关。而ERCC1基因的表达与癌症的化疗及放疗效果有关,特别是与使用以铂类为基础的化疗效果呈负相关,而且ERCC1基因可能是相关癌症的预后指标。显然,ERCC1是一个值得研究者关注的肿瘤相关基因。     

胶质瘤细胞株中ERCC1、ERCC2基因启动子区CpG岛的甲基化分析

背景与目的：NER是DNA修复系统中一个由多种蛋白组成的复杂网状系统，其中作为主要组成成分的ERCC1的表达同DDP化疗耐受相关，ERCC2的高表达同烷基药物化疗耐受相关。研究已经发现某些基因启动子区CpG岛的甲基化会导致基因的表达沉默，对化疗反应有指示作用，本文探讨ERCCI和ERCC2启动子区的甲基化状态和耐药的关系。方法：应用亚硫酸氢钠处理基因组DNA后PCR和不测序，我们分析了5个具有不同药敏特征的胶质瘤细胞株ERCC1和ERCC2的甲基化状态，人脑胶质瘤细胞株UW28，MGR1、MGR2、SF767和T98G和DDP和MeCCNU的敏感性采用MTT法检测。结果：在DDP敏感的细胞株中发现ERCC1基因启动子区上游4.9kb处存在甲基化的CpG岛，而在5个对BCNU耐药的细胞株中ERCC2的启动子区的CpG岛均呈去甲基化状态。结论：ERCC1和ERCC2畸变的甲基化状态与胶质瘤细胞株对化疗药的敏感性有关。     

非小细胞肺癌RAD51、ERCC2和BAG-1基因多态性的表达

目的:研究DNA修复基因RAD51和着色性干皮病基因(ERCC2/XPD)以及Bcl-2结合抗凋亡基因1(Bcl-2 associated athanogene 1,BAG-1)基因多态性与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)遗传易感性的关系。方法:采用病例对照研究设计,选取100例非小细胞肺癌病例和80例正常对照。以ERCC2/XPD Lys751Gln和RAD51 codon 135以及BAG-1codon 324基因多态性为研究位点,聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对多态性进行检测。应用Logistic回归计算OR值及95%CI,比较不同基因型与NSCLC发病风险的关系。结果:ERCC2/XPD 751基因型在病例组的分布频率为C/C型69例(69%)、C/A型26例(30%)和A/A型5例(5%)。与野生基因型C/C型相比,携带ERCC2/XPD C/A基因型和A/A基因型者患NSCLC的危险度比值比(odds ratio,OR)分别是1.53(95%CI:1.15-3.32)和0.58(95%CI:0.15-2.39)。BAG-1 codon 324基因型的分布频率为C/C型81%(81/100)、C/T型19%(19/100)以及T/T型0%(0例)。与野生基因型C/C型相比,携带BAG-1 C/T基因型者患NSCLC的OR是1.28(95%CI:1.08-2.74)。RAD51 codon 135基因型的分布频率为G/G型67%(67/100)、G/C型33%(33/100)、未现C/C型。与野生基因型G/G型相比,RAD51 G/C基因型者患NSCLC的OR是1.03(95%CI:1.06-2.29)。分析结果提示吸烟、环境危险因素与XPD Lys751Gln基因多态存在交互作用,交互效应OR值分别为2.24(95%CI:1.18-2.87)和2.53(95%CI:1.71-3.46),携带XPD Ly s751Gln突变基因者若同时暴露于吸烟、环境危险因素下,则患NSCLC的危险显著增加,相较未暴露于上述因素者,OR值均增大。结论:BAG-1和ERCC2/XPD以及RAD51基因多态性可能与当地居民NSCLC遗传易感性有关,ERCC2/XPD与吸烟、饮酒、环境危险因素存在交互作用。     

人脑胶质瘤耐药基因mdr1、ERCC2、MGMT的表达及相关性分析

目的：探讨人脑胶质瘤组织中三种耐药基因 mdr1、 ERCC2和 MGMT mRNA表达之间的相关性。方法：采用双管 RT- PCR方法检测 14例正常脑组织和 56例人脑胶质瘤组织中 mdr1、 ERCC2和 MGMT mRNA水平,并分析其相关性。结果：正常脑组织中 mdr1、 ERCC2和 MGMT的表达量分别为 (0.75± 0.36), (1.43± 0.92)和 (2.48± 1.83), mdr1和 ERCC2、 ERCC2和 MGMT之间具相关性 (P< 0.01和 P< 0.001);胶质瘤组织中三种基因表达量分别为 (0.53± 0.42), (1.75± 1.16)和 (2.88± 1.92), ERCC2和 MGMT之间具极显著相关性 (P< 0.001)。结论： ERCC2和 MGMT基因的表达之间可能具有内在的联系,共同参与细胞对 DNA损伤的修复,并形成耐药;而 mdr1与上述两者之间不具有这种关系。     

DNA修复基因ERCC1在原发性肝细胞癌组织中的表达及临床意义

  目的  探讨切除修复交叉互补基因1(ERCC1)在原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)组织中的表达情况及临床意义。   方法  应用免疫组织化学方法检测226例HCC癌组织、65例HCC癌旁组织和17例非癌肝组织中ERCC1的表达情况, 并分析其与HCC临床病理因素和预后的关系。   结果  肝癌组织中ERCC1阳性率为44.2%(100/226), 显著高于癌旁组织及非癌正常肝组织中的阳性率(分别为16.9%和5.9%, P < 0.05)。有门静脉癌栓组的ERCC1阳性率为66.7%, 无癌栓组为42.3%, 差异具有统计学意义(P < 0.05);但ERCC1阳性表达与性别等其他临床病理特征均无关(P均 > 0.05)。接受根治术的184例患者中, ERCC1阳性率随着中位复发转移时间(TTR/M)的延长而显著降低(χ2=9.630, P=0.047);ERCCI阳性组TTR/M为10.3个月, 而阴性表达组为20.3个月, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。多因素生存分析显示, 术前谷草转氨酶 > 2.5倍正常值、病灶最大径 > 5 cm和ERCCl阳性表达是HCC患者术后复发转移风险增加的独立危险因素。   结论  肝癌组织中ERCCl阳性率显著高于癌旁肝组织及非癌肝组织, 其阳性表达与门静脉癌栓形成及术后复发、转移风险增高显著相关。      

ERCC1、RRM1基因与非小细胞肺癌治疗预后的关系

化疗耐药是影响非小细胞肺癌化疗疗效的重要因素。ERCC1、RRM1基因作为DNA损伤后修复的代表,其表达的强弱是非小细胞肺癌化疗药物顺铂、吉西他滨的主要影响因素。现就非小细胞肺癌化疗药物顺铂、吉西他滨疗效的分子标志物ERCC1、RRM1基因与预后关系作一综述。     

切除修复交叉互补基因1（ERCC1）在卵巢癌中的研究进展

切除修复交叉互补基因1（ERCC1）是苷酸切除修复途径的关键基因。它参与了铂类药物耐药的形成．影响了正常组织的耐受性以及患者的预后。全文阐述ERCC1的生物学特性．分析ERCC1与铂类药物耐药性的关系及在卵巢癌中的研究进展。     

核苷酸切除修复基因ERCC1在肺癌中表达的意义

切除修复交叉互补组1（excision repair cross-complementation group 1,ERCC1）基因是细胞内DNA损伤修复环路中关键基因,是核苷酸切除修复系统（NER）的重要组成成分。ERCC1的表达在维持体内DNA结构的稳定性和完整性有重要作用．因此与肺癌的发生和发展有关．ERCC1高表达减少了肿瘤术后复发的危险．但同时ERCC1高表达预示着铂类药物的耐药．ERCC1作为判断预后和铂类化合物化疗的分子预测指标具有一定的可行性。     

肠癌组织中 ERCC1基因表达与预后的关系

目的：探讨 ERCC1基因在肠癌组织中的表达与临床病理特征及预后的关系。方法：应用实时荧光定量 PCR 检测68例肠癌石蜡组织中 ERCC1基因的表达,分析其表达水平与临床病理特征及预后之间的关系。结果：ERCC1在肠癌组织中的表达水平与组织学分级、淋巴结转移及临床分期等临床病理特征无关。ERCC1低表达病例3年及5年生存率均优于高表达病例,两者差异有统计学意义。结论：ERCC1表达与肠癌患者临床病理特征无关,提示 ERCC1表达水平与肿瘤的恶性生物学行为无关。ERCC1表达水平的高低与患者3年及5年生存率显著相关,有预测预后的价值。     

ERCC2、RAD51和BAG-1基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗敏感性的研究

目的:研究着色性干皮病基因(ERCC2/XPD)、DNA修复基因RAD51 codon 135以及Bcl-2结合抗凋亡基因1(Bcl-2 associated athanogene 1,BAG-1)codon 324多态性与晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)以铂类药物为基础的化疗敏感性的关联。方法:选取100例晚期NSCLC患者,使用PCR-RFLP方法检测ERCC2/XPD Lys 751 Gln、RAD51 codon 135以及BAG-1 codon 324基因多态性,应用非条件Logistic回归计算OR值及95%CI,分析不同基因型与化疗敏感性的关系。结果:100例晚期NSCLC患者中,ERCC2/XPD 751基因Lys/Lys、Lys/Gln、Gln/Gln基因型的分布频率分别为69例(69%)、26例(26%)和5例(5%);RAD51 codon 135的基因型频率分布为G/G型占67%(67/100)、G/C型33%(33/100)、未发现C/C型;BAG-1 codon 324基因型频率分布C/C型占81%(81/100)、C/T型占19%(19/100),未发现T/T型。100例NSCLC患者化疗后,其中完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)患者分别为0、31、41和28例。ERCC2/XPD C/A基因型多态性与化疗敏感性具有相关性(OR=3.53,95%CI=1.58-11.46,P<0.01);BAG-1 codon 324 C/C型患者与C/T型患者的化疗有效率差异有统计学意义(P=0.036),携带C/C基因型患者比C/T基因型患者化疗敏感(OR=2.67,95%CI=1.16-8.23,P<0.05);RAD51 codon 135G/C基因型患者是G/G基因型患者化疗敏感性的2.12倍(OR=2.12,95%CI=1.08-7.41,P<0.05)。结论:ERCC2/XPD、BAG-1 codon 324以及RAD 51 codon 135基因多态性可能与晚期NSCLC铂类药物化疗敏感性有关。     

食管癌中ERCC2/XPD和XRCC1基因多态性的表达

目的:探讨DNA损伤修复基因ERCC2/XPD和XRCC1基因多态性与食管癌遗传易感性的关系。方法:采用病例对照研究设计,选取100例食管癌病例和80例正常对照。选取ERCC2/XPD Lys751Gln和XRCC1 Arg399Gln基因多态性为研究位点,以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法进行多态性检测,应用Logistic回归计算OR值及95%CI,比较不同基因型与食管癌发病风险的关系。结果:病例组和对照组中变异型等位基因ERCC2/XPD Lys751Gln的频率分别是15.7%和13.0%。与野生基因型Lys/Lys相比,携带XPD Lys/Gln和Gln/Gln基因型者患食管癌的危险度比值比(odds ratio,OR)分别是1.94(95%CI:1.22～3.36)和0.56（95%CI:0.15～2.64)。变异型等位基因XRCC1 399Gln的频率在病例组和对照组中分别是29.8%和30.2%,与野生基因型XRCC1 Arg/Arg相比,带Arg/Gln和Gln/Gln基因型者患食管癌的OR分别是0.94(95%CI:0.69～1.31)和1.83(95%CI:0.84～3.89)。分析结果提示饮酒、酸泡菜与XPD Lys751Gln基因多态存在交互作用,交互效应OR值分别为2.24(95%CI:1.18～2.87)和2.53(95%CI:1.71～3.46),携带XPD Lys751Gln和XRCC Arg1399Gln突变基因者若同时暴露于酸泡菜或酒精,则患食管癌的危险显著增加,相较未暴露于上述因素者,OR值均增大。结论:DNA损伤修复基因ERCC2/XPD和XRCC1单核苷酸多态性可能与当地居民食管癌遗传易感性有关,与饮酒、酸泡菜存在交互作用。     

ERCC1、RRM1基因表达与非小细胞肺癌患者预后的相关性

目的探讨ERCC1、RRM1基因蛋门表达对Ⅰ～Ⅲa期非小细胞肺癌患者预后的影响。方法采用免疫组化法检测Ⅰ～Ⅲa期非小细胞肺癌患者ERCC1、RRM1蛋白表达情况;采用生存分析曲线分析其对生俘预后的影响。结果ERCCl、RRMl蛋白表达与患者性别、年龄、病珲类型和TNM分期等莘异均无统计学意义（P〉0．05）。在TNM分期中,Ⅰa期ERCCl、RRM1阳性表达组生存预后较好,提示两种基因蛋白的阳性表达在18期患者中是一种保护因素。存IhⅢa期患者中ERCC1表达阴性组可以从含铂化疗方案中获益,可获得生存优势;RRMI表达阴性组对化疗药物吉西他滨敏感,可获得较长的生存优势。在Ⅰ～Ⅲa期患者中ERCC1与RRM1的表达呈正相关,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论检测Ⅰ～Ⅲa期非小细胞肺癌ERCCI及RRM1蛋白表达可以预测患者的治疗疗效及预后,使患者从个体化治疗中获益。     

结肠癌组织中ERCC1表达及其临床意义

目的探讨结肠癌组织中ERCC1表达及其临床意义。方法应用采用免疫组化（即用型二步法）检测其ERCC1表达水平,术后均以奥沙利铂为主的方案化疗,所有入组患者随访3年以上。结果结肠癌组织中ERCC1表达阳性率为51%。ERCC1表达与患者性别、年龄、病理类型无明显相关性;与肿瘤局部浸润有关,但与淋巴结转移及TNM分期无明显相关性;ERCC1阴性患者,术后经奥沙利铂为主的方案化疗后2、3、4和5年生存率均高于阳性患者,经Logrank检验,两者有显著性差异;Cox回归分析显示ERCC1表达为结肠癌患者独立预后因素。结论ERCC1蛋白表达阴性患者应用以奥沙利铂为主的方案化疗可能获得生存受益;ERCC1表达水平可作为结肠癌患者术后辅助化疗方案的选择及预后判断的指标之一。     

巢式聚合酶链反应检测人类DNA修复基因:ERCC2/XPDexon 6突变

背景与目的：探讨血样DNA来源困难及DNA产量低的情况下,获得理想的可供突变分析的PCR产物的方法。材料与方法：应用巢式聚合酶链反应(NPCR)．限制性片断长度多态(RFLP)技术检测了人类微量DNA样品的DNA修复基因：ERCC2／XPD exon 6的单核甘酸多态(SNP)。结果：该位点群体基因分型结果显示：自身平衡检验结果符合Hardy-Weinberg遗传平衡法则。结论：巢式PCR技术在扩增微量DNA、分析突变的实验中较一般单次扩增PCR技术更具有敏感性高,特异性强的优点。     

ERCC1基因在食管癌中的研究进展

顺铂的细胞毒性主要在于与DNA特定碱基结合形成共价的顺铂-DNA加合物,导致DNA致命的损伤。顺铂-DNA加合物主要靠核苷酸切除修复（NER）系统来修复,ERCCI基因作为NER系统关键的修复基因,在铂类耐药过程中发挥重要作用。研究发现ERCC1的表达情况与恶性肿瘤的发病以及含铂方案的疗效相关。文章着重综述ERCC1基因在食管癌中的研究进展．包括与食管癌发生发展的关系、与含铂化疗方案有效率及预后的关系、基因多态性等。     

食管鳞状细胞癌患者外周血和肿瘤组织中ERCC1及ERCC2表达的相关性研究

目的:探讨检测食管鳞状细胞癌患者外周血替代肿瘤组织中切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementing 1,ERCC1)及ERCC2表达的可行性.方法:收集39例食管癌患者的术前外周血、肿瘤组织及癌旁正常组织,应用RT-PCR法检测ERCC1和ERCC2 mRNA的表达,应用ELISA法检测血清蛋白中ERCC1和ERCC2的含量,以10名健康志愿者外周血作为对照.结果: ERCC1和ERCC2 mRNA以及蛋白在健康志愿者外周血中的表达高于食管癌患者外周血(P<0.05);食管癌患者外周血中ERCC1和ERCC2 mRNA的表达水平与其在肿瘤组织中的表达水平呈明显的正相关关系(P<0.01).结论:食管鳞状细胞癌患者外周血中ERCC1和ERCC2 mRNA的表达水平能在一定程度上间接反映其在肿瘤组织中的表达水平.     

ERCC1基因在卵巢癌中作用的研究进展

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中导致女性死亡的主要原因,目前主要治疗手段是手术切除并辅助以铂类为基础的化疗,但疗效受耐药性影响.顺铂耐药的机制尚不十分清楚,目前普遍认为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)是顺铂耐药的重要机制之一.切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementation gene group 1,ERCC1)是NER途径的限速酶,ERCC1表达与卵巢癌临床病理因素无明显相关性,ERCC1的表达与顺铂耐受性相关,下调ERCCI的表达可克服顺铂耐药性.     

ERCC1、BAG-1 及 BRCA1 基因在非小细胞肺癌中的表达及其与预后的关系

目的 探讨ERCC1、BAG-1和BRCA1基因mRNA在接受以铂类为基础辅助化疗的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者中的表达情况及其与预后的关系。方法 85例NSCLC患者中74例给予以铂类为基础的术后辅助化疗,采集全组患者的肿瘤组织和其中34例患者的癌旁组织,应用半定量RT-PCR法,检测其ERCC1、BAG-1和BRCA1基因mRNA的表达情况,回顾性分析患者的临床病理资料,探讨3个基因的表达与患者总生存期（OS）之间的关系。结果 ①ERCC1、BAG-1阴性表达的患者OS显著长于阳性表达的患者（P均=0.001）。ERCC1、BAG-1阴性表达的患者接受铂类化疗的疗效显著优于阳性表达的患者（P=0.002、P=0.001）。②BRCA1阴性表达的患者OS长于阳性表达的患者,但差异无统计学意义（P=0.057）。③多因素分析显示ERCC1、BAG-1可作为NSCLC患者接受铂类化疗的预后指标（P=0.027、P=0.022）。结论 检测ERCC1和BAG-1的表达可作为指导NSCLC患者术后接受铂类化疗及预后评估的指标。     

DNA切除修复交叉互补基因1、乳腺癌易感基因、核苷酸还原酶1与非小细胞肺癌

 阐述了近年来非小细胞肺癌（NSCLC）化疗敏感性与DNA 切除修复交叉互补基因1 （ERCC1）、乳腺癌易感基因（BRCA1）、核苷酸还原酶1（RRM1）基因表达关系的研究进展，分析3个基因对NSCLC个体化化疗潜在的指导意义