雷迪帕韦及其关键中间体的合成研究

乙醛酸甲酯与R(+)-α-甲基苄胺缩合、与环戊二烯通过aza-Diels–Alder反应,产物经氢化、上Boc保护、水解、缩合得到苯并咪唑衍生物,继续与联硼酸频哪醇酯反应得到雷迪帕韦关键中间体：(1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯,总收率40.6%（以乙醛酸甲酯计）,关键中间体经过三步反应得到雷迪帕韦丙酮合物,纯度99.7%,ee值达100%。     

1β-甲基碳青霉烯类抗生素关键中间体的合成进展

合成碳青霉烯类抗生索的关键中间体主要有两类，本文针对这两类关键中间体的合成新进展作一简单综述。     

新一代大环内酯类抗生素地红霉素

新一代大环内酯类抗生素地红霉素是红霉素的衍生物。其抗菌活性与红霉素类似,具有比红霉素优异的药代动力学特性,对酸稳定,临床上对各种感染性疾病均有满意的疗效。本文综述了地红霉素的合成工艺、体内外抗菌作用,药代动力学特性和临床应用。     

替米沙坦关键中间体的新合成路线

本研究设计了替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1)的新合成路线。正丁腈(2)与甲醇或乙醇在氯化氢作用下反应得到正丁基亚胺酯(3)的盐酸盐,经碱化得到游离的3,再与4-氨基-3-甲基苯甲酸(4)反应得到4-丁脒基-3-甲基苯甲酸(5)。5与次氯酸钠反应生成中间过渡产物,然后直接在氢氧化钠作用下关环生成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸(6)。6与N-甲基邻苯二胺盐酸盐(7)脱水缩合生成1。该路线采用了2次叠缩工艺,简化了生产操作,总收率高达79%(以4计)。     

新型红霉素类大环内酯衍生物的合成及抗菌活性研究

目的 对大环内酯类抗生素进行结构改造，拟筛选获得抗菌活性更高的候选药物；方法 分别对氟红霉素和克拉霉素的C-3及C-11，C-12进行结构修饰，设计合成了17个大环内酯类衍生物，采用微量稀释法测定了衍生物的最低抑菌浓度(MIC)。结果 12d、12e和12f对B. subtilis 168和 S. aureus USA 300表现出了较好的抗菌活性；结论 通过结构改造获得了抗菌活性增强的大环内酯类衍生物，进一步探讨了大环内酯类抗生素的构效关系，为后续研究提供了参考。     

米诺膦酸关键中间体合成工艺研究进展

米诺膦酸作为第三代含氮芳杂环双膦酸盐类药物,主要用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症.通过对已有文献资料的归纳总结发现,米诺膦酸的合成研究主要集中在关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成,而该中间体的制备较大程度上是来源于咪唑并[1,2-a]吡啶母核结构的3位含有易于进行官能...     

枸橼酸西地那非及关键中间体合成工艺的改进

目的 对枸橼酸西地那非及关键中间体西地那非合成工艺进行优化改进.方法 以邻乙氧基苯甲酰氯与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为起始物料,经缩合、环合、氯磺化、磺酰胺化、成盐等一系列反应,制备枸橼酸西地那非.结果 关键中间体西地那非纯度在99.5%以上,杂质D(《欧洲药典》)控制在0.3%以下,其他单杂控制在0.15%以下.结论 用精制后西地那非制备出枸橼酸西地那非,纯度在99.8%以上,总收率在45%以上.此工艺成本低,容易操作,且适合工业化生产.     

布南色林关键中间体的合成

目的合成布南色林的关键中间体。方法布南色林为新的治疗精神分裂症药物,本文归纳了其合成方法,并提出了一种新的关键中间体合成方法:由对氟苯甲酸乙酯与乙酰乙酸乙酯反应得对氟苯甲酰乙酸乙酯,再经氨解制得3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺,然后与环辛酮环合得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮。结果用新方法合成了布南色林的关键中间体,总收率57.6%。结论该路线反应条件温和,适合工业化生产。     

新型酮内酯赛红霉素的合成研究

目的合成新型酮内酯赛红霉素(cethromycin,ABT-773),并进行工艺优化.方法 以红霉素A为起始原料,经肟化、酯化、烃基化、去保护、还原、环氨基甲酸酯化、水解、氧化和脱保护等反应得到目标化合物.结果 合成目标化合物,总收率为30%.结论本工艺简单,成本低,收率高.     

Bactericidal effect of cethromycin (ABT-773) in an immunocompetent murine pneumococcal pneumonia model

The efficacy of cethromycin was assessed against isolates of Streptococcus pneumoniae in the presence of neutrophils. Comparison with data from our previous neutropenic model revealed that the presence of neutrophils enhanced the bacteriostatic and bactericidal effect of cethromycin by an average of two- to four-times, respectively.     

抗2型糖尿病药西他列汀关键手性中间体的合成研究

目的合成2型糖尿病治疗药西他列汀的关键手性中间体。方法以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,与2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮缩合、脱羧得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯,然后与R-α-苯乙胺缩合、不对称还原、脱除苄基保护基,再经Boc保护、水解得到西他列汀关键手性中间体(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。结果与结论以总收率59.5%合成了西他列汀关键手性中间体,该合成路线具有步骤少、操作简便、收率高、立体选择性好、反应条件温和的特点。     

Comparative antimicrobial activity of ABT-773, a novel ketolide, tested against drug-resistant Gram-positive cocci and Haemophilus influenzae

The antimicrobial activity of ABT-773, a novel ketolide, was tested against 618 Gram-positive strains collected from various surveillance programmes between 1997 and 2000. ABT-773 has potent activity against Streptococcus pneumoniae (MIC₉₀, ≤0.03–0.12 mg/l), β-haemolytic streptococci (MIC₉₀, ≤0.03 mg/l) and viridans group streptococci (MIC₉₀, ≤0.03 mg/l), including erythromycin-resistant strains. In contrast, ABT-773 was less active against erythromycin-resistant Staphylococcus aureus (31% susceptible at ≤0.25 mg/l), coagulase-negative staphylococci (41% susceptible) and enterococci (30% susceptible). Haemophilus influenzae (MIC_90, 4 mg/l) was less inhibited by the two ketolides tested, and ABT-773 was generally two- to fourfold more potent than telithromycin. The ketolides appear to have potential clinical use against some Gram-positive species resistant to macrolides.     

奥美拉唑中间体的制备

目的　制备奥美拉唑中间体 2 巯基 5 甲氧基 1H 苯并咪唑。方法　以对乙酰氨基酚为起始原料经甲基化、硝化、水解、还原、环合,最终合成 2 巯基 5 甲氧基 1H 苯并咪唑。结果及结论　本合成工艺简单,原料易得,适于工业化生产。     

帕珠沙星的合成

目的:合成帕珠沙星.方法:以(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并口恶嗪-6-羧酸乙酯为起始原料,经缩合、环合、水解等反应制得帕珠沙星.结果:采用本合成工艺制得了帕珠沙星,收率为44.1%.结论:本合成工艺简单易操作,适合工业化生产.     

卡培他滨关键中间体精制工艺改进

目的：针对卡培他滨关键中间体精制收率低,周期长等问题,对精制工艺进行优化。方法先将卡培他滨中间体乙酸乙酯提取液稀释至一定浓度,再于适宜温度下沉淀杂质,经过适宜的陈化时间后,过滤去除杂质,母液浓缩后进行结晶。结果将卡培他滨中间体乙酸乙酯提取液稀释至56～60 g·L －1,于0～2℃析晶,陈化12～14 h 后,滤除杂质,母液经浓缩、脱色后浓度调节至85～90 g·L －1,于－6～－3℃析晶,陈化8～12 h 后,过滤,滤饼于60℃真空干燥至恒重,即得到纯度99．5％以上的卡培他滨关键中间体。结论该精制工艺过程简便、具有分离效率高、收率高、成本低廉的优势,尤其适合于工业化生产。     

Comparative antimicrobial activity of ABT-773, a novel ketolide, tested against drug-resistant Gram-positive cocci and Haemophilus influenzae

The antimicrobial activity of ABT-773, a novel ketolide, was tested against 618 Gram-positive strains collected from various surveillance programmes between 1997 and 2000. ABT-773 has potent activity against Streptococcus pneumoniae (MIC₉₀, ≤0.03–0.12 mg/l), β-haemolytic streptococci (MIC₉₀, ≤0.03 mg/l) and viridans group streptococci (MIC₉₀, ≤0.03 mg/l), including erythromycin-resistant strains. In contrast, ABT-773 was less active against erythromycin-resistant Staphylococcus aureus (31% susceptible at ≤0.25 mg/l), coagulase-negative staphylococci (41% susceptible) and enterococci (30% susceptible). Haemophilus influenzae (MIC_90, 4 mg/l) was less inhibited by the two ketolides tested, and ABT-773 was generally two- to fourfold more potent than telithromycin. The ketolides appear to have potential clinical use against some Gram-positive species resistant to macrolides.