重组凝血因子Ⅷ标准剂量预防治疗中间型、重型血友病A患儿10例及5年随访

血友病A是一种X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病,由于基因突变导致凝血因子Ⅷ缺乏[1],临床表现为自发性或外伤后反复出血,如关节出血、肌肉出血、深部组织出血及重要脏器出血(胃肠、泌尿道、中枢神经系统)等[1].A型血友病的发病率约为1/5 000[1].根据凝血因子活性水平,血友病分为重型(＜1％)、中间型(1％～＜5％...     

基因重组人凝血因子Ⅷ在中国人血友病A患者中使用的研究

目的 探讨第二代rFⅧ（Kogenate FS）在中国人血友病A患者中使用的安全性和有效性。方法 采用第二代rFⅧ（Kogenate FS）治疗14例血友病A志愿者患者，用药前进行FⅧ抗体、FⅧ：C活性、血清病毒学（HBV、HCV和HIV）、血常规、尿常规、大便常规以及肝肾功能检查，于第一次用药后10min和60min进行FⅧ：C测定，治疗结束后进行FⅧ抗体和肝肾功能检测。结果 ①采用KogenateFS治疗的14例血友病A志愿者患者中，KogenateFS用量12．99～25．00u／kg（平均18．74u／kg），总用量3000～11000u（平均6570u），自治疗至出血停止或出血症状改善所需的时间为1．5～5．5d（平均3．29d），除1例FⅧ抗体滴度较高者外，其余13例患者第一次用药后10min和60minFⅧ：C活性均明显升高，用药前后FⅧ：C活性比较差异具有显著性（P〈0．01）。显效13例（占92．86％），好转1例（占7．14％），总有效率为100％。②14例血友病A志愿者患者中，用药前FⅧ抗体阳性2例，其中1例FⅧ抗体〉5Bu，第一次用药后10min和60minFⅧ：C活性无明显升高，治疗结束后FⅧ抗体仍然〉5Bu，但出血症状改善；另1例FⅧ抗体为4Bu，第一次用药后10min和60minFⅧ：C活性显著升高，治疗结束后FⅧ抗体转为阴性。③14例血友病A志愿者患者在应用KogenateFS治疗期间和治疗结束后均表现出良好的耐受性，无不良事件或药物不良反应发生。结论 第二代rFⅧ（KogenateFS）治疗中国人血友病A患者耐受性好，安全有效。     

中国人凝血因子Ⅷ基因多态性和血友病A的产前诊断

本文应用克隆化的凝血因子Ⅷ(下称FⅧ)基因cDNA及其旁侧的DNA片段作为探针,分析了123名中国正常人和22例血友病A患者的FⅧ基因及其旁侧的多态性位点Bcl Ⅰ/18e,Xbal/221,MspI/St14和BgI I/DX13。获得了中国人上述4个位点的RFLP资料,并应用RFLP连锁分析对2例血友病A高危妊娠进行了产前诊断。     

重组人凝血因子Ⅷ在中国血友病A患者的有效性及抑制物产生的观察

目的探讨重组人凝血因子Ⅷ（Kogenate FS，拜科奇）在中国血友病A患者的有效性、安全性及抑制物产生率。方法采用拜科奇治疗30例血友病A患者的出血事件，观察其临床止血效果及用药后4周FⅧ抑制物的产生情况。其中11例患者在用药前后进行血、尿便常规、肝肾功、血清病毒学（HBV、HCV、HIV）、FⅧ抑制物、FⅧ活性检测，并于第1次用药后10min、60min检测FⅧ活性；同时随访2年检测FⅧ抑制物。结果11例患者在用药后10min、60min较用药前FⅧ活性明显提高，达到或接近预期升高值；所有30例患者用药后出血症状停止，显效率达100％。每次出血事件约86．7％的患者在≤3次输注即可较好的控制症状，提示具有较好的有效性。30例患者共输注重组FⅧ70次，总计51294u，在用药期间无任何不良反应出现。本研究发现1例患者在用药后4周产生FⅧ抑制物，提示短期抑制物产生率为3．3％（1／30），11例2年随访未见抑制物产生增加趋势。结论重组人凝血因子Ⅷ（Kogenate FS，拜科奇）在中国血友病A患者使用中具有较好的有效性、安全性及较低的抑制物产生率。     

女性A型血友病FⅧ基因突变分析

报道罕见的女性A型血友病1例,并对其凝血因子Ⅶ进行基因突变分析。患者,女,65岁,因为跌倒后右胸痛2d入院,院内查体提示胸壁皮下血肿,双下肢等长,髋屈曲及内旋受限。测定凝血指标提示APTT61．3s,正常血浆纠正后为41．3s,而PT、FIB、TT均正常。有既往出血史。FⅧ活性为2％,FⅨ活性为200％,vWF：Ag为120％,vWF：RCof100％,vWF：CBAl28％,FⅧ结合分析正常;髋关节X片提示;双侧髋臼发育不良,髋关节骨关节炎。临床诊断为血友病A型。提取该患者外周血DNA,根据NM_000132之凝血因子FⅦ基因序列设计合成了其第14外显子特异的引物,行聚合酶链反应扩增,并对扩增产物进行测序分析,测序结果与标准序列进行比较,发现该患者出现4111A→C杂合突变,使1314位氨基酸由苏氨酸变为脯氨酸,产生一错意突变,该突变未见其它文献报道．     

注射用重组人凝血因子ⅤⅢ治疗血友病A的护理分析

目的探讨注射用重组人凝血因子Ⅷ治疗血友病A的临床护理方法和要点。方法选取2015年5月~2017年5月我院收治的患有血友病A的患者60例,随机分为两组,对照组应用常规的护理模式对患者进行护理,研究组应用有针对性的护理方式对患者进行护理。结果研究组护理满意度高达93.3%,对照组护理满意度只有63.3%,研究组患者对护理的满意程度明显好于对照组(P0.05);研究组患者在SAS、SDS评分显示的结果方面均明显好于对照组(P0.05)。结论在对注射用重组人凝血因子Ⅷ治疗血友病A患者的护理的过程中,我院采取的有针对性的综合护理方式护理效果理想,临床上应当进一步推广应用。     

重型血友病A患儿低剂量预防治疗血浆凝血因子Ⅷ谷浓度的检测

目的对重型血友病A患儿低剂量预防治疗的血浆凝血因子Ⅷ(FⅧ)谷浓度进行测定,以探索血FⅧ的谷浓度水平与年化关节出血次数的相关性。方法对28例重型血友病患儿进行低剂量预防治疗(8~10 U/kg/次,2次/周,周二、周五的同一时间给药),前瞻性观察9个月(每3月为一期,共三期),分别检测各期用药后72 h及96 h(周二、周五给药前)血FⅧ的谷浓度,并将血FⅧ的谷浓度水平与年化关节出血总数、关节功能评分变化的相关性进行统计学分析。结果 1用药后96 h血FⅧ的谷浓度28例患儿(占100%)全部在1.0%以下,用药72 h血FⅧ浓度22例(占78.6%)已降到1.0%以下,有6例患儿(占21.4%)仍能维持在1.0%以上,其中有4例(占14.2%)能达到2%以上。但是,100%的病例FⅧ的谷浓度无法达到3%。2低剂量预防治疗条件下,28例患儿年化关节出血数波动于4~15次。血FⅧ的谷浓度与年化关节出血数的散点图显示:达到1%以上的患儿,与谷浓度在1%以下的比较,年关节出血次数并无明显的下降趋势(P0.05)。3用药72 h血FⅧ谷浓度1.0%组,与1.0%组相比,血友病患儿年化关节出血的次数(P0.05),及关节HJHS评分的变化(P0.05)均无显著性差异。结论 1低剂量预防治疗,血友病患儿血FⅧ的谷浓度偏低,仍有较高的年化关节出血,提示低剂量预防方案可能剂量不足,无法达到预防的目的。2血友病患儿血FⅧ的谷浓度存在个体异质性,21.4%的患儿用药后72 h可达到1%以上,但FⅧ谷浓度与年化关节出血次数可能无相关性,应当探索每个患儿个性化的最适的血FⅧ谷浓度。     

使用药代动力学管理工具myPKFiT预测中国血友病A患者凝血因子Ⅷ活性

目的 在中国血友病A患者中评估用于指导使用无血浆/血清方法制备的基因重组人凝血因子Ⅷ剂量的管理工具myPKFiT对维持凝血因子Ⅷ活性水平至目标阈值和药代动力学参数的预测效果。方法 以中国既往接受过治疗的血友病A患者的疗效和安全性的研究(登记号：CTR20140434)中的9例重型血友病A患者为研究对象，应用myPKFiT对维持一定目标凝血因子Ⅷ活性阈值下的重组人凝血因子Ⅷ剂量进行预测，并评估myPKFiT对个体药代动力学参数的预测性能。结果 对于基于6种稀疏采样和2种给药方案的共12个方案组合，57%～88%的受试者可在至少80%的给药间隔内保持在目标凝血因子Ⅷ活性阈值1 U/dl(1%)之上。使用myPKFiT从稀疏采样获得的清除率及至凝血因子Ⅷ活性1%时间的估计值与从密集采样中获得的数据相当。结论 myPKFiT能够提供足够的剂量预测值以使中国重型血友病A患者的凝血因子Ⅷ活性水平维持在稳态下的目标阈值以上，且对清除率和至凝血因子Ⅷ活性1%的时间等关键药代动力学参数具有良好的预测性能。     

重组FVIU在中国血友病A患者应用的有效性与安全性

1中国血友病A治疗现状 血友病A是由于先天性凝血因子Ⅷ（FⅧ）基因缺陷而导致凝血功能障碍的遗传出血性疾病,临床主要表现为反复自发性关节及（或）肌肉出血而致残,其发病率约1／10万,中国血友病A患者估计约为6．5～10万,该病目前最主要治疗方式为补充外源性FⅧ替代治疗。     

重型及中间型儿童血友病116例临床分析

<正>血友病是凝血因子Ⅷ/Ⅸ缺乏或合成障碍的性联隐性遗传性出血性疾病,按缺乏因子的不同主要分为血友病甲(Ⅷ)及血友病乙(Ⅸ),我国血友病患病率为2.73/10万人口[1]。血友病患者80%的出血集中在关节[2],并发症常见,临床表现轻重不一,重者可致残。颅内出血(ICH)是血友病最严重的出血之一,可危及生命[3]。     

血友病A患儿预防治疗中凝血因子VIII剂量与疗效的相关性

目的：研究血友病A 患儿预防治疗中凝血因子VIII 剂量与疗效的相关性,探讨发展中国家预防性 治疗的适宜剂量。方法：对不同体质量的患儿,每次使用相同用量的凝血因子VIII(250 U/ 次,一周3 次) 进 行预防治疗,观察及记录预防治疗后患儿的出血次数,与预防治疗前对比,考察预防治疗的疗效;根据患儿体 质量的不同,计算每位患儿相应的每公斤体质量凝血因子使用VIII 剂量( 以下简称剂量),使用Spearman 相 关系数研究不同剂量与预防治疗疗效的相关性。结果：58 名患儿预防治疗前出血次数为(4.36±1.78) 次,预防 治疗后出血次数为(2.22±1.04) 次(t=7.91,P<0.001);VIII 因子用量在5~10 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数 的Spearman 相关系数为-0.421 (P=0.005),VIII 因子用量在10~15 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数 为-0.331 (P=0.030);VIII 因子用量大于15 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为-0.16 (P=0.325)。结 论：预防治疗能明显减少血友病患者的出血次数。     

评价蔡氏公式用于接受Turoctocog alfa治疗的中国重型血友病A经治患者的准确性

目的 在接受重组人凝血因子Ⅷ(rhFⅧ)Turoctocog alfa治疗的中国重型血友病A经治患者中评价蔡氏公式的准确性。方法 纳入临床试验Guardian 7 (NCT02938585)中国重型血友病A经治患者,均接受Turoctocog alfa 50±5 IU/kg单剂量输注,按不同年龄组(<12岁和≥12岁)方案抽取血样并采用显色法测定rhFⅧ半衰期T_1/2-G。根据基线和第3小时后2个时间点的FⅧ浓度,应用蔡氏公式计算T_1/2-C。基于由T_1/2-C计算的第Ⅲ相PK曲线,估算峰浓度(C_max-C)、第Ⅲ相任意时间点血药浓度(C_t-C)和增量回收率(IVR-C)。对由蔡氏公式计算得到的PK参数与实际PK参数进行配对Wilcoxon符号秩和检验、Pearson相关系数分析。结果 共纳入17例经治患者(年龄3～44岁),其中15例患者的FⅧ浓度可用于蔡氏公式计算。T_1/2-C、C_max-C的标准差(s)相对于各自的平均值(...     

四川省儿童血友病A预防治疗临床分析

目的分析我院儿童血友病A的病例资料,了解我省儿童血友病A的预防治疗实施现状及成效。方法2008年1月1日至2015年8月1日在我院注册的血友病A患儿156例,61例(39.1%)进行过预防治疗。预防治疗开始年龄:6.8±4.7岁(0.7~16.6岁);预防治疗剂量:15.0±5.9 IU/Kg(5~33 IU/Kg);预防治疗频率:1.3±0.6次/周(0.25~2次/周)。初级预防治疗:7例(11.5%);次级预防治疗:26例(42.6%);三级预防治疗:7例(11.5%);阶段性预防治疗:21例(34.4%)。结果预防治疗前后关节出血次数分别为1.9±1.7次/月、0.8±1.2次/月,两者比较,差异具有统计学意义(P=0.000)。预防治疗后严重出血事件显著减少,差异具有统计学意义(χ2=5.536,P=0.034)。预防治疗前后分别有7例(11.5%)、16例(26.2%)患儿有血友病骨关节病,差异具有统计学意义(χ2=4.340,P=0.037)。其中,次级预防治疗期间有9例患儿(34.6%)共16个关节发展为血友病骨关节病,骨关节病的发生与预防治疗期间关节出血情况明显相关(r=-0.532,P=0.005)。研究截止时间,阶段性预防治疗有7例患儿(33.3%)共12个关节发展为血友病骨关节病。44例(72.1%)患儿进行了输血相关病毒检查,无一例感染相关病毒。38例进行了抑制物筛查,7例(18.4%)出现了抑制物。按需治疗和预防治疗每月所需费用分别为131.1元/kg、308.7元/kg,预防治疗费用是按需治疗的2.4倍。结论我省血友病A患儿实施预防治疗比例低、开始年龄晚、治疗维持时间短、药物剂量小、注射频率低,终止预防比例高。中小剂量的预防治疗(5-25 IU/Kg,1~2次/周)能明显改善关节出血、减少严重出血事件及血友病骨关节病的发生,但次级预防治疗及阶段性预防治疗并不能阻止血友病骨关节病的发生。     

4名重型血友病A患儿个体化升级梯预防治疗方案演变及疗效回顾

目的探索中国重型血友病A患儿的个体化预防治疗方法;方法回顾性收集4名重型血友病A患儿的临床资料:各个预防治疗方案及按需治疗(预防治疗开始前1年)的持续时间、出血次数、部位、靶关节、因子使用量、活动水平;结果 4名重型血友病A患儿进行了基于出血表型、家庭经济承受能力、自我注射等因素的个体化预防治疗并配合理疗、关节矫形、滑膜切除等辅助治疗方法在不多消耗因子的情况下使出血频率、活动参与水平、关节功能不断得到改善。结论基于完整评价体系的个体化三级预防治疗是发展中国家重型血友病A患儿的一种经济可行的方法。     

儿童与成人重型血友病 A 患者低剂量预防治疗效果的比较

目的：评价儿童与成人重型血友病 A 患者低剂量预防治疗疗效差异。方法回顾性分析血友病中心登记在册的重型血友病 A 患者64例。根据年龄和治疗方案划分为儿童按需组、儿童预防组、成人按需组、成人预防组,分别比较各组患者年出血次数、年关节出血次数、靶关节数目、FISH 评分、生活质量评分以及儿童与成人预防治疗下出血情况和生活质量的改善率。结果儿童预防组年平均关节出血次数（9．2±8．4）显著低于儿童按需组（34．8±18．8）,差异有统计学意义（P ＝0．000）,在生活质量上两者差异无统计学意义（P ＝0．928）。成人预防组年平均关节出血次数（12．2±6．4）显著低于成人按需组（29．2±12．9）,差异有统计学意义（P ＝0．000）,且在生活质量上较成人按需组显著提高（P ＝0．001）。儿童按需组年均关节出血次数显著高于成人按需组,但儿童预防组与成人预防组间差异无统计学意义（P ＞0．05）。儿童预防组在年均关节出血次数的改善率方面优于成人预防组（73．6％ vs 58．2％）。儿童按需组 SF －36评分显著高于成人按需组（P ＜0．05）,但儿童预防组与成人预防组间差异无统计学意义（P ＞0．05）。成人预防组在生活质量改善率方面优于儿童预防组（5．0％ vs 48．9％）。结论预防治疗对于儿童主要作用为减少关节出血,有利于保持长期关节功能。而对于关节稳定或关节损害已形成的成人而言,预防治疗的作用突出表现在其改善受损的关节功能,提高生活质量方面。     

重型血友病A患儿短期足量预防治疗及结束后非干预状态下的疗效观察

目的分析既往按需治疗的重型血友病A患儿接受短期足量预防治疗及结束后非干预状态下的出血情况及关节功能变化。方法对既往按需治疗的12例8.5岁(4~14岁)重型血友病A患儿,回顾性收集按需治疗3个月的出血情况,然后前瞻性观察短期足量预防治疗3个月(25 U/kg 3次/周)及非干预状态下治疗9个月的出血情况和关节功能HJHS评分,依据短期足量预防治疗结束后非干预状态下患儿的治疗方式分组分析。结果 12例患儿短期足量预防3个月的ABR(年化出血次数)及AJBR(年化关节出血次数)较既往基线状态按需治疗3个月明显减少(3.8±5.6次/年vs 64.3±13.9次/年;2.7±4.0次/年vs 39.6±18.6次/年,P0.05),HJHS总分在短期足量预防后下降62.0%。短期足量预防结束后9例按需治疗组的ABR及AJBR变化:结束后1~3月尚较基线按需治疗3个月减少(43.7±9.7次/年vs 58.6±9.8次/年;27.1±9.5次/年vs 34.7±12.0次/年,P0.05),但结束后4~6月则与基线按需治疗3个月类似(P0.05),HJHS总分在短期足量预防治疗结束后第3个月、第9个月分别较短期足量预防结束时回升35.5%及50.9%。短期足量预防结束后2例低量预防组的ABR/AJBR分别为4.8次/年及4.1次/年,短期足量预防结束后1例中量预防组则保持零出血。结论短期足量预防治疗能更明显减少重型血友病患儿的出血,但中断预防治疗3个月后ABR/AJBR将恢复到预防治疗前水平,且关节功能也会逐渐下降,说明持续预防治疗的重要性,提示持续中量预防治疗可能是中国现时资源有限的选择。     

中国重型血友病A成人患者低中剂量三级预防治疗突破性出血特点及影响因素

目的 研究中国重型血友病A成人患者低中剂量三级预防治疗的突破性出血特点及其影响因素.方法49例患者(31.53± 7.33岁)按照预防剂量分为低剂量组和中剂量组;评估临床出血表型(Pre-AJBR)、72 hFⅧ谷活性、活动能力(FISH评分),利用"血友管家"APP前瞻性记录出血与治疗情况,中位随访6月.结果 低剂量组15例;中剂量组34例;低剂量组和中剂量组关节突破性出血(AJBR)为18.79±13.03次/年和9.28±7.02次/年(P=0.016),自发性出血比例为75.0%和47.7%,存在靶关节患者比例为80%和44%,靶关节出血占比为59%和41%,中位突破性出血出现时间为预防注射后40.08 h和46.08 h(P=0.008),预防注射后0~12 h突破性出血发生率为4.86%和5.18%,72 hFⅧ谷活性<1%比例为44.4%和34.8%;AJBR与预防消耗因子量负相关(r=-0.57,P=0.000,n=49);两组AJBR均与FISH评分负相关,与Pre-AJBR正相关(P<0.05).结论 低中剂量三级预防治疗尚无法使多数中国重型血友病A成人患者获得阻止关节病变进展的目标;因子剂量虽是预防疗效的最主要影响因素,但通过非因子途径也可能改善疗效.     

myPKFiT?软件辅助血友病A伴抑制物患者免疫耐受诱导治疗的病例报告

免疫耐受诱导(ITI)治疗是清除血友病A患者体内抑制物的一线治疗方案,应用注射用重组人凝血因子Ⅷ(rFⅧ)开启ITI治疗后的疗效评估及剂量调整是个性化治疗的重要组成部分。FⅧ的药代动力学(PK)参数可用于评估患者ITI治疗是否达到完全耐受,对抑制物滴度进行有效的监测。myPKFiT^?软件是中国首个支持血友病PK指导的管理软件,也是目前国家药品监督管理局唯一批准的FⅧ个体化剂量指导软件,本病例报告中的两例血友病A伴抑制物患者,探索性采用myPKFiT^?软件对其ITI治疗方案进行疗效评估和剂量调整,提示了PK指导在ITI治疗中的积极意义。     

结肠灌注重组腺相关病毒2/人凝血因子Ⅸ基因载体治疗血友病B的安全性研究

目的 分析结肠灌注重组腺相关病毒2/人凝血因子Ⅸ(rAAV2/CMV-hFIX)基因载体治疗血友病B小鼠的安全性.方法 将rAAV2/CMV-hFⅨ(剂量为1×1013v.g/kg)结肠灌注血友病B模型小鼠,分别检测抗重组腺相关病毒2(rAAV2)抗体和抗人凝血因子Ⅸ(hFⅨ)抗体,并通过组织病理学、免疫组化和PCR技术分析病毒和hFⅨ的组织分布.结果 灌注后,在小鼠体内能够检测到抗rAAV2抗体和抗hFⅨ抗体;组织病理学、免疫组化和PCR技术分析结果显示灌注部位肠组织无明显病理改变,rAAV2以及hFⅨ基因仅仅在灌注的肠上皮.结论 结肠灌注重组腺相关病毒基因治疗血友病B小鼠,在所观测时间内是安全的.