耐药突变选择窗与抗感染药物防突变浓度

防变异浓度 (MPC)是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度 ,MPC与MIC(最小抑菌浓度 )的浓度范围为突变选择窗 (MSW )。当血清或组织液药物浓度低于MIC时 ,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集 ;超过MPC时细菌要生长须同时具备两种或以上突变 ,因而不仅治疗成功并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增 ;处于窗内时将选择出耐药突变菌 ,即使临床治疗成功率很高。该理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据。     

抗菌药物防突变浓度及其临床意义

随着抗菌药物的广泛应用,在抗菌药物的选择压力下,细菌不断发生耐药性变异,以求生存[1].虽然人们对细菌的耐药机制进行了广泛和深入的研究,并从抗菌药物治疗及药物开发方面做了大量工作,但细菌耐药仍变得越来越严重,部分原因是由于目前基于MIC的治疗浓度,仅阻止了大部分敏感细菌的生长,而使耐药突变菌株得到选择性富集扩增[2,3].为了减少细菌耐药,人们曾试图用限制抗菌药物使用及抗菌药物轮换使用等手段,但效果并不理想.为了解决这一难题,DrlicaK等提出了防突变浓度(mutant prevention concen-tration,MPC)和突变选择窗(mutant selection win-dow,MSW)概念,现将有关文献综述如下:……     

抗菌药物防突变浓度及其临床意义

随着抗菌药物的广泛应用,在抗菌药物的选择压力下,细菌不断发生耐药性变异,以求生存[1].虽然人们对细菌的耐药机制进行了广泛和深入的研究,并从抗菌药物治疗及药物开发方面做了大量工作,但细菌耐药仍变得越来越严重,部分原因是由于目前基于MIC的治疗浓度,仅阻止了大部分敏感细菌的生长,而使耐药突变菌株得到选择性富集扩增[2,3].为了减少细菌耐药,人们曾试图用限制抗菌药物使用及抗菌药物轮换使用等手段,但效果并不理想.为了解决这一难题,DrlicaK等提出了防突变浓度(mutant prevention concen-tration,MPC)和突变选择窗(mutant selection win-dow,MSW)概念,现将有关文献综述如下:     

抗菌药物防细菌耐药突变浓度理论及研究进展

目的：阐述防耐药突变浓度（MPC）和耐药突变选择窗理论（MSW）及该理论最新研究进展。方法：查阅近10年来国内外相关文献资料进行整理归纳。结果与结论：通过近年报道的体内外实验结果证明MPC和MSW是评价抗菌药物防细菌耐药能力的新指标。在应用抗菌药物时,应尽量缩小突变选择窗,力争遏制和延缓细菌耐药突变。除选择更理想的药物、调整药物剂量外,联合用药在理论上讲也是一条安全、有效的用药途径。AUC24/MPC,Cmax/MPC作为防止耐药突变的预测指标优于AUC24/MIC。根据防耐药突变理论选择应用抗感染药物为延缓耐药提出了新的策略。     

细菌耐药突变选择窗理论的研究与应用

突变选择窗理论是抗菌药物防耐药变异领域的一个新概念。本文围绕细菌耐药突变选择窗的理论,对其基本概念、原理、与最低抑菌浓度（MIC）理论的区别,以及在抗菌药物治疗和新药研发中的应用作全面综述,并讨论其局限性。为临床上力求在控制感染的同时降低耐药突变菌株的选择性扩增提供了新的思路。     

氟喹诺酮类药物对细菌突变耐药株的选择

防突变浓度 (MPC)是一种检测细菌耐药性变异的方法 ,最早由美国国立卫生研究院的XilinZhao研究小组于 1999年提出。MPC的定义是 :当 >10 10 CFU的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上 ,没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。它同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上 ,细菌必须同时存在两种耐药机制或双酶突变才能生长。对于一些C8-甲氧基氟喹诺酮类药物 ,在常规剂量给药时 ,其MPC低于血/组织的药物浓度。可以阻止突变菌株的生长。     

抗菌药剂量与耐药关系的新概念

据一个美国研究小组的报道 ,提出一种抗微生物药物的剂量与耐药关系的新概念即突变选择范围。至今为止 ,为了更加合理的使用抗菌药物 ,人们一直在致力于解决细菌耐药性的问题。这些研究者提出突变选择范围这一新的概念 ,突变选择范围提供了一种可能控制细菌对抗微生物药物耐药性发展的新方法。突变选择范围即是对微生物生长施加选择性压力的药物浓度范围 ,在突变选择范围 ,有利于携带耐药基因的细胞生长。突变选择范围的下限是最低抑菌浓度(MIC) ,上限是防突变浓度 (MPC)。由传统药效学标准指导抗菌药剂量常使抗菌药浓度在突变选择范围内…     

抗菌药物防突变浓度理论与研究进展

目的:综述抗菌药物防突变浓度理论及其近年研究进展。方法:通过查阅国内外相关文献。结果:防突变浓度理论对限制耐药突变菌株选择性富集扩增有一定的临床意义。结论:防突变浓度理论在临床用药、新药开发以及评价药物疗效方面有一定的指导作用,但在体内研究等方面需进一步深入研究。     

临床用药问题解答

1 抗菌药物根据其药效学特征分为哪几类,其给药方案有 何特点 抗菌药物依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。不同类型的抗菌药物应从药效学方面的不同来制定不同的给药方案。药效学是衡量药物浓度、药理作用及毒副作用的一门学科。目前,用于指导临床用药的药效学参数包括:①药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比(T>MIC％),受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。②24小时曲线下面积(AUC)与MIC的比率(24hAUIC),其相关抗菌药物是氨基苷类及喹诺酮类等。③峰浓度(Peak)与MIC的比率,其相关抗菌药物有四环素、氨基苷类及喹诺酮类。     

对抗菌药物防突变浓度及突变选择窗两概念的探讨与思索

防突变浓度（MPC）及突变选择窗（MSW）是由ZhaoX等近几年提出的防耐药变异的新概念。结合文献,本文对MPC及MSW几个相关问题进行了探讨,并简单综述了抗菌药物防耐药变异应用策略。     

抗菌药物双向个体化与老年用药

抗菌药物双向个体化是以感染患者个体的病原菌对抗菌药物的药效学反应浓度(DRC)或最低抑菌浓度(MIC)作药效学基础，同时以患者个体体内药物浓度来推算药动学参数，实现抗菌药物和病原菌之间的体外药效学与抗菌药物和患者的体内药动学的结合，是抗菌药物个体化用药方案设计的理想方法之一。概述抗菌药物双向个体化的概念、特点及在老年严重感染性疾病治疗中的作用，介绍用双向个体化法设计老龄感染患者用药方案及应注意的问题。     

基于突变选择窗理论的新型药代动力学/药效学模型的研究进展

目前,因为抗生素过度使用而导致的耐药菌株蔓延问题得到了广泛的关注。以防耐药突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)理论为基础的新型药代动力学/药效学(PK/PD)模型,与旧的模型相比,可以通过关闭或缩小突变选择窗的方式有效地防止耐药突变菌株的产生。本文围绕突变选择窗、防耐药突变浓度的基本概念和原理及其在指导新型PK/PD模型建立方面的应用展开综述,为该模型在指导抗生素药物的合理应用及遏制耐药突变菌的出现提供一定的参考依据。     

抗菌药物合理应用的剂量策略

该文报道药物的剂量概念、剂量的确定方法、用药方案的剂量调整以及半衰期、抗菌药后效应、折点、防突变浓度以及药物类型等概念在抗菌药物应用剂量策略上的运用。     

人抗菌肽FALL-39突变分子的特性和抗菌功能的比较

目的对人抗菌肽FALL-39不同突变分子蛋白的特性及抗菌功能进行初步的比较。方法应用AU-PAGE电泳、RP-HPLC、Om iga蛋白分析软件,比较FALL-39及其突变蛋白FALL-39-Lys24、FALL-39-Lys32、FALL-39-Lys24′32的特性;测定M IC、MEC和MBC值,并比较抗菌作用。结果突变蛋白AU-PAGE电泳迁移速率较快,RP-HPLC出峰时间未见改变,蛋白的亲疏水性、α螺旋结构、抗原性等蛋白特性无明显改变。M IC、MEC和MBC值表明FALL-39突变肽对大肠杆菌和绿脓杆菌的抗菌活性有所增强。结论突变蛋白在增加正电荷的同时,虽未改变蛋白的特性,但抗菌活性增强。     

结合PK/PD理论、内生肌酐清除率及降阶原则评价血液透析并发肺部感染患者抗菌药物应用的合理性

目的:利用PK/PD理论、内生肌酐清除率(CCr)及降阶原则分析血液透析并发肺部感染患者抗菌药物用法用量及更换时机的合理性,并为抗菌药物的合理应用提供参考。方法:从抗菌药物药动/药效学(PK/PD)理论的主要评价参数药物浓度高于最低抑菌浓度的时间(T>MIC)、AUC/MIC、cmax/MIC,结合CCr分析抗菌药物给药剂量,利用降阶原则评价抗菌药物的降阶处理,并以此为依据优化用药方案。结果:通过PK/PD理论及CCr分析,患者抗菌药物的用法用量在一定程度上欠合理,降阶处理的时机过早。结论:PK/PD理论及CCr是肾功能不全患者抗菌药物有效应用并优化给药方案的依据,医师的经验性用药方案应该以药学理论为指导,以便为患者提供安全、有效和合理的个体化用药。     

抗菌药物后效应与全日剂量单次给药的临床意义

抗菌药物后效应(PAE)的概念即是指细菌与抗菌药物短暂接触,当药物消除后,细菌生长仍受到持续抑制的效应。它是抗菌药物对致病微生物特有的效应。抗菌药后效应现已成为抗生素药效学的一个重要指标,反映了药物持续抑菌时间的长短。当血药浓度低于最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度     

万古霉素单用及联合利福平或磷霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度的研究

目的在体外探讨万古霉素单用及其分别与利福平、磷霉素联合使用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)防耐药突变浓度的影响,为防止细菌耐药的产生提供理论依据。方法应用肉汤法富集浓度为1010 CFU.ml-1细菌,琼脂平板倍比稀释法测定上述抗菌药物单用及联合使用对10株MRSA临床分离株的防耐药突变浓度,并计算相应的选择指数和耐药频率。结果万古霉素单用对上述10株MRSA的选择指数为16～64;分别与利福平、磷霉素联合使用选择指数下降为2～16和1～8,联合用药较单独用药选择指数下降2～32倍,其耐药频率也大幅下降。结论万古霉素分别与利福平、磷霉素联合使用均可降低其单用对MRSA的防耐药突变浓度,缩小耐药突变选择窗,防止耐药突变菌的产生。     

抗菌药物与奥美拉唑联合应用减少铜绿假单胞菌耐药突变的研究

目的 在体外探讨美罗培南、头孢他啶、阿米卡星和环丙沙星4种抗菌药物分别与铜绿假单胞菌主动外排泵抑制剂奥美拉唑联合应用,是否有利于减少其耐药突变体的出现.方法 分别应用微量稀释法测定4种抗菌药物对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度(MIC),棋盘格法测定药物联合后的MIC,琼脂平板二倍稀释法测定抗菌药物单药以及联合后防耐药突变浓度的MPC,并计算相应的选择指数(SI,MPC/MIC),根据SI下降的程度来判断减少耐药突变体的能力.同时用美罗培南、头孢他啶、环丙沙星分别联合阿米卡星,阿米卡星联合环丙沙星,分别测定联合前后的SI,比较联合抗菌药物与联合奥美拉唑在防铜绿假单胞菌耐药突变的能力.结果 美罗培南、头孢他啶、阿米卡星、环丙沙星单独应用对铜绿假单胞菌SI分别为＞32,＞32,16,16,与奥美拉唑联合后SI分别为16,32,16,8.美罗培南、头孢他啶、环丙沙星分别与阿米卡星联合后的SI分别为4,4,8.阿米卡星与环丙沙星联合后阿米卡星的SI为4.结论 美罗培南、头孢他啶、环丙沙星分别与奥美拉唑联用时,可以缩小单药应用时对铜绿假单胞菌突变选择窗,有利于减少耐药突变体的产生,但防耐药突变作用弱于联合阿米卡星.阿米卡星与奥美拉唑联合不能缩小单药的SI,与环丙沙星联合能降低阿米卡星的SI.     

碳青霉烯类抗菌药物对肠杆菌科细菌及非发酵菌的防突变浓度研究

目的评价碳青霉烯类抗菌药物对临床分离的100株大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的防突变浓度(MPC)。方法采用琼脂稀释法测定碳青霉烯类抗菌药物(亚胺培南、美洛培南、厄他培南和多利培南)对临床分离的肠杆菌科和非发酵菌菌株的最小抑菌浓度(MIC)及MPC,并计算MPC/MIC比值。结果碳青霉烯类抗菌药物对肠杆菌科敏感株的MPC为0.25~4.0μg·m L~(-1),耐药株MPC为8.0~>64.0μg·m L~(-1)。多利培南、亚胺培南、美洛培南对非发酵菌敏感株的MPC为2.0~4.0μg·m L~(-1),耐药株MPC为8.0~128μg·m L~(-1)。肠杆菌科细菌和非发酵菌敏感株的MPC/MIC比值为2~4,耐药株多为8~>16。结论碳青霉烯类抗菌药物对肠杆菌科和非发酵菌敏感株的MPC为0.125~4.0μg·m L~(-1),MPC/MIC比值为2~4;对耐药株的MPC为2.0~128.0μg·m L~(-1),MPC/MIC比值为8~>16。     

抗菌药物药效学参数与给药方案的制定

药学是衡量药物浓度,药理作用及毒副作用的一门学科。抗菌药物治疗首要研究的就是药物浓度与抗菌作用的关系。长期以来,体外抗菌作用的测定方法一直是测定最小抑菌浓度(MIC)及最小杀菌浓度(MBC)。另外还有一些MIC及MBC所不能描述的药效学参数,包括:药物浓度增高后杀菌活性的变化,抗生素后效作用,亚抑菌作用(subMICs),抗生素后白细胞增效作用及首次暴露效应。实际上,这些参数因抗生素种类而异,而且往往比MIC及MBC能更清楚地描述出抗菌活性-时间的关系。全面掌握抗菌剂药效学特征对于针对各种各样感染制定合理