原癌基因c-kit突变在胃肠道间质瘤预后中的意义

胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,近年来大量研究表明,GIST的发生、发展与c kit基因突变有着密切关系[1,2]。为此我们对GIST中的c kit基因突变进行了检测,并通过临床调查及随访对其在GIST临床病理和预后中的意义进行探讨。资料与     

胃肠道间质瘤的靶向治疗

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是消化道最常见的间叶组织来源的肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1％～3％。最常见的发生部位是胃（60％）。胃以外的常见部位包括小肠（30％）和结肠／直肠以及食管，后两者各占5％。手术尽量争取R0切除。但单纯手术切除疗效有限，     

胃肠道间质瘤中c-kit和血小板衍生生长因子受体α基因的突变及其表达研究

目的探讨c-kit和血小板衍生生长因子受体α（PDGFR—α）基因突变及其蛋白表达在胃肠道问质瘤（GIST）发病中的作用及与其临床病理、预后的关系。方法应用免疫组织化学EnvisionTM二步法检测了119例GIST中CD117和PDGFR-α蛋白的表达情况。用PCR扩增和基因测序的方法，检测50例GIST c—kit基因第9、11、13、17号外显子以及PDGFR—α基因第12、18号外显子的突变情况。结果本组119例GIST中CD-117的阳性表达率为87．4％，PDGFR-α的阳性表达率为65．5％。50例GIST中c—kit基因突变率为42％。突变均位于11号外显子近膜区的5’端第556～560密码子之间，即所谓的突变“热点”。50例GIST中PDGFR-α基因突变率为20％，最常见的突变为第18号外显子D842V点突变，2例为第12号外显子突变。c-kit基因突变主要见于CD117阳性的GIST，与GIST生物学侵袭行为无明显关系；而PDGFR-α基因突变主要见于CD117阴性的GIST，具高度侵袭危险性。未发现1例GIST有c—kit和PDGFR-α基因同时突变。结论PDGFR-α作为一种GIST特异而敏感的标记物，对一些CD117表达阴性的GIST的诊断及鉴别诊断具有重要的临床意义。作为GIST发病的两种分子机制，c—kit和PDGFR—α基因突变是相互排斥，不共存的。     

胃肠道间质瘤的临床病理研究

目的：探讨胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)的临床病理特点。方法：对55例GIST的病例进行分析，并对其进行CD117、CD34、S-100、SMA、vimenfin、desmin、NF共7种免疫组化分析。结果：肿瘤的发生部位：胃38例(69％)，小肠10例(18％)，其他部位7例(13％)。肿瘤直径0．4—40cm(平均6．7cm)。肿瘤最大直径≥5cm、核分裂像数≥5/50 HPF及有溃疡形成3项在良性与恶性之间差异有显著意义。免疫组化的阳性表达结果为：CD117 39例(71％)、CD34 45例(82％)、S-100 19例(35％)、SMA 12例(22％)、vimentin 32例(58％)、desmin 6例(11％)、NF2／4(50％)。13例良性GIST患者全部存活，42例恶性及潜在恶性GIST中有4例发生转移，13例死亡。结论：(1)GIST好发于中老年人，无明显性别差异。(2)其主要恶性指标为：肿瘤最大径≥5cm、核分裂像≥5／50 HPF和有溃疡形成。(3)光镜下很难将平滑肌性肿瘤及神经源性肿瘤与GIST相鉴别。     

食管恶性间质瘤一例报告

患者男,58岁。2009年8月主因“吞咽梗阻感2个月”就诊。胃镜检查发现：贲门上方食管可见有结节状隆起,黏膜光整,阻塞食管腔,食管变形狭窄,胃镜尚能通过,考虑为食管黏膜下肿物,平滑肌瘤可能性大（图1）。术前CT发现左侧后下纵隔肿物10．8cm×9．4cm,呈不均匀强化,     

胃肠道间质瘤c—kit及PDGFRA基因突变及其临床意义

目的探讨胃肠道间质瘤（GIST）中c-kit及PDGFRA基因突变的分子生物学特点及与临床参数间的关系。方法对141例GIST进行基因检测,用PCR扩增和基因测序的方法检测肿瘤c-kit基因第9、11、13和17外显子及PDGFRA基因第12和18外显子的序列,分析基因突变与GIST临床参数之间的关系。结果在141例GIST中共检测到c—kit基因突变108例（76．6％）,其中11号外显子突变99例（70．2％,99／141）;9号外显子突变8例（5．7％,8／141）;13号外显子突变1例（0．7％,1／141）;未检测到17号外显子突变病例。97．0％为杂合性突变,3．0％为纯合性突变,11外显子突变方式以缺失突变最常见65．7％（65／99）,其次为点突变（24．2％）和插入突变（串联重复）（10．1％）;突变位点多集中在5’端的经典热区,其次为3’端的框内串联重复。共检测到4例PDGFRA基因的突变．占无c—kit突变病例的12．1％（4／33）,占CD117阴性GIST的40％（4／10）,均为外显子18的突变。基因突变的发生率在GIST不同原发部位间差异有统计学意义（χ^2=7．229,P=0．027;χ^2=7．000,P=0．03）,而与患者年龄、性别、肿瘤大小、核分裂、恶性潜能分级等均差异无统计学意义。结论GIST中存在c-kit及PDGFRA基因的突变;基因突变的发生率在不同原发部位间有差异。     

肝转移胃肠道间质瘤c-kit、PDGFRA基因突变研究

目的 探讨肝转移胃肠道间质瘤( GIST)发生的机制.方法 应用聚合酶链反应(PCR)和基因测序法检测12例肝转移GIST c-kit基因第9、11、13、17号外显子和PDGFRA第12、18号外显子序列,总结基因突变规律,分析其与临床病理的关系.结果 本组5例胃部,1例小肠,其他6例.本组c-kit基因突变率为91.7％ (11/12),外显子11为83.3％ (10/12).未检测到PDGFRA基因突变.本组性别、年龄、原发部位、肿瘤大小、核分裂相、NIH危险度分级、肝转移时间、细胞形态、细胞丰富程度、核异型对c-kit基因外显子11突变率及突变形式影响差异无统计学意义(P＜0.05).结论 肝转移GIST基因突变主要集中在c-kit第11号外显子.突变方式有缺失、点突变和缺失伴点突变.缺失突变多见.肝转移GIST临床病理与外显子11突变率、突变形式无明显相关.     

胃肠道间质瘤c-kit基因全部外显子的突变研究

目的 c-kit基因全部外显子在胃肠道间质瘤疾病中的突变情况,并探讨其意义.方法 收集2010年9月至2012年12月胃肠道间质瘤手术切除标本62例,其中胃间质瘤41例,小肠14例,直肠4例,结肠1例,腹膜2例,年龄20～82岁,男性40例,女性22例,中位年龄54岁,术前筛查均无GIST家族史,患者术前均未接受过放疗或化疗,都是经术中病理报告和最终石蜡切片病理报告确诊的GIST标本.设计特异性PCR引物,用肿瘤组织提取的DNA为模板进行PCR扩增后测序,研究c-kit基因突变在胃肠道间质瘤组织中的突变规律.结果 在62例胃肠道间质瘤组织标本中有53例c-kit基因发生突变,突变率85.5%（53例/62例）,PCR产物突变率为3.8%（62例/1612例）,外显子2突变6例（9.7%）,外显子8突变7例（11.3%）,外显子10突变14例（22.6%）,外显子11突变8例（12.9%）,外显子21突变27例（43.5%）.此外第21号外显子有8例位于c-kit基因第80778位点的C突变成T,有19例位于c-kit基因第80846位点的G突变成A.结论 胃肠道间质瘤中c-kit基因突变率高达85.5%,表明c-kit基因突变可能对胃肠道间质瘤的发生发展起重要作用.     

胃肠道间质瘤临床病理分析

目的探讨胃肠道间质瘤的病理特点。方法对38例胃肠道间质瘤(GIST)患者的病理资料进行回顾分析。结果GIST发病部位:胃部18例(47.37%),小肠12例(31.58%),结肠5例(13.16%),肠系膜3例(7.89%)。术前诊断明确仅有4例。免疫组化分析:38例CD117均为阳性,CD34阳性25例、S-100阳性7例、SMA阴性21例。GIST危险性分类极低度5例、低度8例、中等12例、高度13例。结论胃肠道间质瘤患者多发于老年患者,临床以病理组织学、免疫组织化学等检查手段为主要确诊方法,肿瘤大小及核分裂像为其生物学行为指标。     

胃肠道间质瘤的诊断和治疗——胃肠道间质瘤的临床病理特征

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是1998年以后确立的新病种。此前，大多数GIST误诊为平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤或平滑肌肉瘤。1983年，Mazur等首次应用胃肠道间质瘤（GIST）的名称，因为当时考虑平滑肌瘤的病例，用电子显微镜观察并未找到平滑肌的分化，同时免疫组织化学也未见平滑肌的标记物。当时提出的GIST实际上是一种无任何特有标记物的肿瘤。1998年，Hirota等发现胃肠道间质瘤表达kit蛋白（CD117），CD117抗体免疫组织化学显示阳性，并证实kil蛋白表达，是由c-kit原癌基因发生了功能获得性突变所致。     

胃肠道间质瘤的免疫组化分析及临床诊治

目的 探讨胃肠道间质瘤的诊治、临床病理学及免疫组化特征。方法 收集1998～2005年收治的41例胃肠道间质瘤的临床病理学资料，进行免疫组织化学染色，标记抗体为CD117、CD34、SMA和S-100蛋白。结果 危险程度极低2例，低度危险8例，中度危险19例，高度危险12例。肿瘤是否浸润黏膜肌层或浆膜层与危险程度相关（χ^2=4．85，P＜0．05）CD117、CD34、SMA和S-100蛋白阳性表达分别为90％、83％、37％和25％，其阳性表达率与肿瘤危险程度无关（χ^2=0．34、0．04、0．01、0．02，P＞0．05）。结论 Fletcher的危险程度分类符合临床治疗与预后的需要。肿瘤浸润黏膜肌层或浆膜层是危险性的重要指标，而免疫表型与危险程度无关。肿瘤完全切除联合使用伊马替尼是改善预后的关键。     

DOG-1蛋白在胃肠间质瘤中的表达及其意义

目的探讨DOG．1在胃肠间质瘤（GIST）中的表达及其与GIST临床病理特征的关系。方法应用组织芯片技术及免疫组织化学方法检测80例GIST及40例正常胃肠道组织中DOG-1及CD117的表达情况。结果80例GIST组织中有76例（95．0％）表达DOG．1,67例（83．8％）表达CD117,两者比较差异有统计学意义（P〈0．05）;而40例正常胃肠道组织中,均未见CD117及DOG．1阳性表达。梭形细胞型GIST中,DOG．1与CD117阳性表达率均为96．0％（49／51）：上皮样细胞型GIST两者表达率分别为94．1％（16／17）和52．9％（9／17）;混合细胞型GIST分别为91．7％（11／12）和75．0％（9／12）。DOG．I的阳性表达与GIST患者的年龄、性别、肿瘤的发生部位及病理学分级均无关（均P〉0．05）。结论DOG．1在GIST组织中高表达。特别是在以上皮样细胞为主型中存在高表达,在正常胃肠道组织中不表达,有望作为诊断GIST的一种新型的标志物。     

胃肠道间质瘤32例的诊断和临床病理特征分析

目的探讨胃肠道间质瘤 (gastrointestinalstromaltumor,GIST)的诊断、病理组织形态、免疫组化特点和良恶性的参考指标。方法应用光镜观察 5 4例胃肠道间叶源性肿瘤的形态特征和通过免疫组化EnVision法检测CD1 1 7、CD34和S 1 0 0表达的情况 ,确诊并分析其中 32例GIST的临床病理特征。结果交界性恶性GIST在男性中多见。免疫组化染色显示CD1 1 7呈弥漫强阳性 ,CD34多呈弥漫强阳性 ,S 1 0 0偶尔呈局灶或散在阳性 ,阳性率分别为 1 0 0 %、5 9%和 1 6 %。结论CD1 1 7是诊断GIST的敏感而特异的标记物。肿瘤性坏死、肿瘤细胞密集和肠道肿瘤核分裂象≥ 1 /5 0HPF是判断恶性GIST的指标 ,男性是GIST潜在的恶性因素     

恶性胃肠道间质瘤34例临床分析

目的探讨恶性胃肠道间质瘤临床、病理特点。方法回顾性分析2002—2004年收治的34例恶性胃肠道间质瘤的临床和病理资料。结果病人临床表现中腹痛与消化道出血较常见，发生部位最常见为小肠和胃；肿块平均直径10．2cm；术后均经病理学诊断为恶性。术后12例复发，4例死亡。结论肿瘤大小、位置、核分裂像、免疫组化指标是判断胃肠道间质瘤良、恶性的重要指标，对病人诊断为恶性或潜在恶性的胃肠道间质瘤必须进行包括手术治疗在内的综合治疗。     

Cyclooxygenase-2 expression and clinical outcome in gastrointestinal stromal tumors

The significance of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression in mesenchymal tumors has not been completely described. We analyzed clinicopathologic variables and COX-2 protein expression in all mesenchymal tumors of the GI tract that were treated at our institution between 1990 and 2002. Paraffinembedded specimens were immunohistochemically stained for KIT and COX-2 protein. KIT-positive tumors were diagnosed as gastrointestinal stromal tumors (GIST). Among 42 available specimens, 38 tumors were diagnosed as GIST and four were non-GIST mesenchymal GI tumors (KIT negative). The median overall survival for the GIST patients was 34 months. Ninety-two percent of GIST expressed COX-2 protein. COX-2 protein was not expressed in any of the non-GIST tumors. GIST patients with negative or low COX-2 expression developed disease recurrence and/or died of their disease in 37% of the cases, compared with 18% for GIST patients with high COX-2 expression (difference not statistically significant). The vast majority of mesenchymal tumors of the GI tract are GIST that express COX-2 protein. As opposed to known predictors of GIST behavior such as tumor size and mitotic count, levels of COX-2 protein expression did not correlate with clinical outcome. Presented in part at the 2004 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium, San Francisco, California, January 22–24, 2004.     

结直肠间质瘤14例临床分析

目的探讨结直肠间质瘤的临床诊断、治疗和预后。方法回顾性分析中国人民解放军总医院1993年3月至2002年3月收治的14例结直肠间质瘤的临床、病理资料及随访结果。结果临床表现为消化道出血(7/14)、腹部不适(4/14)、腹部肿块(2/14),无症状1例。病变部位为结肠6例,直肠8例。14例均行手术治疗,诊断为良性2例,交界性1例,恶性11例。免疫组化CD117( )92%(13/14),CD34( )78%(11/14)。随访率71%,病人平均生存时间为56个月。结论低位直肠恶性间质瘤病人,宜经骶尾部或会阴部切口行直肠局部切除术。     

c-kit基因突变对胃肠道间质瘤预后影响的荟萃分析

目的 探讨c-kit基因突变对胃肠道间质瘤(GIST)预后的影响.方法 通过电子检索PubMed、MedLine数据库,对1999年1月至2008年8月有关c-kit基因突变对GIST预后影响相关病例对照研究资料,用RevMan 5.0.15软件进行荟萃分析.结果 共纳入文献16篇,共计患者1751例.其中与细胞病理学相关统计显示c-kit基因野生型与突变型在有丝分裂计数>5/50 HPF(高倍视野)的病例发生率上差异无统计学意义(P=0.710);与术后复发转移发生率相关统计显示,c-kit基因突变型术后复发转移的发生率显著高于野生型者(P=0.010);与伊马替尼疗效相关统计显示,c-kit基因突变型患者伊马替尼治疗缓解率显著高于野生型(P=0.009),而伊马替尼耐药率较低(P=0.000).亚组分析发现,外显子11突变型的患者伊马替尼治疗缓解率显著高于野生型和外显子9突变型者(P均<0.05),而伊马替尼耐药率较低(P均<0.05).c-kit基因二次突变与伊马替尼获得性耐药相关研究发现,二次突变区域集中在外显子13、14和17,部分为混合型突变.结论 c-kit基因突变与GIST术后复发转移的发生有着密切关系,c-kit基因突变可能会影响伊马替尼的疗效,而二次突变的发生可能是GIST产生耐药的主要原因之一.     

胃肠道间质瘤的规范化治疗

Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) is a subset of mesenchymal tumors and represents the most common mesenchymal neoplasm of gastrointestinal tract.In the last decade,GISTs has become well known because of the effectiveness of imatinib mesylate.The molecular targets for tyrosine kinase receptor inhibitor are not only of importance for the treatment of patients but also useful for the development of a novel drug modalities and new strategies in basic cancer therapy.The improved understanding of the molecular mechanism of GISTs has made its diagnosis standardized.Many multicenter phase Ⅱor phase Ⅲ clinical trials have been completed to establish the role of adjuvant and neoadjuvant therapy.It is important to select the correct management strategy,which is multidisciplinary,integrated,and individualized.This paper provides an overview of the rational treatment of GISTs at present.     

磷酸化血小板源生长因子受体α和C—kit在胃肠道和胃肠道外间质瘤的表达及其临床意义

目的探讨磷酸化血小板源生长因子受体α（P—PDGFR—α）在胃肠道间质瘤（GIST）和胃肠道外GIST（EGIST）的表达及临床意义，为进一步提高GIST和EGIST的病理诊断、病理分型及临床治疗提供依据。方法用免疫组织化学方法检测28例CD117阳性和13例CD117阴性的GIST和EGIST间质瘤组织中P—PDGFR-α的表达，并且用PCR直接测序的方法检测41例GISTC—kiI基因外显子9、11、13、17和P—PDGFR-α外显子12、18突变。结果P—PDGFR-α在CD117阴性的GIST表达（69．2％）显著高于在CD117阳性的GIST表达（7．1％）（P〈0．05）；P—PDGFR-α在上皮型GIST的表达（27．3％）和混合型GIST的表达（63．3％）均显著高于在梭型细胞型GIST的表达（9％）（P〈0．05）；CD117在梭型细胞型GIST的表达（53．6％）明显高于在上皮型GIST（7．1％）和混合型GIST（39．3％）的表达（P〈0．05）。在28例CD117阳性GIST中，19例有c—kit基因的突变，其中15例在外显子11有突变，4例在外显子13有突变，13例CD117阴性GIST中无C—kit基因突变：11例PDGFR-α阳性的GIST中4例有PDGFR-α基因的突变．均发生在外显子18。结论P—PDGFR-α为CD117阴性GIST的病理诊断、病理分型和临床治疗进一步提供了可靠的依据。PDGFR-α基因突变后引起产物蛋白的磷酸化可能是CD117阴性的GIST发生的重要分子基础和生物学行为。