阿尔茨海默病基因治疗实验研究进展

阿尔茨海默病(AD)主要症状为进行性记忆力和认知力减退.目前,药物治疗仍是治疗AD的主要手段,但现在所开发的药剂多为化学合成药,药物作用位点不专一,特异性弱.相反,采用基因治疗的方法不仅定位准确,作用持续时间长,而且没有非靶器官的副作用,是一种较为理想的治疗方法.此外,虽然研究证实AD是一种多病因介导的疾病,但是脑内β淀粉样蛋白(Aβ)代谢异常造成的Aβ片段聚集沉积引发的级联反应是AD的主要致病原因.Aβ的稳态水平依赖于生成、清除和内流间的平衡,因此,若能通过基因治疗的手段减少Aβ生成或上调酶介导的Aβ降解,促进受体介导的Aβ脑外流,抑制Aβ脑内流,便可有效地治疗AD.     

Aβ_(1-42)合并IBO诱导阿尔茨海默病大鼠模型的建立和评价

目的 建立一种新的复合式阿尔茨海默病(AD)大鼠模型,用于AD及其药物治疗的研究.方法 SD雄性大鼠随机分为正常组、假手术组、模型组.在大鼠左侧海马区内注β-淀粉样蛋白1-42肽段(Aβ1-42 )和鹅膏蕈氨酸(IBO)混合液造成AD模型,通过水迷宫试验比较各组差异.结果在定位航行中,模型组潜伏期明显比正常组和假手术组延长(P<0.01).结论 Aβ1-42合并IBO诱导阿尔茨海默病大鼠模型在一定程度上较好的模拟AD的发病特点,可作为AD及其药物研究的一种新模型.     

阿尔茨海默病药物治疗靶点的研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,临床以进行性记忆障碍为突出表现。我国AD患者已超过500万[1]。迄今为止,AD仍然没有有效的治疗方法,寻找有效的AD治疗药物是目前临床面临的严峻挑战。近年来针对AD不同病理环节治疗药物的研究表明,针对AD的多环节的多靶点联合治疗可更加有效控制AD的发病,本文将从β-淀粉样蛋白(Aβ)、微管相关蛋白tau、神经元缺失、早期     

壳聚糖磷脂酰胆碱对痴呆大鼠学习能力和海马区白细胞介素-1β表达的影响

目的观察壳聚糖磷脂酰胆碱对治疗经海马内注射Aβ25~35的健康Wistar大鼠所诱导的阿尔茨海默病(AD)大鼠海马内白细胞介素(IL)-1β的表达数量以及该药物对AD大鼠学习记忆能力的干预疗效。方法对健康Wistar大鼠经两侧海马内注射Aβ25~35诱导建立AD大鼠炎性痴呆模型,Morris水迷宫以及免疫组织化学方法分别观察AD模型大鼠经药物治疗前后学习记忆能力以及海马内炎性表达因子IL-1β的表达状况。结果对照组和药物组大鼠的平均逃避潜伏期(AEL)比AD模型组显著缩短、2 min内跨越原平台次数和在靶象限时间比模型组明显延长(P0.05)。模型组大鼠海马区IL-1β阳性量高于对照组(P0.01),药物组IL-1β阳性表达较模型组显著下降(P0.05)。结论壳聚糖磷脂酰胆碱对改善AD大鼠学习记忆能力和注射Aβ25~35后诱导的炎性反应均有一定的治疗作用。     

Aβ25～35合并鹅膏蕈氨酸诱导老年痴呆大鼠模型的建立及评价

目的 建立一种新的复合式老年痴呆(AD)大鼠模型,用于AD及其治疗药物的研究.方法 选用15 月龄Wistar大鼠,随机分为4组正常老年组,Aβ25～35模型组,IBO模型组,Aβ25～35 IBO模型组.双侧基底前脑注射制备各种老年痴呆动物模型.通过水迷宫试验,脑组织病理切片银染色、刚果红染色,比较各老年痴呆模型的差异.结果 在定位航行中,Aβ25～35 IBO组潜伏期(92.4±11.6)s比IBO组(73.6±8.4)s,Aβ25～35组(71.7±9.2)s明显增加(P＜0.01).各模型组大鼠大脑皮层都出现类老年斑病理改变和神经元纤维缠结,但以Aβ25～35 IBO组最明显.结论 Aβ25～35合并IBO制备的老年痴呆模型在一定程度上较传统模型更好地模拟AD的发病特点,可作为AD及其治疗药物研究的一种新模型.     

阿尔茨海默病发病机制及药物治疗的相关论述

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统退行性的疾病,表现为进行性认知功能的障碍及记忆功能的损伤等,其发病机制主要有β-淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说和炎症假说等,但是目前AD发病率高且预后不佳,发病机制和临床药物治疗也有待进一步去探究和完善.本文从AD发病机制和药物治疗两个方面来论述,通过总结相关资料,寻求对AD的进一步认识.     

糖类药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

综述近年来国内外糖类药物治疗阿尔茨海默病(AD)的研究进展。AD的临床表现主要为记忆和认知障碍,其病因复杂且发病机制尚不清楚,目前主要学说包括:β-淀粉样蛋白学说、Tau蛋白学说、胆碱能学说、氧自由基学损伤学说、肠脑轴学说等,指出临床治疗AD的药物疗效欠佳,随着人口老龄化的加剧,开发治疗AD的有效药物成为全球研究的热点。     

阿尔茨海默病治疗药物研究进展

<正>阿尔茨海默病(AD)病理学特征包括以异常聚集的β-淀粉样蛋白(Aβ)为主要成分的老年斑(SPs),神经细胞内tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFT)及神经元的大量丢失等~([1])。关于AD的发病机制,Aβ级联假说、tau蛋白假说、氧化应激假说及基因突变假说等受到诸多关注。本文从Aβ级联假说、tau蛋白假说及胆碱能假说等方面,综述了相应的AD治疗药物研究     

壳聚糖磷酯酰胆碱对AD大鼠海马中诱导型一氧化氮合酶和IκB激酶β表达的影响

目的 研究壳聚糖磷酯酰胆碱对大鼠海马内注射Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病(AD)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、IκB激酶β(IKKβ)表达和AD大鼠学习记忆能力的影响.方法 双侧海马注射Aβ25-35建立AD炎性模型,采用Morris水迷宫和免疫组化方法分别观察大鼠的学习记忆能力和炎性因子iNOS、IKKβ表达情况.结果 模型组大鼠的平均逃避潜伏期(AEL)、单位时间内跨越原平台次数和在原平台象限时间与对照组和药物组比减少,差异有统计学意义(P＜0.05).模型组大鼠海马iNOS和IKKβ阳性细胞表达明显高于对照组(P＜0.01),药物组iNOS和IKKβ阳性细胞表达较模型组显著下降(P＜0.05).结论 壳聚糖磷酯酰胆碱对AD大鼠脑海马部位炎症反应有一定的抑制作用,及提高AD大鼠学习记忆能力的作用.     

阿尔茨海默病治疗靶点研究新进展

<正>阿尔茨海默病(AD)发病和遗传及环境因素有关,其大脑海马和新皮层乙酰胆碱转移酶(ChAT)水平显著减少,近年来不断发现AD发病和很多综合因素如β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、磷酸化tau蛋白、脑内重金属及谷氨酸毒性作用等有关,其作为新的治疗靶点为开发新的治疗药物提供了新思路。     

Aβ_(1~40)、Aβ_(1~42)与Aβ_(25~35)在阿尔茨海默病模型复制中的评价

<正>阿尔茨海默病(AD)患者大脑皮质弥散性萎缩,神经元丢失,突触减少,细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑(SP)和细胞内tau蛋白异常磷酸化导致神经原纤维缠结(NFT)形成是其特征性病理变化。因此,建立能够较好模拟AD患者行为学及组织病理学方面改变的动物模型是AD研究的重点之一,将有助于推动对AD发病机制的研究及治疗药物的筛选。目前,在AD的模型复制中,大多集中在模拟AD主要病理特点之一,即SP的形成为主,多采用海马注射Aβ1⁴2、Aβ142、Aβ1⁴0与Aβ淀粉样蛋白进行模型复制。在动物实验中,模型是评价     

盐酸多奈哌齐治疗轻、中度阿尔茨海默病患者临床疗效及血清炎性介质水平变化的动态观察

目的探讨阿尔茨海默病(AD)患者应用盐酸多奈哌齐(安理申)药物治疗前后血清白细胞介素(IL)-1β、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)-α水平变化以及与认知功能障碍的关系。方法收集36例AD患者(治疗组)和30例正常健康老年人(对照组),治疗组给予安理申药物(5 mg,1次/d)治疗24 w,采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别测定安理申治疗前后AD患者及对照组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。治疗前、治疗后12 w及24 w进行MMSE、ADAS-Cog及ADAS-ADL量表测评。结果 1治疗前,治疗组血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平均显著高于治疗后及对照组(P0.05);2安理申治疗AD后,患者MMSE评分、ADAS-ADL评分显著高于治疗前(分别为P=0.003,0.011);ADAS-Cog评分显著低于治疗前(P=0.005);3AD患者安理申治疗后单词记忆及回忆测验、结构性练习、单词辨认等方面较治疗前有显著改善(分别为P=0.004,0.018,0.001)。结论AD患者血清炎性介质水平升高,且与认知功能障碍程度及日常生活能力缺损程度存在明显相关性。AD患者经安理申治疗后,血清炎性介质水平降低,同时认知功能及日常生活能力均有所提高。推测安理申治疗AD的临床疗效除抑制胆碱酯酶外,还可能通过抑制炎性介质的表达,在一定程度上改善患者的认知功能及日常生活能力,减缓AD进展。     

藏药七十味珍珠丸对阿尔茨海默病患者血清β淀粉样蛋白和炎性细胞因子的影响

目的 观察藏药七十味珍珠丸(RNSP)对轻中度阿尔茨海默病(AD)患者血清β淀粉样蛋白(Aβ)和炎性细胞因子的影响,探讨RNSP防治AD可能的机制.方法 100例AD患者分为治疗组和对照组.采用随机、单盲、药物对照的试验设计方法.治疗组RNSP口服1 g/d,对照组吡拉西坦口服2.4 g/d.疗程均为12周.采用简易精神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病评估量表的认知分量表(ADAS-cog)和日常生活活动量表(ADL)问卷调查.受试患者血清(Aβ40和Aβ42)采用酶标免疫吸附法(ELISA)进行测定.白介素(IL)-18、IL2、IL6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF-α)测定采用放射免疫法.结果 RNSP治疗AD患者4周后,MMSE总分、ADAS-cog和ADL有改善,12周时,MMSE评分显著增高,ADAS-cog评分进一步降低,ADL评分中生活自理能力和使用工具能力均有明显改善.而吡拉西坦组的各个项目评分无明显改善(P＞0.05).RNSP能够减少AD患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6和Aβ42水平,尤其治疗12周后更加明显.Aβ42/Aβ40比值在治疗12周后有逐渐下降趋势(P＜0.05和P＜0.01).直线相关分析发现,血清中Aβ42水平与TNF-α,IL-1β和IL-6有相关性.RNSP对AD患者血清Aβ40和IL-8的表达无明显的影响.结论 RNSP可能通过下调炎性细胞因子TNF-α,IL-1β和IL-6水平使Aβ42/Aβ40比值下降,减缓了AD的进程,从而改善AD患者认知功能,提高了社会活动和日常生活的能力.

Abstract：

Objective To study the effect of ratanasampil (RNSP) which is Traditional Tibetan Medicine on the levels of serum β-amyloid protein, interleukin and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in patients with mild to moderate Alzheimer's disease (AD). Methods One hundred AD patients were divided into two groups in randomized controlled study, including treatment group (RNSP 1 g/d) and control group (piracetam 2.4 g/d). The treatment lasted 12 weeks. The Mini Mental State Examination (MMSE), Alzheimer' s disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog) and Activity of Daily Living Scale (ADLs) were taken to evaluate the efficacy. Serum levels of amyloid peptides (Aβ40 and Aβ42 ) were measured by ELISA assay. The radioimmunologic assay was used to determine the serum levels of IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 and TNF-α. Results The scores of MMSE, ADAS-cog and ADL significantly improved at 12 weeks after RNSP treatment (P＜0.01, 0.01, 0.05, respectively), while had no significant changes in piracetam group (P＜0.05).The levels of TNF-α, IL-1β, IL-6 and Aβ42 were significantly lower in RNSP group than in Piracetam group (P＜0.01). There was a decrease trend of the Aβ42/Aβ40 ratio at 12 weeks after RNSP treatment (P＜0. 05, P＜0.01 ). The serum Aβ42 level had strong correlations with TNF-α, IL-1 β and IL-6. There were no significant differences in Aβ40 and IL-8 between RNSP group and piracetam group. No obvious drug side effect happened on the groups. Conclusions The reductions of serum TNF-α, IL-1β and IL-6 levels after RNSP treatment may lead to decrease of Aβ42 production in AD patients. RNSP may decrease the Aβ42/Aβ40 ratio and slow down the progress of AD. It may improve the learning and memory ability in treating patients with mild to moderate AD and is well tolerated and safe.     

生活方式与阿尔茨海默病关系的研究进展

正阿尔茨海默病(AD)是痴呆最常见的类型,好发于老年人群,是一种进行性神经退行性疾病。其主要病理特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积、海马区神经元减少,尤其是Aβ对神经元的毒性作用为其主要的致病因素之一[1]。AD的具体病因不详,且目前临床上针对AD的药物治疗并未取得显著效果。近年来,有关AD的危险因素与保护因素的研究逐渐增加,其中以运动锻炼、饮食习惯、代谢综合征、肥胖、吸烟为研究重点。本     

静息态功能磁共振在阿尔茨海默病的研究进展

<正>阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年期痴呆最常见类型,约占50%,年龄≥65岁人群中AD的患病率为5.4%[1]。其病因及发病机制复杂,目前尚无特效治疗方法,抗胆碱酯酶药物及针对β淀粉样蛋白(β-amyliod protein,Aβ)的修饰疗法等仅可改善患者的症状或延缓疾病进程,而不能逆转疾病进程。但AD早期干预可使疾病进程推迟5年,使AD患者减少57%,因此,AD的早期诊断及干预是当     

β淀粉样变与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是在1906年由Alzheimer教授首次报道了1例51岁的女性痴呆患者而命名的.它是一种进行性神经变性疾病,能严重损害患者的认知功能,造成生活自理能力障碍及精神行为异常.AD具有相对特异的病理改变,即老年斑、神经元纤维缠结及神经细胞的减少.自1985年首次从AD老年斑中分离出β淀粉样蛋白(Aβ1-42)以来,大量研究集中于Aβ与AD的关系上,旨在揭示AD的发病机制、帮助临床诊断,最终达到治疗AD的目的.     

以β-淀粉样蛋白为靶点的阿尔茨海默病治疗途径

阿尔茨海默病(AD)的病因有很多,有研究证明β淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的沉积是AD病理的始发因素和重要环节,是导致AD的关键因素。以Aβ为靶点治疗AD是新突破点。     

通络救脑口服液对AD大鼠海马单胺氧化酶活性、脂褐素含量的影响

目的从单胺氧化酶(MAO)活性和脂褐素含量两个方面探讨通络救脑口服液对海马注射β-淀粉样蛋白1-40建立的老年性痴呆(AD)模型大鼠的治疗作用。方法采用大脑海马立体定向注射凝聚态β-淀粉样蛋白1～40(Aβ1～40)诱导老AD动物模型。药物干预4w后,用分光光度法检测大鼠海马MAO活性,用荧光分光光度法检测脂褐素的含量。结果与假手术组比较,模型组海马MAO活性和脂褐素含量均明显升高(P0.05);与模型组比较,通络救脑口服液低、中、高各剂量组MAO活性和脂褐素含量均明显降低(P0.05)。结论通络救脑口服液能降低Aβ1～40建立的AD模型大鼠海马MAO活性和脂褐素含量,对AD有一定的治疗作用。     

阿尔茨海默病患者脑脊液中胰岛素、β-淀粉样蛋白水平与疾病严重程度的关系

目的 探讨阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)患者脑脊液中胰岛素、β-淀粉样蛋白(amyloidbeta-protein,Aβ)水平及与疾病严重程度的关系.方法 随机选择35例对照组、68例AD患者,将AD按轻、中重度分组后测定脑脊液中胰岛素、Aβ水平,观察其与AD疾病程度是否存在相关性.结果 与对照组比较,AD中重度组胰岛素和Aβ40均升高(均P<0.05),轻度组Aβ42明显升高(P<0.01).结论 AD患者体内存在胰岛素及Aβ代谢异常,其特征与AD的严重程度有关.     

β淀粉样蛋白寡聚体参与阿尔茨海默病发病机制的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见病因,我国AD患者群体巨大,AD防治势在必行。淀粉样蛋白斑块靶向治疗的失败让毒性β淀粉样蛋白寡聚体(AβOs)学说愈加醒目,体内、外试验证明AβOs的神经毒性可能是AD病理改变的原因。本文主要阐述AβOs致病机制的最新研究进展和治疗策略,旨在更好地了解AD与AβOs之间的关系,为临床进一步研究提供参考。