念珠菌对唑类药物耐药机制研究进展

深部念珠菌感染发病率逐年上升及念珠菌耐药现象日益增多引起人们对念珠菌耐药机制的关注。在基因分子水平上，至今已发现念珠菌对唑类药物耐药存在二种机制：药物外排泵基因的过度表达、药物靶酶基因的突变或过度表达。念珠菌对唑类药物高度耐药通常是多种耐药机制共同作用的结果。     

白念珠菌氟康唑耐药的分子生物学进展

随着白念珠菌临床感染的不断增加，以及以氟康畦为主的畦类抗真菌药物的广泛应用，畦类耐药现象亦随之增多，并成为困扰临床念珠菌感染治疗的难题之一。出现耐药可能的原因包括：①编码药物靶酶羊毛甾醇14α去甲基酶的ERG11基因的过度表达和点突变导致真菌细胞膜上的麦角固醇的生物合成发生异常；②药物外流泵相关的基因有ATP结合盒转运子基因—CDR1、CDR2和主要易化子超家族基因的过度表达导致药物在真菌细胞内有效浓度的减少，氟康畦耐药的发生可能同时出现不同的机制。     

白色念珠菌耐药性产生的分子机制

耐氟康唑的白色念珠菌已成为临床长期用药治疗的一个突出性问题,目前认为白色念珠菌耐药性产生的分子机制,主要包括麦角甾醇生物合成通路中关键靶酶的变异和高表达、多药耐药蛋白对真菌胞内药物浓度的影响以及生物被膜的形成等.     

白念珠菌热休克蛋白90的表达及其与耐药性的关系

目的检测白念珠菌热休克蛋白90(Hsp90)的表达水平,探讨Hsp90和白念珠菌耐药性的关系。方法采用荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)方法分别检测10株对伊曲康唑敏感白念珠菌和10株对伊曲康唑耐药白念珠菌的Hsp90的表达情况,并分析其与白念珠菌耐药性的关系。结果对伊曲康唑耐药白念珠菌中Hsp90表达量(1.5±0.9)×105明显高于对伊曲康唑敏感白念珠菌中Hsp90表达量(0.7±0.3)×105,且差异有统计学意义(P<0.05)。结论 Hsp90可能在白念珠菌耐药性的产生和维持过程中起着重要作用,Hsp90的过度表达可能是白念珠菌耐药的重要机制之一。     

1970–2015年白念珠菌耐药机制的文献计量分析

目的:利用文献计量学的方法对白念珠菌耐药机制的相关文献进行统计分析,增强人们对白念珠菌耐药机制的全面认识。方法:检索PubMed、Embase、SCI和CNKI数据库,对白念珠菌耐药机制的相关文献进行汇总,对纳入研究的文献年份分布、作者、语种、文献类型、药物类型、耐药机制分类等进行统计分析。结果:共纳入相关文献726篇,文献数量自20世纪90年代以来呈逐年递增趋势。从文献发表语种和作者来看,英文文献数量最多(466篇),同时中文文献近年来增长迅速(197篇),国内相关研究整体水平偏低但也不乏亮点。所纳入文献中研究涉及最多的药物是唑类药物(357篇),其中以氟康唑耐药机制相关的文献数量为最多(236篇)。关于耐药机制的研究主要集中在药物外排泵表达变化及药物作用靶酶结构变异或含量变化等方面。结论:唑类药物耐药仍是白念珠菌耐药研究领域的重点,其主要的耐药机制是药物外排泵的表达增加和药物作用靶酶结构变异或含量增加。     

白念珠菌生物被膜耐药研究进展

白念珠菌是临床上生物材料相关性感染的主要病原体之一,其对抗真菌药物产生耐药是治疗此类感染的难点。生物被膜形成不仅与白念珠菌生物材料相关性感染有关,而且表现出对抗真菌药物的高度耐药,是白念珠菌耐药的重要机制之一,阐明白念珠菌生物被膜形成和耐药机制,对于寻找抗真菌药物作用的新靶点具有重要意义。     

白色念珠菌生物被膜形成和由其产生的耐药机制

白色念珠菌以生物被膜方式生长是相对于其悬浮生长状态而言的另一种独特的生长形式,其最具特征的表型是对多种抗真菌药物表现出高度耐药.本文对近年来白色念珠菌生物被膜形成的分子机制及其产生的耐药机制的研究进展进行综述.     

念珠菌生物被膜特性及抗生物被膜治疗

随着广谱抗生素的广泛使用，骨髓实体器官移植与医用材料植入治疗的增加，艾滋病、恶性肿瘤等免疫功能低下的患者增多，耐药念珠菌感染呈逐年上升趋势。耐药念珠菌感染通常与生物被膜的形成有关，生物被膜被认为是念珠菌重要的毒力因子，其形成与耐药性、侵袭力增强以及免疫逃避密切相关。本文从念珠菌生物被膜形成、耐药机制、免疫逃避及抗生物被膜治疗方面进行评述，以期为寻找新的药物靶点、为念珠菌感染的新型治疗策略提供新的思路。     

念珠菌生物被膜特性及抗生物被膜治疗

随着广谱抗生素的广泛使用，骨髓实体器官移植与医用材料植入治疗的增加，艾滋病、恶性肿瘤等免疫功能低下的患者增多，耐药念珠菌感染呈逐年上升趋势。耐药念珠菌感染通常与生物被膜的形成有关，生物被膜被认为是念珠菌重要的毒力因子，其形成与耐药性、侵袭力增强以及免疫逃避密切相关。本文从念珠菌生物被膜形成、耐药机制、免疫逃避及抗生物被膜治疗方面进行评述，以期为寻找新的药物靶点、为念珠菌感染的新型治疗策略提供新的思路。     

白色念珠菌耐药蛋白(Cdr1p)表达及调控机制研究进展

白色念珠菌多药耐药机制主要与含能量依赖型ATP结合盒的转运蛋白（ATP-binding cassette transporters．ABCT）的过度表达有关。白色念珠菌有10种ABCT,只有Cdr1p和Cdr2p与多药耐药相关,其编码基因cdr1和cdr2的mRNA水平增高与基因扩增和转录后调控无关,主要是基因转录增加的结果。主要针对Cdr1p的分子结构、功能和表达及调控机制的研究进展进行了综述。     

深部感染真菌对常用抗真菌药物的耐药性

目的:调查北京医院2003年4月～10月期间真菌感染的菌种分布及耐药性,指导临床合理用药.方法:采用显色培养基对真菌进行鉴定,用药敏纸片法测定真菌对氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B的敏感性.结果:共分离到285株真菌,主要来源于呼吸道、泌尿道和消化道,其中检出最多的是白色假丝酵母133株(46.7%)、光滑假丝酵母66株(23.2%)和热带假丝酵母54株(18.9%).三种抗真菌药物对285株深部感染真菌总的耐药率分别为氟康唑10.9%、伊曲康唑7.7%和两性霉素B0%.对氟康唑耐药的有光滑假丝酵母26株、克柔假丝酵母1株、季也蒙假丝酵母2株和白色假丝酵母2株;对伊曲康唑耐药性较高有克柔假丝酵母1株、季也蒙假丝酵母2株、热带假丝酵母5株、光滑假丝酵母12株和白色假丝酵母2株.结论:定期开展真菌的耐药监测,有助于合理应用抗真菌药物.     

住院患者真菌感染的菌群分布及耐药性分析

目的了解住院患者临床分离的真菌分布情况以及对常用抗真菌药的敏感性,为临床合理使用抗真菌药提供参考依据。方法收集我院2013年1月至2015年12月真菌感染的住院患者的临床资料,对其分布情况和药敏结果进行分析。结果住院患者中共分离出431株真菌,其中白色假丝酵母菌所占比例最高(33.6%),其次是菌膜假丝酵母菌(15.5%)、近平滑假丝酵母菌(13.2%)、光滑念珠菌(12.3%)。白色假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、菌膜假丝酵母菌对伏立康唑及氟康唑的耐药率均为0。白色假丝酵母菌对伊曲康唑的耐药率和菌膜假丝酵母菌对氟胞嘧啶的耐药率均呈逐年上升趋势。结论不同真菌对临床常用抗真菌药物有不同程度的耐药性,临床医师应结合药敏结果合理选用抗真菌药,减少医院真菌感染的发生。     

Increase of activity of tioconazole against resistant microorganisms by the addition of butylated hydroxyanisole

Tioconazole (TCZ) killed resistant Candida albicans in less than 3 min, after the addition of butylated hydroxyanisole (BHA), a phenolic antioxidant, at subinhibitory concentrations. The bactericidal activity was also rapid against resistant Escherichia coli. BHA increased the TCZ activity in RPMI 1640 medium 18 times against ten strains of resistant C. albicans as judged by MIC and increased the activity 43 times against ten resistant E. coli strains. BHA at subinhibitory concentrations promoted the reduction of C. albicans virulence by reducing 180 times the hyphal cells of TCZ and decreasing hydrophobicity. The synergy could be due to changes in cellular permeability because of increased leakage of cellular enzymes.     

Combination of fluconazole with non-antifungal agents: A promising approach to cope with resistant Candida albicans infections and insight into new antifungal agent discovery

The past decades have witnessed a dramatic increase in invasive fungal infections, especially candidiasis. Despite the development of more effective new antifungal agents, fluconazole (FLC) is still widely used in the clinic because of its efficacy and low toxicity. However, as the number of patients treated with FLC has increased, FLC-resistant Candida albicans isolates emerge more frequently. In addition, biofilm-associated infections are commonly encountered and their resistance poses a great challenge to antifungal treatment. Various approaches have been proposed to increase the susceptibility of C. albicans to FLC in order to cope with treatment failures, among which is the combination of FLC with different classes of non-antifungal agents such as antibacterials, calcineurin inhibitors, heat shock protein 90 inhibitors, calcium homeostasis regulators and traditional Chinese medicine drugs. Interestingly, many of these combinations showed synergistic effects against C. albicans, especially resistant strains. The main mechanisms of these synergistic effects appear to be increasing the permeability of the membrane, reducing the efflux of antifungal drugs, interfering with intracellular ion homeostasis, inhibiting the activity of proteins and enzymes required for fungal survival, and inhibiting biofilm formation. These modes of action and the antifungal mechanisms of various compounds referenced in this paper highlight the idea that the reversal of fungal resistance can be achieved through various mechanisms. Studies examining drug interactions will hopefully provide new approaches against antifungal drug resistance as well as insight into antifungal agent discovery.     

医院念珠菌感染的流行病学调查

目的:了解本院念珠菌感染的临床分布及耐药情况。方法:以沙保弱培养基分离真菌,用法国生物-梅里埃公司生产的API 20 C AUX念珠菌鉴定板和ATB Fungus 2念珠菌药敏板进行念珠菌的鉴定和药敏检测。结果:共分离出念珠菌467株,检出率为14.5%。467株念珠菌中以白色念珠菌的检出率居首位,检出白色念珠菌336株,占71.9%;其次为热带念珠菌69株(14.8%)、光滑念珠菌37株(7.9%)。467株念珠菌所致的临床感染,主要为肺部感染,痰标本中共检出311株(66.6%),其次为粪便59株(12.6%)、中段尿43株(9.2%)。467株念珠菌的药敏结果表明5-氟胞嘧啶、两性霉素B、伏立康唑的敏感率较高。结论:微生物实验室必须重视念珠菌的培养鉴定和药敏试验,以指导临床合理使用抗真菌药物。     

老年患者泌尿系真菌感染的临床分析

目的 了解老年患者泌尿系真菌感染的菌群分布情况及其耐药性特点,以指导临床合理使用抗真菌药物。方法 对本院老年医学科2016年1月—2019年4月临床泌尿系感染老年患者分离出的真菌菌株进行回顾性分析。结果 总共分离出278株真菌,其中以白念珠菌为主,占52.2%,其次是热带念珠菌,占23.7%,光滑念珠菌11.5%,克柔念珠菌6.1%,近平滑念珠菌3.2%及其他念珠菌(葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌)3.3%,分离出的真菌菌株对伊曲康唑、氟康唑的耐药率相对较高,对伊曲康唑的耐药率分别为18.6%、15.1%、21.9%、35.3%、11.1%和0,对氟康唑的耐药率分别为8.9%、7.6%、25.0%、100%、0和0,分离的菌株对两性霉素B和5-氟胞嘧啶均敏感,对伏立康唑的平均耐药率为5.0%。结论 本院老年医学科泌尿系真菌感染以白念珠菌、热带念珠菌为主,且检出的真菌对伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑已出现不同程度的耐药性,因此,加强监测各种真菌的耐药情况对临床合理使用抗真菌药物显得尤为重要。     

老年患者泌尿系真菌感染的临床分析

目的 了解老年患者泌尿系真菌感染的菌群分布情况及其耐药性特点,以指导临床合理使用抗真菌药物。方法 对本院老年医学科2016年1月—2019年4月临床泌尿系感染老年患者分离出的真菌菌株进行回顾性分析。结果 总共分离出278株真菌,其中以白念珠菌为主,占52.2%,其次是热带念珠菌,占23.7%,光滑念珠菌11.5%,克柔念珠菌6.1%,近平滑念珠菌3.2%及其他念珠菌(葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌)3.3%,分离出的真菌菌株对伊曲康唑、氟康唑的耐药率相对较高,对伊曲康唑的耐药率分别为18.6%、15.1%、21.9%、35.3%、11.1%和0,对氟康唑的耐药率分别为8.9%、7.6%、25.0%、100%、0和0,分离的菌株对两性霉素B和5-氟胞嘧啶均敏感,对伏立康唑的平均耐药率为5.0%。结论     

痰培养分离鉴定1209株念珠菌及药敏结果分析

目的了解我院近三年来念球菌检出和耐药情况,寻找规律,分析原因,指导临床诊治.方法对临床合格痰标本用念珠菌显色培养基培养,菌种鉴定和体外药敏实验采用ATB鉴定系统.结果1209株真菌中,以白色念珠菌为主(64.43%),其次是光滑念珠菌(25.39%).2005年耐药性与2006年2007年比较差异有高度显著性意义(p<0.01)且出现多耐药情况.结论念珠菌感梁仍居高位,且多耐药菌株有上升趋势,此种现象的出现推测我院对肺念球菌感染的诊治有过诊过治嫌疑.     

呼吸内科病区送检标本的病原菌分离及其耐药性检测

目的 分析2008年1月至2010年12月我院呼吸内科病区分离的641株病原菌的分布及其耐药性,为临床治疗提供科学依据.方法 细菌鉴定和药敏试验采用VITEK 2 Compact全自动细菌培养鉴定仪,统计方法采用Whonet 5.3软件.结果 分离的病原菌中,白色念珠菌最多(占32.4％),其次为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌;分离出病原菌的标本以痰液为主(占89.5％).产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的检出率分别为26.3％和56.8％,耐亚胺培南铜绿假单胞菌(IRPA)检出率为9.2％.亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢替坦、呋喃妥因对产ESBL细菌有较好的抗菌活性(耐药率＜10％),白色念珠菌对两性霉素B和5-氟胞嘧啶的耐药率较低(耐药率＜2.5％).结论 呼吸内科病区分离的病原菌中白色念珠菌最多,分离出病原菌的标本以痰液为主.鲍曼不动杆菌和白色念珠菌的分离逐年递增.加强耐药菌的监测,指导临床合理选择抗菌药物,采取有效的感染控制措施,延缓耐药的发展.     

2007～2009年酵母样真菌的分离培养及其耐药性分析

目的:探讨引起我院儿童感染酵母样真菌的类型及耐药性,指导临床合理用药.方法:对1 553份住院和门诊儿童的各种标本分离出的203株酵母样真菌,采用科玛嘉念珠显色培养基培养,用API-20CAUX酵母样真菌鉴定试条进行鉴定,用ATB-FUN-GUS进行药敏试验.结果:酵母样真菌203株中白色假丝酵母菌160株(78.81%),近平滑假丝酵母菌15株(7.39%),新型隐球菌7株(3.45%),光滑假丝酵母菌13株(6.40%),热带假丝酵母菌5株(2.46%),克柔假丝酵母菌1株(0.49%),葡萄牙假丝酵母菌2株(0.99%).以呼吸内科、血液科、监护室所占比例较大.203株白色假丝酵母菌对5氟胞嘧啶(5-FC)、两性霉素B(AMB)、氟康唑(FCA)、伊曲康唑(ITR)的敏感率分别为100%、100%、94.38%、80%.结论:致儿童真菌感染的念珠菌仍以白色假丝酵母菌为主,临床用药应依据药敏结果合理用药.